本發(fā)明涉及一種(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸類化合物的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雜環(huán)化合物具有重要的應(yīng)用價(jià)值和良好的生物活性，已有很多雜環(huán)化合物被開發(fā)為新藥或農(nóng)藥品種，其合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及開發(fā)研究一直說(shuō)當(dāng)前有機(jī)化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)的研究熱點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，噻唑類衍生物具有抗菌、鎮(zhèn)痛、消炎、抗癌以及抗結(jié)核等活性(Sharshiral,E.M.et al.Synthesis,characterization and antimicrobial activities of some thiazole derivatives,J.Org.Chem.,2012,2(3):69-73)。噻唑苯甲酸結(jié)構(gòu)是許多藥物分子的重要組成部分，此類化合物具有非常重要的生物藥理活性，是一類重要的醫(yī)藥中間體。目前對(duì)該類化合物的合成報(bào)道并不多，一些方法需要多步轉(zhuǎn)化，制備過程復(fù)雜、產(chǎn)率低。如方法一，(“Imidazolylsulfonates:Electrophilic Partners in Cross-Coupling Reactions”,Jennifer Albaneze-Walker等，Organic Letters，11(7)，1463-1466，2009.03.12)該方法反應(yīng)需要先在-78℃下進(jìn)行，對(duì)溫度要求比較苛刻。方法二：采用共催化劑催化此類偶聯(lián)反應(yīng)，(“Cobalt-catalyzed C–SMe bond activation of heteroaromatic thioethers”，Jeanne-Marie Begouin等，Chem.Commun.,46(32)，5972-5974，2010.07.12)。方法三：格式試劑參與的偶聯(lián)反應(yīng)，該方法有格氏試劑參與反應(yīng)，且對(duì)反應(yīng)溫度要求也比較苛刻。以上方法均存在反應(yīng)試劑、條件較為嚴(yán)苛的問題。因此，提供一種新的反應(yīng)條件溫和的鹵代噻唑苯甲酸類化合物具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸類化合物的制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(1)以2-溴噻唑和溴代苯甲酸酯為原料在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得(噻唑-2-基)苯甲酸酯；

(2)將噻唑-2-基)苯甲酸酯鹵化得(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸酯；

(3)將(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸酯水解制得目標(biāo)產(chǎn)物(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸類化合物；其中：R選自C1-C6烷基，X為鹵素。進(jìn)一步優(yōu)選的，X為Br，I，最有選的X為Br。

優(yōu)選的，步驟(1)反應(yīng)時(shí)需加入活化鋅粉、1,2-二溴乙烷，三甲基氯硅烷(TMSCl)以及縮合劑。

優(yōu)選的，所述縮合劑為四苯基磷鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀(PdCl₂(PPh₃)₂)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd(dba)₂)、氯化鈀(PdCl₂)。

優(yōu)選的，所述2-溴噻唑、溴代苯甲酸酯投料物質(zhì)的量比為1：1-2；所述縮合劑的用量為2-溴噻唑物質(zhì)的量1-2mol％。

優(yōu)選的，步驟(1)中反應(yīng)溫度為50-160℃。進(jìn)一步優(yōu)選為，50-100℃。

優(yōu)選的，步驟(1)中有機(jī)溶劑為為極性質(zhì)子性溶劑或極性非質(zhì)子性溶劑。

優(yōu)選的，所述極性質(zhì)子性溶劑為甲醇或/和乙醇，所述極性非質(zhì)子性溶劑選自四氫呋喃、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；

優(yōu)選的，步驟(2)中使用溴代試劑溴化時(shí)，噻唑-2-基苯甲酸酯與溴代試劑的投料物質(zhì)的量比為1:1～2。

優(yōu)選的，步驟(3)中，水解為酸性水解或堿性水解。進(jìn)一步優(yōu)選的為堿水解，其中堿可優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿，進(jìn)一步優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

說(shuō)明：本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基等。

本發(fā)明溴代苯甲酸酯、噻唑-2-基)苯甲酸酯及(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸酯中酯基的取代位置可以是相應(yīng)化合物的苯環(huán)中可取代的任一位置。

本發(fā)明所達(dá)到的有益效果：

本發(fā)明提供了一種(5-鹵代噻唑-2-基)苯甲酸類化合物的制備方法，以2-溴噻唑?yàn)樵舷群铣舌邕虮郊姿狨ヮ惢衔?，再將其鹵代、水解制得目標(biāo)產(chǎn)品，該方法避免低溫操作，反應(yīng)簡(jiǎn)單、操作易行，是一種新穎的制備該類化合物的方法，更進(jìn)一步可以用于各種醫(yī)藥活性化合物的制備。

