本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸西那卡塞原料藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
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鹽酸西那卡塞，是由美國NPS公司研發(fā)的擬鈣劑，2004年首次在美國上市，也是我國批準(zhǔn)用于維持性透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的首個口服藥。鹽酸西那卡塞能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌，且該行為可通過增強(qiáng)受體對血液中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺素、鈣、磷和鈣磷復(fù)合物的水平。
鹽酸西那卡塞，化學(xué)名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽，分子式C22H22F3N.HCl，CAS號：364782-34-3，結(jié)構(gòu)式如下：
專利US6211244采用還原胺化反應(yīng)制備西那卡塞鹽酸鹽，以間三氟甲基苯丙醛和R-1-(1-萘基)乙胺為原料，經(jīng)四異丙醇鈦催化劑成席夫堿，再經(jīng)氰基硼氫化鈉還原、鹽酸成鹽制得。所得產(chǎn)品中含有的還原雜質(zhì)含量較高，在留樣過程中產(chǎn)品的穩(wěn)定性下降較快。
CN101180261、CN20120170026、US20110172455公開了一種烷基化法制備鹽酸西那卡塞的方法：以三氟甲基苯丙醇通過甲磺酰氯活化后與R-1-(1-萘基)乙胺反應(yīng)，成鹽所得。但該專利指出，R-1-(1-萘基)乙胺與鹽酸西那卡塞性質(zhì)相似，均為堿性物質(zhì)。在產(chǎn)品放置過程中，R-1-(1-萘基)乙胺及鹽酸西那卡塞易產(chǎn)生氧化雜質(zhì)，也易與間三氟甲基苯丙醇生成二烷基化雜質(zhì)等，這些氧化雜質(zhì)和還原雜質(zhì)在長期放樣過程中易與鹽酸西那卡塞發(fā)生降解反應(yīng)，致使雜質(zhì)含量升高幅度較大。
國際專利WO2006125026報道了通過化合物I(X代表離去基團(tuán))與R-1-(1-萘基)乙胺反應(yīng)制備西那卡塞的方法，用乙腈做反應(yīng)溶劑，在堿性環(huán)境中回流反應(yīng)，得到產(chǎn)物西那卡塞，然后用鹽酸成鹽。
該法所得產(chǎn)品中存在多個難以精制除去的雜質(zhì)，很難達(dá)到ICH指南的要求。這些雜質(zhì)在鹽酸西那卡塞原料藥中可能會與鹽酸西那卡塞發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成其他雜質(zhì)，造成雜質(zhì)含量升高，影響其穩(wěn)定性。
由鹽酸西那卡塞本身含有的基團(tuán)及其結(jié)構(gòu)可知，其為堿性物質(zhì)。在制備過程引入的還原雜質(zhì)、氧化雜質(zhì)等會與鹽酸西那卡塞反應(yīng)生成降解雜質(zhì)，造成產(chǎn)品中雜質(zhì)含量過高，穩(wěn)定性下降。
綜上可知，在現(xiàn)有技術(shù)中，不同程度地存在鹽酸西那卡塞在長期穩(wěn)定性放樣過程中，出現(xiàn)降解雜質(zhì)含量升高、穩(wěn)定性下降等現(xiàn)象。因此，若能通過某種技術(shù)手段來抑制長期放樣過程中降解雜質(zhì)的產(chǎn)生，則是一種新的突破。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是提供一種含有特定化合物的鹽酸西那卡塞原料藥及其制備方法，所述的制備方法鹽酸西那卡塞穩(wěn)定性好。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
一種鹽酸西那卡塞原料藥，其中含有0.005～0.05％的如下一種或幾種所述的特定化合物N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽，其中X可為1-丁基、1-異丁基或2-丁基,
一種本發(fā)明所述的鹽酸西那卡塞原料藥的制備方法，包括以下步驟：
a)反應(yīng)容器中加入3-(三氟甲基)苯丙醛、R-1-(1-萘基)乙胺、混合非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)0.5h；
b)再加入乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)0.5～3h，反應(yīng)液用堿溶液萃取，濃縮；
c)西那卡塞堿基有機(jī)相經(jīng)鹽酸成鹽后得鹽酸西那卡塞粗品；
d)粗品經(jīng)純化、干燥后得鹽酸西那卡塞精制品。
a)步驟所述混合非質(zhì)子溶劑一種為水，另外的一種或幾種非質(zhì)子溶劑選自丙酮、乙腈、二甲亞砜、四氫呋喃，水與非質(zhì)子溶劑重量比為1:5～20；且另外的一種或幾種非質(zhì)子溶劑中含有含量為10～90ppm的正丁醛、異丁醛、丁酮中的一種或幾種。
另外的一種非質(zhì)子溶劑優(yōu)選四氫呋喃；四氫呋喃中正丁醛、異丁醛、丁酮中一種或幾種的含量進(jìn)一步優(yōu)選為20～60ppm。
a)步驟中優(yōu)選：3-(三氟甲基)苯丙醛為1重量份、R-1-(1-萘基)乙胺為0.8～1.1重量份、混合非質(zhì)子溶劑為8～20重量份。
b)步驟中優(yōu)選：乙酸為1～2重量份、三乙酰氧基硼氫化鈉為1.5～3重量份，反應(yīng)溫度為10～50℃。
b)步驟中，溶液的反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)選20～30℃。
一種所述的鹽酸西那卡塞原料藥的制備方法，將2000～12000重量份的鹽酸西那卡塞和1重量份的N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽混合均勻后制得。
