本發(fā)明涉及對催產(chǎn)素受體具有有效的選擇性的拮抗劑作用的Retosiban關(guān)鍵中間體R-2-二氫茚氨酸的制備新方法。
背景技術(shù)：
在美國，每年有400萬名新生兒誕生，其中有50萬～100萬的孕婦需要用抗早產(chǎn)藥物預(yù)防早產(chǎn)，美國每年抗早產(chǎn)藥物的銷售額約為5億美元。在歐洲，每年大約有800萬名新生兒誕生，預(yù)計(jì)200萬～300萬的孕婦需要采用抗早產(chǎn)藥物的治療。美國和歐洲是全球最大的抗早產(chǎn)藥物市場，年市場規(guī)模超過10億歐元。在我國每年出生的2000萬新生兒中，早產(chǎn)兒達(dá)到200萬。中國早產(chǎn)占分娩總數(shù)的5％～15％，約15％的早產(chǎn)兒于新生兒期死亡。早產(chǎn)兒不僅增加了家庭負(fù)擔(dān)，還帶來了一連串社會(huì)問題。早產(chǎn)兒儼然成為世界關(guān)注的難題，臨床用藥的需求對于抗早產(chǎn)藥物的研發(fā)是一個(gè)巨大驅(qū)動(dòng)。
激素催產(chǎn)素是有效的子宮收縮劑并用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)分娩。子宮催產(chǎn)素受體的密度在妊娠期間也顯著增強(qiáng)100倍以上，并且在分娩是達(dá)到高峰。產(chǎn)前分娩導(dǎo)致大約60％的胎兒死亡率/發(fā)病率，因此抑制催產(chǎn)素的子宮作用的化合物，如催產(chǎn)素拮抗劑，應(yīng)該對產(chǎn)前分娩的預(yù)防或控制非常有幫助。臨床研究證實(shí)，早產(chǎn)兒的發(fā)病率與死亡率和孕齡密切相關(guān)，隨孕齡的增加，與早產(chǎn)相關(guān)的發(fā)病率與死亡率明顯降低。孕齡小于28周的早產(chǎn)兒，每延遲1天出生的新生兒，其生存率可提高3％。因而宮縮抑制劑是抗早產(chǎn)藥物中最常使用的藥物。
Retosiban是由葛蘭素史克開發(fā)用于早產(chǎn)治療的選擇性縮宮素拮抗劑，除靜脈注射劑型之外，Retosiban還有口服片劑和口服溶液劑多種劑型，目前Retosiban在保加利亞、哥倫比亞、法國、新加坡、韓國、西班牙、英國和美國進(jìn)行用于治療早產(chǎn)的Ⅱ期臨床研究。R-2-二氫茚氨酸是合成Retosiban的重要手性中間體，屬于一種非天然手性α-氨基酸。
目前只有美國專利US8357685報(bào)道了R-2-二氫茚氨酸的合成方法。該方法以茚和手性硝酮為原料，經(jīng)1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)、催化氫化制得R-2-二氫茚氨酸。該方法所用原料手性硝酮不易獲得，環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性較低，反應(yīng)收率低，而且步驟較為繁瑣，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
Strecker反應(yīng)是合成α-氨基酸最經(jīng)典的方法，即通過氰基對亞胺不對稱加成得到氨基腈中間體，再經(jīng)水解反應(yīng)制備α-氨基酸。但傳統(tǒng)的Strecker反應(yīng)使用氰化鈉或氰化鉀為氰化試劑，由于該試劑為劇毒試劑，不僅生產(chǎn)上存在很大的安全隱患，操作要求高，而且環(huán)境污染嚴(yán)重。
因此，發(fā)展一種高效的、對環(huán)境友好的R-2-二氫茚氨酸制備方法極為重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明利用廉價(jià)易得的有機(jī)原料，在無溶劑條件下，鎂催化的三組分“一鍋法”的不對稱硅腈化反應(yīng)來高選擇性地構(gòu)筑R-2-二氫茚氨酸的立體化學(xué)，提供一種制備R-2-二氫茚氨酸的新方法。
一種制備R-2-二氫茚氨酸的新方法，所述方法按如下步驟進(jìn)行：
(a)將2-二氫茚醛、D-苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化劑A的作用下，在0～70℃下反應(yīng)1～8h，所得反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ；所述的催化劑A為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂；所述的2-二氫茚醛、D-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化劑A的物質(zhì)的量之比為1：1.0～1.5：1.0～2.0：0.1～0.5；
(b)將步驟(a)所得式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ與酸混合，在30～120℃加熱1～10h進(jìn)行酸性水解，所得反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)純化處理得到式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ；所述式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ與酸的物質(zhì)的量之比為1：1.5～4.5；
(c)將步驟(b)所得式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ溶于有機(jī)溶劑中，加入催化劑B，在40～60℃、常壓下反應(yīng)4～12h，過濾除去催化劑B得到式(Ⅲ)所示的R-2-二氫茚氨酸；所述的催化劑B為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳；所述催化劑B的質(zhì)量為式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ質(zhì)量的0.01～0.2g/g化合物Ⅱ。
進(jìn)一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述反應(yīng)條件為：溫度為20～40℃，時(shí)間為2～5h。
進(jìn)一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述2-二氫茚醛、D-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化劑A的物質(zhì)的量之比為1：1.1：1.2：0.1。
進(jìn)一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述的催化劑A為二碘化鎂或二溴化鎂；最優(yōu)選為二碘化鎂。
再進(jìn)一步，步驟(a)中，所述反應(yīng)混合物的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，通過乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮，以PE：EA＝2:1作為流動(dòng)相經(jīng)柱層析分離，收集含式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ的洗脫液，蒸除溶劑得到式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ。
進(jìn)一步，步驟(b)中，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或醋酸。
進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述的加熱回流的溫度為80～110℃，時(shí)間為4～6h。
進(jìn)一步，步驟(b)中，優(yōu)選所述式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ與酸的物質(zhì)的量之比為1：3.0～4.0。
進(jìn)一步，步驟(b)中，所述的酸以酸的水溶液的形式加入，所述的酸的水溶液質(zhì)量濃度為3.8％～10％的水溶液。
再進(jìn)一步，步驟(b)中，反應(yīng)產(chǎn)物的純化處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝4-5，經(jīng)乙酸乙酯萃取，取萃取層干燥，濃縮得到式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ。
進(jìn)一步，步驟(c)中，所述的催化劑B為氫氧化鈀或鈀碳時(shí)，優(yōu)選鈀含量為5～10％；
進(jìn)一步，步驟(c)中，所述的催化劑B為雷尼鎳時(shí)，優(yōu)選鎳含量為80～90％。