附圖說(shuō)明

圖1是合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

100ml三頸瓶中加入5.8g鋅粉，加熱至150℃活化1.5小時(shí)后，降至室溫，加入20ml干燥四氫呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加熱至150℃，同時(shí)間歇性除去乙烯，隨后加入0.45ml TMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，攪拌反應(yīng)20分鐘后再滴加10.3g對(duì)溴苯甲酸乙酯、0.7g Pd(pph₃)₄的四氫呋喃(10ml)溶液，回流反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層再經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，旋蒸整除溶劑，經(jīng)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分離純化得目標(biāo)產(chǎn)品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。

實(shí)施例2

100ml三頸瓶中加入5.8g鋅粉，加熱至150℃活化1.5小時(shí)后，降至室溫，加入20ml干燥四氫呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加熱至150℃，同時(shí)間歇性除去乙烯，隨后加入0.45ml TMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，攪拌反應(yīng)20分鐘后再滴加10.3g對(duì)溴苯甲酸乙酯、0.45g PdCl2(PPh₃)₂的四氫呋喃(10ml)溶液，回流反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層再經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，旋蒸整除溶劑，經(jīng)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分離純化得目標(biāo)產(chǎn)品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。

實(shí)施例3

100ml三頸瓶中加入5.8g鋅粉，加熱至150℃活化1.5小時(shí)后，降至室溫，加入20ml干燥四氫呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加熱至150℃，同時(shí)間歇性除去乙烯，隨后加入0.45ml TMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，攪拌反應(yīng)20分鐘后再滴加13.6g對(duì)溴苯甲酸乙酯(化合物2)、0.7g Pd(PPh₃)₄的四氫呋喃(10ml)溶液，回流反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層再經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，旋蒸整除溶劑，經(jīng)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分離純化得目標(biāo)產(chǎn)品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。

實(shí)施例4

醋酸鈉(0.71g，8.6mmol)和醋酸(23ml)的均相溶液中加入4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)，隨后在20-30分鐘之內(nèi)逐滴加入溴素(4.3ml)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全，隨后經(jīng)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分離純化得目標(biāo)產(chǎn)品4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯0.8g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.8％。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.72(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。

實(shí)施例5

醋酸鈉(0.71g，8.6mmol)和醋酸(23ml)的均相溶液中加入4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)，隨后在20-30分鐘之內(nèi)逐滴加入溴素(6ml)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全，隨后經(jīng)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分離純化得目標(biāo)產(chǎn)品4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯0.78g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.8％。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.72(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。

實(shí)施例6

將4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(0.8g，2.6mmol)溶于乙醇(15ml)溶劑中，再加入5N NaOH(15ml)，加熱反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，再加入50ml水，經(jīng)5N HCl調(diào)節(jié)pH至1-2，隨后加入乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)層經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗滌，除去溶劑，干燥得目標(biāo)化合物4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸0.72g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(m,2H),7.98(m,2H),7.56(s,1H)。

實(shí)施例7

將4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(0.8g，2.6mmol)溶于乙醇(20ml)溶劑中，再加入5N KOH(20ml)，加熱反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，再加入50ml水，經(jīng)5N HCl調(diào)節(jié)pH至1-2，隨后加入乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)層經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗滌，除去溶劑，干燥得目標(biāo)化合物4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸0.7g，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(m,2H),7.98(m,2H),7.56(s,1H)。

實(shí)施例8

使用對(duì)溴苯甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例1中的對(duì)溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步驟與實(shí)施例1相同，制得目標(biāo)產(chǎn)品4-(噻唑-2-基)苯甲酸叔丁基酯6.3g，然后水解得4-(噻唑-2-基)苯甲酸，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.8％。

實(shí)施例9

使用間溴苯甲酸乙酯代替實(shí)施例1中的對(duì)溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步驟與實(shí)施例1相同，制得目標(biāo)產(chǎn)品3-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.8g，然后水解得3-(噻唑-2-基)苯甲酸，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.6％。

實(shí)施例10

使用鄰溴苯甲酸乙酯代替實(shí)施例1中的對(duì)溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步驟與實(shí)施例1相同，制得目標(biāo)產(chǎn)品2-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.0g，然后水解得2-(噻唑-2-基)苯甲酸，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.5％。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變形，這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。