有益效果：本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)，在鹽酸西那卡塞卡塞原料藥中，存在特定化合物N-X-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽時，鹽酸西那卡塞原料藥的穩(wěn)定性顯著提高。這可能是特定化合物阻礙了還原性雜質(zhì)或氧化性雜質(zhì)與鹽酸西那卡塞發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而提高其穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的鹽酸西那卡塞原料藥穩(wěn)定性好，在溫度30±2℃、濕度65±5％條件下，24個月后原料藥中雜質(zhì)增加量不超過0.06％。
具體實施方式
現(xiàn)結(jié)合具體實施例對發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說明。
對比例1：
三口燒瓶中加入四氫呋喃65g，純化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，25℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉8g，冰醋酸6g，25℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率55.63％，精制品純度99.840％。
實施例1：
三口燒瓶中加入四氫呋喃(正丁醛20.9ppm)34.2g，純化水3.2g，R-1-(1-萘基)乙胺3.5g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，29℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉6.8g，冰醋酸4.6g，29℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率57.68％，精制品純度99.892％，特定化合物總含量0.007％。
實施例2：
三口燒瓶中加入四氫呋喃(正丁醛57.8ppm)77.6g，純化水7.2g，R-1-(1-萘基)乙胺4.5g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，22℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉12.3g，冰醋酸8.2g，22℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率59.31％，精制品純度99.905％，特定化合物總含量0.044％。
實施例3：
三口燒瓶中加入四氫呋喃(正丁醛30.6ppm)65g，純化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，25℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉8g，冰醋酸6g，25℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率61.08％，精制品純度99.912％，特定化合物總含量0.029％。
實施例4：
三口燒瓶中加入四氫呋喃(異丁醛28.1ppm)65g，純化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，25℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉8g，冰醋酸6g，25℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率62.54％，精制品純度99.932％，特定化合物總含量0.025％。
實施例5：
三口燒瓶中加入四氫呋喃(丁酮35.6ppm)65g，純化水6g，R-1-(1-萘基)乙胺4g和3-(三氟甲基)苯丙醛4.3g，氮氣保護(hù)，25℃攪拌30min。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉8g，冰醋酸6g，25℃攪拌2h。加入80g 10％的碳酸鈉溶液，攪拌，靜置20min，分液，減壓濃縮。濃縮液加入2M鹽酸18g成鹽，再加入45g正庚烷溶析，攪拌，離心，70℃減壓干燥8h，得粗品。粗品再用7倍量的異丙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品總收率60.60％，精制品純度99.879％，特定化合物總含量0.031％。
實施例6：
取純度為99.90％的鹽酸西那卡塞精制品5.01g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽0.450mg，混合均勻，可得精制品純度99.891％，特定化合物總含量0.009％。
實施例7：
取純度為99.90％的鹽酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽1.501mg，混合均勻，可得精制品純度99.870％，特定化合物總含量0.030％。
實施例8：
取純度為99.90％的鹽酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽2.251mg，混合均勻，可得精制品純度99.855％，特定化合物總含量0.045％。
實施例9：
取純度為99.90％的鹽酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(1-異丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽1.601mg，混合均勻，可得精制品純度99.868％，特定化合物總含量0.032％。
實施例10：
取純度為99.90％的鹽酸西那卡塞精制品5.00g，加入N-(2-丁基)-(R)-1-(1-萘基)乙胺鹽酸鹽1.400mg，混合均勻，可得精制品純度99.872％，特定化合物總含量0.028％。
實施例11：
將對比例1和實施例2～10進(jìn)行放樣(放樣條件：溫度30±2℃，濕度65±5％)，24個月后取樣，結(jié)果檢測如下：
如無特殊說明，本發(fā)明中的“％”均指質(zhì)量百分含量。