進(jìn)一步，步驟(c)中，優(yōu)選所述催化劑B的質(zhì)量為式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ質(zhì)量的1～20％；再進(jìn)一步，優(yōu)選為1～10％，更優(yōu)選為3～5％。
再進(jìn)一步，步驟(c)中，所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或任意幾種的混合。
再進(jìn)一步，步驟(c)中，所述的有機(jī)溶劑的加入量以式(2)所示的化合物Ⅱ的質(zhì)量計(jì)為2.1～4.3mL/g。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
(1)采用廉價(jià)且環(huán)境友好型催化劑路易斯酸性鎂催化2-二氫茚醛、D-苯甘氨醇和TMSCN的硅腈化反應(yīng)制備R-2-二氫茚氨酸，具有高度的立體選擇性，不需要低溫及無水、無氧等苛刻的操作條件；
(2)采用低毒、安全的三甲基硅氰替代劇毒試劑氰化鈉或氰化鉀，提高了生產(chǎn)上的安全性，減少了環(huán)境污染。
(3)具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、原子利用率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，是一種新型的制備R-2-二氫茚氨酸的方法。
(4)從源頭上避免有機(jī)溶劑的使用，遵循綠色化學(xué)原則，實(shí)現(xiàn)“一鍋法”不對稱streck反應(yīng)，獲得高立體選擇性的R-2-二氫茚氨酸。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明；但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1化合物I的合成
將2-二氫茚醛(14.6g,0.1mol)和D-苯甘胺醇(13.7g,0.1mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入MgI2(10mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(9.9g,0.1mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(26.29g，0.09mol)，產(chǎn)率91％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例2化合物I的合成
將2-二氫茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(20.56g,0.15mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(30mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(14.286g,0.144mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)4.2h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(32.96g,0.112mol)，產(chǎn)率94％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m, 4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例3化合物I的合成
將2-二氫茚醛(20.45g,0.14mol)和D-苯甘胺醇(21.11g,0.154mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(14mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(16.632g,0.168mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(37.98g，0.13mol)，產(chǎn)率95％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例4化合物I的合成
將2-二氫茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(24.07g,0.18mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(60mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(23.76g,0.24mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(32.13g，0.11mol)，產(chǎn)率91％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例5化合物I的合成
將2-二氫茚醛(21.91g,0.15mol)和D-苯甘胺醇(22.62g,0.165mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(15mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(17.83g,0.18mol)，0℃下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(39.44g，0.135mol)，產(chǎn)率90％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例6化合物I的合成
將2-二氫茚醛(20.45g,0.14mol)和D-苯甘胺醇(21.11g,0.154mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(14mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(16.632g,0.168mol)，70℃下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)3.6h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(36.4g，0.125mol)，產(chǎn)率89％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例7化合物I的合成
將2-二氫茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(18.09g,0.132mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(12mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(14.26g,0.144mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)1h后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(26.93g，0.092mol)，產(chǎn)率70％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例8化合物I的合成
將2-二氫茚醛(29.21g,0.2mol)和D-苯甘胺醇(30.16g,0.22mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二碘化鎂(20mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(23.77g,0.24mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，8h后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(43.82g，0.15mol)，產(chǎn)率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例9二溴化鎂催化的化合物I的合成
將2-二氫茚醛(21.91g,0.15mol)和D-苯甘胺醇(22.6g,0.165mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二溴化鎂(2.76g,15mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(17.8g,0.18mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)6.2h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(38.56g，0.132mol)，產(chǎn)率88％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例10二氯化鎂催化的化合物I的合成
將2-二氫茚醛(24.83g,0.17mol)和D-苯甘胺醇(25.62g,0.187mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入二氯化鎂(1.62g,17mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(20.24g,0.204mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)5.5h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為流動(dòng)相經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(39.73g,0.136mol)，產(chǎn)率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例11三氟甲磺酸鎂催化的化合物I的合成
將2-二氫茚醛(29.2g,0.2mol)和D-苯甘胺醇(30.14g,0.22mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入三氟甲磺酸鎂(6.45g,0.02mol)，攪拌10min后加入TMSCN(23.81g,0.24mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，產(chǎn)率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例12高氯酸鎂催化的化合物I的合成
將2-二氫茚醛(23.3g,0.16mol)和D-苯甘胺醇(24.12g,0.176mol)加入干燥的100mL單口燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入高氯酸鎂(3.57g,16mmol)，攪拌10min后加入TMSCN(17.82g,0.18mol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，共反應(yīng)4.8h，反應(yīng)結(jié)束后加入Na2S2O3水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作為洗脫劑經(jīng)柱層析分離得到氨基腈化合物(35.53g,0.121mol)，產(chǎn)率76％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H).
實(shí)施例13化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例1制備的氨基腈化合物(26.29g，0.09mol)，500mL 5％硫酸水溶液(硫酸共0.26mol)90℃下加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(24.36g，0.078mol)，產(chǎn)率87％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例14化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例2制備的氨基腈化合物(32.96g,0.112mol)，500mL 9.8％硫酸水溶液(硫酸共0.504mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(27.88g，0.09mol)，產(chǎn)率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例15化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例3制備的氨基腈化合物(37.98g，0.13mol)，500mL 3.8％硫酸水溶液(硫酸共0.195mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(34.38g，0.11mol)，產(chǎn)率85％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例16化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例4制備的氨基腈化合物(32.13g，0.11mol)，500mL 8％硫酸水溶液(硫酸共0.4mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(31.48g，0.10mol)，產(chǎn)率92％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J ＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例17化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例5制備的氨基腈化合物(39.44g，0.135mol)，500mL 10％硫酸水溶液(硫酸共0.54mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(37.43g，0.12mol)，產(chǎn)率89％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例18化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例6制備的氨基腈化合物(36.4g，0.125mol)，500mL 9％硫酸水溶液(硫酸共0.46mol)30℃加熱4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(29.21g，0.094mol)，產(chǎn)率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例19化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例7制備的氨基腈化合物(26.93g，0.092mol)，500mL 6％硫酸水溶液(硫酸共0.30mol)120℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(23.22g，0.075mol)，產(chǎn)率81％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例20化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例8制備的氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，500mL10％硫酸水溶液(硫酸共0.51mol)90℃加熱回流1小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(34.27g，0.11mol)，產(chǎn)率73％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例21化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例9制備的氨基腈化合物(38.56g，0.132mol)，500mL 9％硫酸水溶液(硫酸共0.46mol)90℃加熱回流10小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(34.96g，0.112mol)，產(chǎn)率85％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例22化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例10制備的氨基腈化合物(39.73g,0.136mol)，500mL 8％氫溴酸水溶液(溴化氫共0.49mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(33.90g，0.109mol)，產(chǎn)率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例23化合物Ⅱ的制備
將實(shí)施例11制備的氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，500mL 6％醋酸水溶液(醋酸共0.5mol)90℃加熱回流4小時(shí)，用1.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，濃縮得到水解產(chǎn)物(38.32g，0.123mol)，產(chǎn)率82％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H).
實(shí)施例24 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例13制備的水解產(chǎn)物(24.36g，0.078mol)溶于甲醇(100ml) 中，加入2g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(12.37g，0.0647mol)，產(chǎn)率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例25 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例15制備的水解產(chǎn)物(34.38g，0.11mol)溶于甲醇(100ml)中，加入0.35g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(11.93g，0.0624mol)，產(chǎn)率80％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例26 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例16制備的水解產(chǎn)物(31.48g，0.10mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.26g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(16.83g，0.088mol)，產(chǎn)率88％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例27 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例17制備的水解產(chǎn)物(37.43g，0.12mol)溶于甲醇(100ml)中，加入7.5g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(18.12g，0.095mol),產(chǎn)率79％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2), 3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例28 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例18制備的水解產(chǎn)物(29.21g，0.094mol)溶于甲醇(100ml)中，加入10.22g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈀(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(15.44g，0.081mol)，產(chǎn)率86％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例29 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例19制備的水解產(chǎn)物(23.22g，0.075mol)溶于甲醇(100ml)中，加入0.93g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在40℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(11.61g，0.061mol)，產(chǎn)率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例30 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例20制備的水解產(chǎn)物(34.27g，0.11mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.3708g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在60℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(11.61g，0.061mol)，產(chǎn)率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例31 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例21制備的水解產(chǎn)物(34.96g，0.112mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.4g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)4小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(16.69g，0.087mol)，產(chǎn)率78％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例32 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例22制備的水解產(chǎn)物(33.90g，0.109mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.356g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％的雷尼鎳(市售，江蘇靖江市宏鵬催化劑有限公司，型號:RC-2L)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(17.77g，0.093mol)，產(chǎn)率85％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例33 R-2-二氫茚氨酸制備
將實(shí)施例23制備的水解產(chǎn)物(38.32g，0.123mol)溶于乙醇(100ml)中，加入1.532g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(17.77g，0.093mol)，產(chǎn)率85％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例34 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(40g，0.128mol)溶于異丙醇(100ml)中，加入1.6g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(19.81g，0.104mol)，產(chǎn)率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2), 3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例35 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(40.5g，0.13mol)溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入1.62g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(20.62g，0.108mol)，產(chǎn)率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例36 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(46.7g，0.15mol)溶于乙酸甲酯(100ml)中，加入1.87g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(24.08g，0.126mol)，產(chǎn)率84％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例37 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(40g，0.128mol)溶于乙酸丙酯(100ml)中，加入1.8g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(20.3g，0.106mol)，產(chǎn)率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例38 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(43.62g，0.14mol)溶于乙酸丁酯(100ml)中，加入1.74g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(21.4g，0.112mol)，產(chǎn)率80％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例39 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(44g，0.141mol)溶于四氫呋喃(100ml)中，加入2g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(21.78g，0.114mol)，產(chǎn)率80.8％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).
實(shí)施例40 R-2-二氫茚氨酸制備
將水解產(chǎn)物化合物Ⅱ(42g，0.135mol)溶于2-甲基四氫呋喃(100ml)中，加入1.9g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀-碳(含水50％)，在50℃、常壓條件下加氫反應(yīng)12小時(shí)，過濾除去催化劑，濃縮得到R-2-二氫茚氨酸(20.83g，0.109mol)，產(chǎn)率80.7％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH。