本申請(qǐng)為2011年7月8日提交的、發(fā)明名稱為“制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的方法”的pct申請(qǐng)pct/dk2011/000081的分案申請(qǐng)，所述pct申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2013年1月21日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180035578.5。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯；pep005，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新的中間體和合成可用于制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的中間體的方法。

背景技術(shù)：

發(fā)明背景

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(pep005，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)是蛋白激酶c激活劑，處于iii期臨床開發(fā)，用于治療光化性角化病。藥物候選物也處于ii期試驗(yàn)，用于非黑色素瘤皮膚癌[ogbourne,s.m.；anti-cancerdrugs,(2007),18,357-62]。

化合物巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(pep005)[sayed,m.d.等人；experienta,(1980),36,1206-1207]可以從多種大戟屬(euphorbia)物種分離，并且特別是從南歐大戟(euphorbiapeplus)[hohmann,j.等人；plantamed.,(2000),66,291-294]和euphorbiadrummondii中通過提取，隨后進(jìn)行色譜分離，如us7449492中所描述的。根據(jù)該方法，提取17kg新鮮的南歐大戟得到7g粗制的油狀物，隨后必需通過hplc純化，得到純的巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。該純化方法不太適合更大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)楸匦柙谧罱K純化步驟之前將葉綠素從提取物中除去，否則其會(huì)與巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯共遷移。因此，通過從南歐大戟中提取隨后進(jìn)行色譜獲得的巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的產(chǎn)率非常低。因此，需要一種替代方法用于制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯，而且該方法也適合更大規(guī)模生產(chǎn)。

巨大戟二萜醇是一種天然產(chǎn)物，其易于從易獲得的千金子(euphorbialathyris)種子中提取[appendino,g.等人,j.nat.prod.(1999),62,76-79]。作為提取方法的部分，水解存在的多種巨大戟二萜醇酯，從而增加分離的巨大戟二萜醇的量，使得巨大戟二萜醇比巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯更易獲得[appendino,g.等人,j.nat.prod.(1999),62,76-79；girin,m.a.等人,j.chromatogr.,(1993),637,206-208]。

還發(fā)現(xiàn)巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇酯可以存在于其它大戟屬物種中，例如還發(fā)現(xiàn)巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇酯存在于銳鋒閣(e.acrurensis)、金剛纂(e.antiquorum)、e.biglandulosa、墨麒麟(e.canariensis)、琉璃塔(e.cooperi)、紫錦木(e.cotinifolia)、e.deightonii、e.desmondi、e.drupifera、月腺大戟(e.ebracteolata)、乳漿大戟(e.esula)、澤漆(e.helioscopia)、e.hermentiana、e.iberica、沖天閣(e.ingens)、南大戟(e.jolkini)、e.kamerunica、甘遂(e.kansui)、噴炎龍(e.leuconeura)、馬塔貝列大戟(e.matabelensis)、e.megalantha、虎刺梅(e.millii)、鐵仔大戟(e.myrsinites)、大狼毒(e.nematocypha)、e.nubica、沼生大戟(e.palustris)、南歐大戟(e.peplus)、e.petiolata、毛大戟(e.pilosa)、e.quadrialata、五肋大戟(e.quinquecostata)、群生四棱柱(e.resinifera)、霸王鞭(e.royleana)、西格爾大戟(e.seguieriana)、鋸齒大戟(e.serrata)、鉤腺大戟(e.sieboldiana)、光棍樹(e.tirucalli)、e.triangularis、彩云閣(e.trigona)。

此外，巨大戟二萜醇是可商購(gòu)獲得的，例如從lclaboratories,165newbostonstreet,woburn,ma01801,usa購(gòu)買。

巨大戟二萜醇先前被用作半合成制備巨大戟二萜醇-3-酯[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]和巨大戟二萜醇-3-酯衍生物[appendino等人,eur.j.org.chem.(1999),3413；opferkuch等人,z.naturforschung,(1981),36b,878]的起點(diǎn)。然而，沒有描述由巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯和巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯衍生物。當(dāng)歸酸酯不是直接制備的，因?yàn)榇嬖诤筒淮嬖趬A下當(dāng)歸酸和當(dāng)歸酸酯的雙鍵易于異構(gòu)化，形成惕各酸酯[beeby,p.,tetrahedronlett.(1977),38,3379-3382,hoskins,w.m.,j.chem.soc.perkintrans.1,(1977),538-544,bohlmann,f.等人,chem.ber.(1970),103,561-563]。此外，已知在酸存在下巨大戟二萜醇衍生物降解[appendino等人,eur.j.org.chem.(1999),3413]。而且，巨大戟二萜醇-3-酯易于重排，得到巨大戟二萜醇-5-酯和巨大戟二萜醇-20-酯。對(duì)于短鏈羧酸的酯，這是特別情況[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]。先前描述用于純化巨大戟二萜醇-3-酯以避免重排的副產(chǎn)物的純化方法[sorg,b.等人,z.naturforsch.,(1982),37b,748-756]不適合用于大規(guī)模制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于由巨大戟二萜醇開始合成巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(pep005)的可規(guī)?；?scalable)方法。

本發(fā)明提供了，由巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的新的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的新的中間體。

因此，一方面，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)的方法。

另一方面，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯)(i)的方法

包括以下步驟：

(a)將巨大戟二萜醇的5位和20位的一個(gè)或兩個(gè)羥基與適合的相同或不同的羥基保護(hù)劑反應(yīng)，獲得通式(iii)或(iv)化合物，即用保護(hù)基保護(hù)巨大戟二萜醇的5位和20位的一個(gè)或兩個(gè)羥基，獲得通式(iii)或(iv)化合物

其中r1表示氫或羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或羥基保護(hù)基，或者r1表示羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或羥基保護(hù)基，或者其中d表示二羥基保護(hù)基。

(b)酯化化合物(iii)或(iv)，獲得通式(v)或(vi)化合物，即酯化化合物(iii)或(iv)的3位的羥基，獲得通式(v)或(vi)化合物。

其中r1、r2和d如上面所描述的，和

(c)從化合物(v)或(vi)除去羥基保護(hù)基r1，或者r1和r2，或者d，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

另一方面，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯)(i)的方法

包括以下步驟：

(d)酯化巨大戟二萜醇(ii)，得到式(vii)化合物

其中r3表示氫或當(dāng)歸酰基，即酯化3-和20-羥基，并且任選酯化巨大戟二萜醇(ii)的5-羥基，得到式(vii)化合物，和

(e)裂解化合物(vii)的5位，或5位和20位的當(dāng)歸酸酯，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

另一方面，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯)(i)的方法

包括以下步驟：

(f)選擇性酯化化合物(ii)的3-羥基，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

另一方面，本發(fā)明涉及通式(v)化合物，其中r1表示氫或羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或羥基保護(hù)基；

條件是r1和r2不都表示氫；

并且條件是r1和r2不表示乙?；?/p>

并且條件是r1和r2不表示2-[(2-氨基苯甲?；?氨基]苯甲?；?/p>

并且條件是r1不表示癸?；?/p>

并且條件是r1不表示3-苯基-2-丙烯?；?。

另一方面，本發(fā)明涉及通式(vi)化合物，其中d表示二羥基保護(hù)基；條件是d不表示亞異丙基。

另一方面，本發(fā)明涉及通式iii化合物，其中r1和r2獨(dú)立地表示氫或醚、縮醛、縮酮、甲硅烷基醚或次磺酸酯(sulfenate)衍生的羥基保護(hù)基；

條件是r1和r2不都表示氫；

并且條件是r1不表示三苯基甲基；

并且條件是r1不表示叔丁基二甲基甲硅烷基。

另一方面，本發(fā)明涉及通式iv化合物，其中d表示二羥基保護(hù)基；

條件是d不表示亞異丙基。

發(fā)明詳述

定義

所有術(shù)語旨在被理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。

術(shù)語“羥基保護(hù)劑”旨在表示在適合的反應(yīng)條件下與羥基反應(yīng)形成羥基保護(hù)基的試劑。

術(shù)語“羥基保護(hù)基”旨在包括形成羥基衍生物的任何基團(tuán)，其在設(shè)定的反應(yīng)下是穩(wěn)定的，其中所述的羥基保護(hù)基隨后可以任選被選擇性除去。所述的羥基衍生物可以通過羥基保護(hù)劑與羥基選擇性反應(yīng)而獲得。

術(shù)語“保護(hù)羥基的基團(tuán)”旨在具有與術(shù)語“羥基保護(hù)基”相同的含義。

醚衍生物，例如烯丙基醚、異戊二烯基醚、對(duì)-甲氧基芐基醚、三苯基甲基醚、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、叔丁基醚、肉桂基醚、炔丙基醚、對(duì)-甲氧基苯基醚、芐基醚、3,4-二甲氧基芐基醚、2,6-二甲氧基芐基醚、鄰-硝基芐基醚、對(duì)-硝基芐基醚、4-(三甲基甲硅烷基甲基)-芐基醚、2-萘基甲基醚、二苯基甲基醚、(4-甲氧基苯基)-苯基甲基醚、(4-苯基-苯基)-苯基甲基醚、p,p’-二硝基二苯甲基醚、5-二苯并環(huán)庚基醚、三(4-叔丁基苯基)甲基醚、(α-萘基)-二苯基甲基醚、對(duì)-甲氧基苯基二苯基甲基醚、二(對(duì)-甲氧基苯基)苯基甲基醚、三(對(duì)-甲氧基苯基)甲基醚或9-(9-苯基)呫噸基醚是羥基保護(hù)基的實(shí)例。

醚衍生的羥基保護(hù)基還包括烷氧基烷基醚(縮醛和縮酮)，例如1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、[(3,4-二甲氧基芐基)氧基]甲基醚、愈創(chuàng)木酚甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、四氫呋喃基醚、甲氧基甲基醚、芐基氧基甲基醚、對(duì)-甲氧基芐基氧基甲基醚、對(duì)-硝基芐基氧基甲基醚、鄰-硝基芐基氧基甲基醚、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、叔丁氧基甲基醚、4-戊烯基氧基甲基醚、硅氧基甲基醚、1-甲氧基環(huán)己基醚、4-甲氧基四氫吡喃基醚、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚或1-甲基-1-芐基氧基乙基醚。

醚衍生的羥基保護(hù)基還包括硫縮醛和硫縮酮，例如四氫噻喃基醚、4-甲氧基四氫噻喃基醚、四氫噻吩基醚或1,3-苯并二硫戊環(huán)-2-基醚。

羥基保護(hù)基還包括甲硅烷基醚衍生物，例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、二甲基異丙基甲硅烷基醚、二乙基異丙基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二甲基叔己基甲硅烷基醚、2-降冰片基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基醚、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚或叔丁氧基二苯基甲硅烷基醚。

羥基保護(hù)基還包括羥基的酯，例如乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲?；姿狨?、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、對(duì)-氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯、新戊酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、當(dāng)歸酸酯、苯甲酸酯或?qū)?苯基苯甲酸酯。

羥基保護(hù)基還包括羥基的碳酸酯，例如甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯或?qū)?硝基苯基碳酸酯。

羥基保護(hù)基還包括羥基的次磺酸酯，例如2,4-二硝基苯基次磺酸酯。

二羥基保護(hù)基是形成二醇衍生物的任何基團(tuán)，其在設(shè)定的反應(yīng)下穩(wěn)定，其中所述的二羥基保護(hù)基隨后任選可以被選擇性地除去。所述的二羥基衍生物可以通過二羥基保護(hù)劑與二醇的選擇性反應(yīng)而獲得。

縮酮衍生物，例如亞異丙基縮酮(丙酮化合物)、亞環(huán)戊基縮酮、亞環(huán)己基縮酮、亞環(huán)庚基縮酮、二苯酮縮酮、1-叔丁基亞乙基縮酮或1-苯基亞乙基縮酮、3-亞戊基縮酮、2,4-二甲基-3-亞戊基縮酮、2,6-二甲基-4-亞庚基縮酮、3,3-二甲基-2-亞丁基縮酮；和縮醛衍生物，例如亞芐基縮醛、2,4-二甲氧基亞芐基縮醛、4-硝基亞芐基縮醛、2,4,6-三甲基亞芐基縮醛、2,2-二甲基-1-亞丙基縮醛、亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、對(duì)-甲氧基亞芐基縮醛、叔丁基亞甲基縮醛、3-(芐基氧基)亞丙基縮醛、丙烯醛縮醛、2-硝基亞芐基縮醛、縮醛或2-萘醛縮醛，是二羥基保護(hù)基的實(shí)例。

其它二羥基保護(hù)基包括環(huán)原酸酯或原酸酯，例如甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、2-氧雜亞環(huán)戊基原酸酯或異丙氧基亞甲基縮醛。

其它二羥基保護(hù)基包括雙縮醛衍生物，例如丁-2,3-雙縮醛或環(huán)己-1,2-二縮醛；或雙螺縮酮例如八氫-[2,2’]-聯(lián)吡喃基縮酮。

其它二羥基保護(hù)基包括甲硅烷基衍生物，例如二叔丁基亞甲硅烷基、二烷基亞甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)、1,1,3,3-四叔丁氧基二亞硅氧烷基、亞甲基-雙-(二異丙基亞硅氧烷基)或1,1,4,4-四苯基-1,4-二亞硅烷基衍生物。

二羥基保護(hù)基還包括環(huán)碳酸酯。

其它二羥基保護(hù)基包括環(huán)硼酸酯，例如苯基硼酸酯、甲基硼酸酯或乙基硼酸酯。

羥基保護(hù)基和二羥基保護(hù)基還包括固相支持的保護(hù)基。用于引入固相支持的保護(hù)基的固相支持的試劑可以包括例如聚合物-結(jié)合的2-氯三苯甲基氯用于引入固相支持的三苯甲基保護(hù)基，或者乙?；郾揭蚁渲蚧?-(4-羥基苯基)丁-2-銅的樹脂用于制備固相支持的縮酮保護(hù)基。

本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的羥基保護(hù)基和二羥基保護(hù)基的非限制性實(shí)例可以例如參見“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007,第16-366頁,和p.j.kocienski,“protectinggroups(保護(hù)基)”,第3版.g.thieme,2003，將其并入本文作為參考。

當(dāng)歸酸是2-甲基-2(z)-丁烯酸。

惕各酸是2-甲基-2(e)-丁烯酸。

術(shù)語“烷基”旨在表示烴除去一個(gè)氫原子獲得的基團(tuán)。所述的烷基包含1-20、優(yōu)選1-12、例如1-6個(gè)碳原子。術(shù)語包括亞類正烷基(正-烷基)、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和異戊基。

術(shù)語“鏈烯基”旨在表示包含至少一個(gè)c＝c雙鍵的烴除去一個(gè)氫原子獲得的基團(tuán)。所述的鏈烯基包含3-12、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子，例如烯丙基。

術(shù)語烷基鹵化物旨在表示通式r-x的分子，其中r是如上面定義的任選取代的烷基，并且x是任何鹵素取代基，例如氯、溴或碘。

術(shù)語鏈烯基鹵化物旨在表示通式r-x的分子，其中r是如上面定義的任選取代的鏈烯基，并且x是任何鹵素取代基，例如氯、溴或碘。術(shù)語“烷氧基”旨在表示式-or’的基團(tuán)，其中r’是如上面所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。

術(shù)語“烷氧基烷基”旨在表示被上面定義的烷氧基取代的上面定義的烷基，即r’-o-r’-，其中每個(gè)r’是如上面所示的相同或不同的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。

術(shù)語“烷氧基烷基鹵化物”旨在表示通式r’-o-r’-x的分子，其中每個(gè)r’是如上面所示的相同或不同的烷基，并且x是任何鹵素取代基，例如氯、溴或碘，例如甲氧基甲基氯化物、乙氧基甲基氯化物。

術(shù)語“烷基羰基”旨在表示式-c(o)-r’的基團(tuán)，其中r’是如上面所示的烷基，例如乙酰基。

術(shù)語“鏈烯基羰基”旨在表示式-c(o)-r’的基團(tuán)，其中r’是如上面所示的鏈烯基，例如當(dāng)歸?；?。

術(shù)語“芳基”旨在表示含有非定域(4n+2)π-電子系化合物的環(huán)碳除去一個(gè)氫原子而獲得的式ar-的基團(tuán)。n是大于0的整數(shù)，優(yōu)選1或2。ar-的實(shí)例是苯基、2,4,6-三氯苯基、4-硝基苯基。

術(shù)語“芳基烷基”旨在表示式ar-r”-的基團(tuán)，其中ar-r”-是被芳族基團(tuán)取代的上面所示的烷基，例如芐基。

術(shù)語“酰鹵”旨在表示通式r’-c(o)-x或ar-c(o)-x的分子，其中r’是如上面所定義的任選取代的烷基或鏈烯基，ar是如上面所定義的任選取代的芳基，x是如本文所定義的鹵素，例如氯、溴或碘。酰鹵的實(shí)例是乙酰氯、氯乙酰氯、苯氧基乙酰氯、苯甲酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯或當(dāng)歸酰氯。

術(shù)語“酸酐”旨在表示通式r’-c(o)-o-c(o)-r’或ar-c(o)-o-c(o)-ar的分子，其中r’是如上面所定義的任選取代的烷基或鏈烯基，并且ar是如上面所定義的任選取代的芳基。酸酐的實(shí)例是乙酸酐、當(dāng)歸酸酐、苯甲酸酐或2,4,6-三氯苯甲酸酐。

術(shù)語“混合酸酐”旨在表示通式r-c(o)-o-c(o)-r”或ar-c(o)-o-c(o)-r’的分子，其中r-和r’-是不同的，并且r’和r”是如上面所定義的任選取代的烷基或鏈烯基，并且ar是如上面所定義的任選取代的芳基。“混合酸酐”的實(shí)例是當(dāng)歸酸2,4,6-三氯苯甲酸酐或當(dāng)歸酸4-硝基苯甲酸酐。

術(shù)語“烷氧基羰基”旨在表示式r’-o-c(o)-的基團(tuán)，其中r’是如上面所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

術(shù)語“芳基次磺酰基”旨在表示式ar-s(o)-的基團(tuán)，其中ar-是如上面所定義的，例如2,4-二硝基苯基次磺?；?/p>

術(shù)語“二醇”旨在表示含有兩個(gè)或多個(gè)羥基的分子，其中兩個(gè)羥基不連接在相同的碳原子上。通常二醇保護(hù)基用于保護(hù)1,2-二醇和/或1,3-二醇?！岸肌钡膶?shí)例是巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。

術(shù)語“活化的酸衍生物”旨在表示酸的衍生物，在所選的反應(yīng)條件下其比相應(yīng)的酸更易于與醇反應(yīng)，形成酯。“活化的酸衍生物”的實(shí)例是酰鹵、酸酐、“混合酸酐”、當(dāng)歸酸甲酯或當(dāng)歸酸乙烯酯。

術(shù)語“偶聯(lián)試劑”旨在表示促進(jìn)酸和醇通過形式(formal)結(jié)合水形成酯的試劑?！芭悸?lián)試劑”的實(shí)例是二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-甲基-2-氯-吡啶碘化物、hbtu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸鹽)、dmtmm(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物)、hatu(n,n,n’,n’-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽)、edci(n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)。

術(shù)語“活化劑”旨在表示促進(jìn)酸或活化的酸衍生物和醇通過從反應(yīng)混合物中除去酸形成酯的試劑?！盎罨瘎钡膶?shí)例是三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、吡啶或二甲基吡啶。

術(shù)語“催化劑”旨在表示以亞化學(xué)計(jì)算量或化學(xué)計(jì)算量或過量加速反應(yīng)而不消耗自身的化合物。催化劑的實(shí)例是dmap(4-(n,n-二甲基氨基)吡啶)或1-羥基苯并三唑。

術(shù)語“酶催化”旨在表示通過稱為酶的專門的蛋白質(zhì)催化化學(xué)反應(yīng)。酶的實(shí)例是脂肪酶、酯酶、蛋白酶或角質(zhì)酶(cutinases)。

術(shù)語“酯酶”旨在表示能催化酯裂解為酸和醇的酶。

術(shù)語“脂肪酶”旨在表示能催化脂類水解的酶。脂肪酶通常能水解不是脂類的酯。脂肪酶的實(shí)例是南極假絲酵母(candidaantarctica)脂肪酶b。

術(shù)語“當(dāng)歸酸酯”旨在表示當(dāng)歸酸的酯。

術(shù)語“酯化”旨在表示一種反應(yīng)，其中羥基和適合的反應(yīng)物混合，即與羧酸或羧酸衍生物在適合的反應(yīng)條件下混合，形成酯。

術(shù)語“醚衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是醚基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“酯衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是酯基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“縮醛衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是縮醛基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“縮酮衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是縮酮基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“甲硅烷基醚衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是甲硅烷基醚基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“次磺酸酯衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是次磺酸酯基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“硼酸酯衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是硼酸酯基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

術(shù)語“碳酸酯衍生的羥基保護(hù)基”旨在表示其中被保護(hù)的羥基是碳酸酯基團(tuán)的部分的羥基保護(hù)基。

實(shí)施方案

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)的方法，其中一個(gè)或多個(gè)羥基被羥基保護(hù)基或二羥基保護(hù)基保護(hù)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯)(i)的方法

包括以下步驟：

(a)將巨大戟二萜醇的5位和20位的一個(gè)或兩個(gè)羥基用保護(hù)基保護(hù)，獲得通式(iii)或(iv)的化合物

其中r1表示羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或羥基保護(hù)基，或者其中d表示二羥基保護(hù)基

(b)酯化化合物(iii)或(iv)，獲得通式(v)或(vi)的化合物

其中r1、r2和d如上面所描述的，并且

(c)除去化合物(v)或(vi)的羥基保護(hù)基r1，或r1和r2，或d，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯)(i)的方法

包括以下步驟：

(d)酯化巨大戟二萜醇(ii)，得到式(vii)化合物

其中r3表示氫或當(dāng)歸?；⑶?/p>

(e)裂解化合物(vii)的20位，或者5位和20位的當(dāng)歸酸酯，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由巨大戟二萜醇(ii)制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(2-甲基-2(z)-丁烯酸(1ar,2s,5r,5as,6s,8as,9r,10ar)-5,5a-二羥基-4-(羥基甲基)-1,1,7,9-四甲基-11-氧代-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-八氫-1h-2,8a-亞甲橋環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙烯并[e]環(huán)癸烯-6-基酯(i)的方法

包括以下步驟：

(f)選擇性酯化化合物(ii)的3-羥基，得到巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，r1可以表示氫或者r1可以表示醚、縮醛、縮酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羥基保護(hù)基，并且r2可以表示氫或醚、縮醛、縮酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羥基保護(hù)基。

例如，r1可以選自氫、[(3,4-二甲氧基芐基)氧基]甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、異戊二烯基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、乙?；⒙纫阴；⒈窖趸阴；虍?dāng)歸?；?/p>

r2可以例如選自氫或[(3,4-二甲氧基芐基)氧基]甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、異戊二烯基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、乙酰基、氯乙?；?、苯氧基乙?；虍?dāng)歸?；?/p>

在另一個(gè)實(shí)施方案中，d可以表示縮醛、縮酮、二縮醛、二縮酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯衍生的二羥基保護(hù)基。例如，d可以選自亞異丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、對(duì)-甲氧基亞芐基、甲氧基亞甲基、2-氧雜亞環(huán)戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基環(huán)己-1,2-二基、八氫-[2,2’]-聯(lián)吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亞甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亞戊基、2,4-二甲基-3-亞戊基、2,6-二甲基-4-亞庚基、3,3-二甲基-2-亞丁基、1-苯基-1-亞乙基、亞芐基、2,4-二甲氧基亞芐基、4-硝基亞芐基、2,4,6-三甲基亞芐基、2,2-二甲基-1-亞丙基、乙氧基亞甲基或異丙氧基亞甲基。

在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，r1表示羥基保護(hù)基，并且r2表示氫。

在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，r3表示氫。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中步驟(b)包括化合物(iii)或(iv)與當(dāng)歸酸在偶聯(lián)試劑或酶的存在下反應(yīng)，其中r1、r2和d如上面所定義的。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中步驟(b)包括化合物(iii)或(iv)與當(dāng)歸酸在偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)，其中r1、r2和d如上面所定義的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑選自dcc、hatu、edci或2-氯-1-甲基-吡啶碘化物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中步驟(b)包括化合物(iii)或(iv)與當(dāng)歸酸的活化的衍生物反應(yīng)，其中r1、r2和d如上面所定義的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)歸酸的活化的衍生物選自當(dāng)歸酸甲酯、當(dāng)歸酰氯、當(dāng)歸酸酐、[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯或當(dāng)歸酸4-硝基苯甲酸酐。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其中步驟(b)包括化合物(iii)或(iv)與當(dāng)歸酰鹵或與當(dāng)歸酸酐或與混合的當(dāng)歸酸酐反應(yīng)，其中r1、r2和d如上面所定義的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)歸酰鹵是當(dāng)歸酰氯。

在一個(gè)實(shí)施方案中，混合的當(dāng)歸酸酐是[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯或當(dāng)歸酸4-硝基苯甲酸酐。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(v)化合物，其中r1表示氫或醚、縮醛、縮酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或醚、縮醛、縮酮、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯或次磺酸酯衍生的羥基保護(hù)基；

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(v)化合物，其中r1和r2獨(dú)立地表示氫或[(3,4-二甲氧基芐基)氧基]甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、烯丙基、異戊二烯基、對(duì)-甲氧基芐基、三苯基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、氯乙?；虮窖趸阴；?。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(v)化合物，其中r1表示羥基保護(hù)基，并且r2表示氫；

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物：巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(vi)化合物，其中d表示縮醛、縮酮、二縮醛、二縮酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯二羥基保護(hù)基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(vi)化合物，其中d表示亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、對(duì)-甲氧基亞芐基、甲氧基亞甲基、2-氧雜亞環(huán)戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基環(huán)己-1,2-二基、八氫-[2,2’]-聯(lián)吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亞甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亞戊基、2,4-二甲基-3-亞戊基、2,6-二甲基-4-亞庚基、3,3-二甲基-2-亞丁基、1-苯基-1-亞乙基、亞芐基、2,4-二甲氧基亞芐基、4-硝基亞芐基、2,4,6-三甲基亞芐基、2,2-二甲基-1-亞丙基、乙氧基亞甲基或異丙氧基亞甲基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物：巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(vi)化合物，其中d表示縮醛、縮酮、二縮醛、二縮酮、原酸酯、甲硅烷基、硼酸酯或碳酸酯衍生的二羥基保護(hù)基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(vi)化合物，其中d表示亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、對(duì)-甲氧基亞芐基、甲氧基亞甲基、2-氧雜亞環(huán)戊基、2,3-二甲氧基丁-2,3-二基、1,2-二甲氧基環(huán)己-1,2-二基、八氫-[2,2’]-聯(lián)吡喃-2,2’-二基、二叔丁基亞甲硅烷基、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)、苯基硼酸酯、3-亞戊基、2,4-二甲基-3-亞戊基、2,6-二甲基-4-亞庚基、3,3-二甲基-2-亞丁基、1-苯基-1-亞乙基、亞芐基、2,4-二甲氧基亞芐基、4-硝基亞芐基、2,4,6-三甲基亞芐基、2,2-二甲基-1-亞丙基、乙氧基亞甲基或異丙氧基亞甲基。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物

巨大戟二萜醇-5,20-(3-亞戊基)-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-(2,4-二甲基-3-亞戊基)-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-(2,6-二甲基-4-亞庚基)-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-亞環(huán)戊基-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-亞環(huán)己基-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-(3,3-二甲基-2-亞丁基)-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-(1-苯基-1-亞乙基)-縮酮，

巨大戟二萜醇-5,20-亞芐基-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-(4-甲氧基亞芐基)-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-(2,4-二甲氧基亞芐基)-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-(4-硝基亞芐基)-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-(2,4,6-三甲基亞芐基)-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-(2,2-二甲基-1-亞丙基)-縮醛，

巨大戟二萜醇-5,20-甲基-原甲酸酯，

巨大戟二萜醇-5,20-乙基-原甲酸酯，

巨大戟二萜醇-5,20-(丙-2-基)-原甲酸酯，或

巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(vii)化合物，其中r3表示氫或當(dāng)歸?；?。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(iii)、(iv)、(v)或(vi)化合物作為中間體在制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯中的用途。

合成方法

例如通式(iii)和(iv)化合物可以例如根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過將化合物(ii)與羥基保護(hù)劑或二羥基保護(hù)劑反應(yīng)而合成，例如“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007或p.j.kocienski,“protectinggroups(保護(hù)基)”,第三版,g.thieme,2003中描述的方法，并且將其引入本文作為參考。

例如，化合物(iii)(其中r1是三苯基甲基，r2是氫或三苯基甲基)可以通過將化合物(ii)與三苯基甲基試劑(例如三苯基甲基吡啶氟硼酸鹽或三苯基甲基氯)在適合的溶劑(例如吡啶、n,n-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，存在或不存在堿的條件下反應(yīng)而合成[例如opferkuch等人,z.naturforschung,(1981),36b,878]。

化合物(iii)(其中r1是芳基烷基或鏈烯基，例如對(duì)甲氧基芐基或烯丙基，并且r2是氫或芳基烷基或鏈烯基)可以例如通過將化合物(ii)與烷基鹵代物或鏈烯基鹵代物(例如對(duì)甲氧基芐基鹵化物或烯丙基鹵化物)在適合的溶劑(例如n,n-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，任選在適合的堿(例如碳酸鉀)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是烷氧基烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，并且r2是氫或烷氧基烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基)可以例如通過將化合物(ii)與烷氧基烷基鹵代物(例如甲氧基甲基氯化物或2-甲氧基乙氧基甲基氯化物)在適合的溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)中，任選在適合的堿(例如n,n-二異丙基乙基胺)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是2-四氫吡喃基，并且r2是氫或2-四氫吡喃基)可以例如通過將化合物(ii)與二氫吡喃在適合的溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)中，在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是甲硅烷基，并且r2是氫或甲硅烷基)可以例如通過將化合物(ii)與甲硅烷基氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯或三異丙基甲硅烷基氯)在適合的溶劑(例如n,n-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中，任選在適合的堿(例如咪唑、三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、4-(n,n-二甲基氨基)吡啶或2,6-盧剔啶)反應(yīng)而合成，或者通過將化合物(ii)與甲硅烷基三氟甲磺酸酯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中，任選在適合的堿(例如三乙胺)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是烷基羰基或鏈烯基羰基，例如乙?；⒙纫阴；虮窖趸阴；虍?dāng)歸?；⑶襯2是氫或烷基羰基或鏈烯基羰基)可以例如通過將化合物(ii)與相應(yīng)的酰氯(例如乙酰氯、氯乙酰氯或苯氧基乙酰氯或當(dāng)歸酰氯)反應(yīng)而合成，或者通過將化合物(ii)與酸酐(例如乙酸酐、氯乙酸酐或苯氧基乙酸酐或當(dāng)歸酸酐)在適合的溶劑(例如吡啶或二氯甲烷)中，任選在適合的堿(例如n,n-二異丙基乙基胺或4-(n,n-二甲基氨基)吡啶)的存在下反應(yīng)而合成，或者通過將化合物(ii)與酰基供體(例如乙酸乙烯酯或氯乙酸酐或當(dāng)歸酸乙烯酯)任選在作為催化劑的酶的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基，并且r2是氫或烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基)可以例如通過將化合物(ii)與相應(yīng)的烷基氯甲酸酯在適合的溶劑(例如吡啶或二氯甲烷)中，任選在適合的堿(例如三乙胺或n,n,n’,n’-四亞甲基二胺)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iii)(其中r1是芳基次磺?；?，例如2,4-二硝基苯基次磺?；?，并且r2是氫或芳基次磺?；?,4-二硝基苯基次磺?；?可以例如通過將化合物(ii)與任選取代的次磺酰氯(例如2,4-二硝基苯基次磺酰氯)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中，任選在適合的堿(例如吡啶)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示縮醛例如亞芐基縮醛)可以例如通過將化合物(ii)與醛(例如苯甲醛或二甲氧基縮醛例如苯甲醛二甲基縮醛)在適合的溶劑(例如二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺或thf)中，在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下反應(yīng)而合成；或者亞芐基縮醛可以例如通過將化合物(ii)與α,α-二-鹵代-甲苯衍生物(例如α,α-二溴甲苯或α,α-(雙吡啶)甲苯二溴化物)在適合的溶劑(例如吡啶、dmf或thf)中，在適合的堿(例如k2co3或lihmds)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示縮酮例如亞異丙基縮酮)可以例如通過將化合物(ii)與酮(例如丙酮或二甲氧基縮酮例如2,2-二甲氧基丙烷)在適合的溶劑(例如二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺或thf)中，在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸或甲磺酸)的存在下反應(yīng)而合成。丙酮和2,2-二甲氧基丙烷也可以用作溶劑。

化合物(iv)(其中d表示雙縮醛例如丁烷2,3-雙縮醛或環(huán)己烷-1,2-二縮醛或二螺縮酮例如八氫-[2,2’]-聯(lián)吡喃基縮酮)可以例如通過將化合物(ii)與2,2,3,3-四甲氧基丁烷或環(huán)己烷-1,2-二酮和原甲酸三甲酯在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下，在適合的溶劑(例如甲醇)中反應(yīng)而合成，或者通過與雙二氫吡喃在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下，在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示環(huán)原酸酯例如甲氧基亞甲基縮醛或2-氧雜亞環(huán)戊基原酸酯)可以例如通過將化合物ii與原酸酯(例如原甲酸三甲酯)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中，在酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下反應(yīng)而合成；或者通過將化合物ii與二鹵代甲基烷氧基醚(例如二氯甲基甲基醚)在適合的溶劑(例如dmf或thf)中，在適合的堿(例如lihmds或k2co3)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示甲硅烷基例如二叔丁基亞甲硅烷基)可以例如通過化合物ii與二烷基甲硅烷基二氯化物或二烷基甲硅烷基二三氟甲磺酸酯(例如二叔丁基甲硅烷基二三氟甲磺酸酯)在溶劑(例如乙腈、二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺)中，任選在堿(例如三乙胺或2,6-盧剔啶)的存在下反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示羰基)可以例如通過將化合物(ii)與光氣或n,n’-羰基二咪唑在吡啶中反應(yīng)而合成。

化合物(iv)(其中d表示硼酸酯例如苯基硼酸酯)可以例如通過將化合物(ii)與苯基硼酸在吡啶中反應(yīng)而合成。

由化合物(ii)合成通式(iii)和(iv)化合物可以在間歇反應(yīng)器和流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行，例如alfalavalplatereactor37。

引入羥基保護(hù)基r1、r2或d的試劑可以是固相支持的試劑，例如聚合物結(jié)合的2-氯三苯甲基氯、乙酰基聚苯乙烯樹脂或基于4-(4-羥基苯基)丁-2-酮的樹脂。

通式(iii)和(iv)化合物可以通過將化合物(iii)或(iv)與當(dāng)歸酸在偶聯(lián)試劑的存在下或與活化的當(dāng)歸酸衍生物反應(yīng)而在3-位酯化，得到通式(v)和(vi)化合物?；衔?ii)可以通過將化合物(ii)與當(dāng)歸酸在偶聯(lián)試劑的存在下或與活化的當(dāng)歸酸衍生物反應(yīng)而酯化，得到通式(vii)化合物。化合物可以根據(jù)但不限于j.otera的“esterification”，wiley-vch,2003中描述的酯化方法制備，將其并入本文作為參考。

例如化合物(v)、(vi)或(vii)可以通過將化合物(iii)、(iv)或(ii)與活化的當(dāng)歸酸衍生物(例如當(dāng)歸酰鹵例如當(dāng)歸酰氯)反應(yīng)而合成。通過與當(dāng)歸酰氯反應(yīng)的酯化反應(yīng)可以在沒有活化劑下進(jìn)行，或者它可以在堿(例如吡啶或三乙胺、lihmds或dmap)的存在下，在適合的溶劑(例如吡啶或thf)中進(jìn)行。使用當(dāng)歸酰氯合成當(dāng)歸酸酯的實(shí)例可以例如在beeby,p.j.,tetrahedronlett.,(1977),38,3379-3382中找到。

化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通過將化合物(iii)、(iv)或(ii)與活化的當(dāng)歸酸衍生物(例如當(dāng)歸酸酐)反應(yīng)而合成。通過與當(dāng)歸酸酐反應(yīng)的酯化反應(yīng)可以在沒有催化劑下進(jìn)行，或者在酸性催化劑存在下使用酸(例如高氯酸)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸鈧(iii)或三氟甲磺酸鉍(iii))，或者在堿(例如碳酸氫鈉或三乙胺、lihmds、nahmds、khmds、吡啶、碳酸銫或dmap)的存在下，在適合的溶劑(例如thf、mecn、吡啶或mtbe)中進(jìn)行。使用當(dāng)歸酸酐合成當(dāng)歸酸酯的實(shí)例可以例如在hartmann,b.等人；tetrahedronlett.,(1991),32,5077-5080或在jp2008127287中找到。

化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通過將化合物(iii)、(iv)或(ii)與活化的當(dāng)歸酸衍生物(例如混合酸酐例如當(dāng)歸酸三氯苯甲酸酐，例如當(dāng)歸酸2,4,6-三氯苯甲酸酐)反應(yīng)而合成。通過與混合酸酐反應(yīng)的酯化反應(yīng)可以在沒有催化劑下進(jìn)行，或者在酸性催化劑存在下使用酸(例如高氯酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸鈧(iii)或三氟甲磺酸鉍(iii))，或者在堿(例如碳酸氫鈉或三乙胺)的存在下，在適合的溶劑(例如甲苯)中進(jìn)行。使用當(dāng)歸酸三氯苯甲酸酐合成當(dāng)歸酸酯的實(shí)例可以例如在hartmann,b.等人；tetrahedronlett.(1991),32,5077-5080或在ball,b.,org.lett.,(2007),9,663-666中找到。

化合物(v)、(vi)或(vii)可以例如通過將化合物(iii)、(iv)或(ii)與當(dāng)歸酸在偶聯(lián)試劑的存在下反應(yīng)而合成。當(dāng)歸酸可以在偶聯(lián)試劑(例如碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺或edci(n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)的存在下，使用或不使用催化劑(例如1-羥基苯并三唑)酯化。存在或不存在催化劑下使用二環(huán)己基碳二亞胺合成當(dāng)歸酸酯的實(shí)例可以例如在hoskins,w.m.,j.chem.soc.perkintrans.1,(1977),538-544中找到。用于酯化的其它偶聯(lián)試劑可以例如是2-鹵代-1-烷基吡啶鹽例如1-甲基-2-氯-吡啶碘化物，或羥基-苯并三唑衍生物例如hbtu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸鹽)或hatu(n,n,n’,n’-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽)，或者三嗪衍生物例如dmtmm(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物。適合的溶劑可以是二氯甲烷、甲苯、dmf或thf。固相支持的偶聯(lián)試劑也可用于酯化步驟[nam,n.-h.,journalofcombinatorialchemistry,(203),5,479-545或j.otera的“esterification”,wiley-vch,2003]，將其并入本文作為參考。

化合物(v)、(vi)、(vii)或(i)可以例如通過將化合物(iii)、(iv)或(ii)與當(dāng)歸?；w(例如當(dāng)歸酸酐、當(dāng)歸酸酯例如當(dāng)歸酸乙烯酯或當(dāng)歸酸硫酯)在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下反應(yīng)而合成。脂肪酶催化的巨大戟二萜醇衍生物的酯化的實(shí)例可以在teng,r.w.,fitoterapia,(2009),80,233-236中找到，將其并入本文作為參考。

由通式(iii)和(iv)化合物合成通式(v)和(vi)化合物可以在間歇反應(yīng)器和流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行。

由通式(iii)和(iv)化合物合成通式(v)和(vi)化合物的試劑可以是固相支持的試劑。

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于羥基或二羥基保護(hù)基脫保護(hù)的方法通過選擇性除去通式v或vi化合物的保護(hù)基r1和r2或d而合成，所述的方法例如在“protectivegroupsinorganicsynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”,第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,johnwiley,2007或p.j.kocienski,“protectinggroups(保護(hù)基)”,第3版.g.thieme,2003中描述，將其并入本文作為參考。

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(i)可以通過選擇性除去通式(vii)化合物的20位，或者5位和20位的當(dāng)歸?；铣伞?/p>

例如化合物(i)可以由化合物(v)合成，其中r1表示氫或烷基例如三苯基甲基，并且r2表示氫或三苯基甲基，通過化合物(v)與適合的酸(例如甲酸或三氟乙酸)在適合的溶劑中(例如醚、甲醇或二氯甲烷)反應(yīng)而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或烷基例如對(duì)-甲氧基芐基甲基或烯丙基，并且r2表示氫或?qū)?甲氧基芐基甲基或烯丙基，通過化合物(v)與2,5-二氯-5,6-二氰基-對(duì)-苯醌(ddq)在二氯甲烷中反應(yīng)而進(jìn)行。烯丙基還可以通過烯烴的異構(gòu)化成乙烯基醚而除去，通過與過渡金屬催化劑(例如wilkinson催化劑(三(三苯基膦)氯化銠(i))反應(yīng)，然后在水的存在下裂解乙烯基醚。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基，并且r2表示氫或烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基，通過裂解r1和/或r2的縮醛部分，例如通過酸催化的裂解與路易斯酸例如溴化鋅(ii)或氯化鈦(iv)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或烷氧基烷基例如2-四氫吡喃基，并且r2表示氫或烷氧基烷基例如2-四氫吡喃基，通過裂解r1和/或r2的縮醛部分，例如通過酸催化的裂解在適合的酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下，在適合的溶劑(例如甲醇)中進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且r2表示氫或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，通過化合物(v)與適合的酸(例如鹽酸)在適合的溶劑(例如甲醇)中反應(yīng)，或者通過與氟化物源(例如四正丁基氟化銨或四氟硅烷)在適合的溶劑(例如四氫呋喃或乙腈)中反應(yīng)而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或烷基羰基例如乙?；蚵纫阴；⑶襯2表示氫或烷基羰基例如乙?；蚵纫阴；ㄟ^利用酶(例如脂肪酶)進(jìn)行酶催化來水解r1和/或r2的酯部分，或者通過在適合的溶劑(例如甲醇或水)中，在適合的堿(例如碳酸鉀)的存在下或在適合的酸(例如鹽酸)的存在下水解r1和/或r2的酯部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物v合成，其中r1表示氫或烷氧基羰基例如9-芴基甲氧基羰基，并且r2表示氫或烷氧基羰基例如9-芴基甲氧基羰基，通過在適合的堿(例如三乙胺)的存在下，在適合的溶劑(例如吡啶)中的裂解來裂解r1和/或r2的碳酸酯部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(v)合成，其中r1表示氫或2,4-二硝基苯基次磺?；⑶襯2表示氫或2,4-二硝基苯基次磺?；?，通過用親核試劑(例如氰化鈉)在適合的溶劑(例如甲醇)中裂解r1和/或r2的次磺酸酯部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示縮醛例如亞芐基縮醛，通過在適合的酸(例如乙酸、三氟乙酸或?qū)?甲苯磺酸)的存在下在適合的溶劑(例如水、二氯甲烷或甲醇)中裂解縮醛部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示縮酮例如亞異丙基縮酮，通過在適合的酸(例如鹽酸水溶液、乙酸、三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、固相支持的對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或甲酸)的存在下，在適合的溶劑(例如甲醇、thf或異丙醇)中裂解縮酮部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示環(huán)原酸酯例如甲氧基亞甲基縮醛，通過在適合的酸(例如鹽酸水溶液或乙酸)的存在下，在適合的溶劑(例如二烷或水)中裂解原酸酯部分而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示甲硅烷基例如二叔丁基亞甲硅烷基，通過將化合物(vi)與氟化物源(例如四正丁基氟化銨或四氟硅烷)在適合的溶劑(例如四氫呋喃或乙腈)中反應(yīng)而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示羰基，通過在適合的堿(例如吡啶)的存在下，在適合的溶劑(例如水)中裂解碳酸酯部分，或者通過在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下的酶催化的水解而進(jìn)行。

化合物(i)可以例如由化合物(vi)合成，其中d表示硼酸酯例如苯基硼酸酯，通過與二醇(例如1,3-丙二醇)轉(zhuǎn)酯反應(yīng)而進(jìn)行。

由通式(v)和(vi)化合物合成化合物(i)可以在間歇反應(yīng)器或流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行。

由通式(v)和(vi)化合物合成化合物(i)的試劑可以是固相支持的試劑。

化合物(i)可以例如由化合物(vii)合成，其中r3表示當(dāng)歸?；驓?，通過在酶(例如脂肪酶或酯酶)的存在下的酶催化水解20位，或者5位和20位的酯部分而進(jìn)行。

在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及通用結(jié)構(gòu)(v)的化合物，其中r1表示羥基保護(hù)基，并且r2表示氫或羥基保護(hù)基，或者通用結(jié)構(gòu)(vi)的化合物，其中d表示二羥基保護(hù)基，或者通用結(jié)構(gòu)(vii)的化合物，其中r3表示氫或當(dāng)歸酰基。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

通則

除非另外說明，否則所用的所有原料是可商購(gòu)獲得的。對(duì)于質(zhì)子核磁共振(¹hnmr)譜，采用相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(δ＝0.00)的化學(xué)位移值(δ)(ppm)。給出多重峰，確定的雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或范圍(m)的值。除非另外說明，否則所用的所有有機(jī)溶劑是無水的。

快速色譜是在硅膠上進(jìn)行的。除非另外說明，否則使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和庚烷的適合的混合物作為洗脫液。

縮略語

bu3n：三丁胺

cdi：1,1’-羰基二咪唑

cs2co3：碳酸銫

dcc：n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺

dipea：n,n-二異丙基乙基胺

dmap：4-(二甲基氨基)吡啶

edci：n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽

hatu：n,n,n’,n’-四甲基-o-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)脲六氟磷酸鹽

hcl：鹽酸

hoat：3h-[1,2,3]-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇

k2co3：碳酸鉀

khmds：六甲基二硅烷疊氮化鉀

lihmds：六甲基二硅烷疊氮化鋰

msa：甲磺酸

nahmds：六甲基二硅烷疊氮化鈉

tea：三乙胺

cdcl3：氘代氯仿

dcm：二氯甲烷

dmf：n,n-二甲基甲酰胺

ipa：2-丙醇(異丙醇)

mecn：乙腈

methf：2-甲基四氫呋喃

mtbe：甲基叔丁基醚

phme：甲苯

tfa：三氟乙酸

thf：四氫呋喃

i：巨大戟二萜醇

i-3-ang：巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯

i-3-tig：巨大戟二萜醇-3-惕各酸酯

i-3,4-a：巨大戟二萜醇-3,4-丙酮化合物

i-5,20-a：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物

i-3,4:5,20-a：巨大戟二萜醇-3,4:5,20-二丙酮化合物

i-5,20-a-3-ang：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯

i-5,20-a-3-tig：巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-惕各酸酯

i-3,4-x：巨大戟二萜醇-3,4-縮醛/縮酮

i-5,20-x：巨大戟二萜醇-5,20-縮醛/縮酮

i-3,4:5,20-x：巨大戟二萜醇-3,4:5,20-二縮醛/二縮酮

angoh：當(dāng)歸酸

ang2o：當(dāng)歸酸酐

angome：當(dāng)歸酸甲酯

angcl：當(dāng)歸酰氯

angim：當(dāng)歸?；溥?/p>

angoat：當(dāng)歸?；鵫oat酯

angotig：當(dāng)歸?；韪魉狨?/p>

tigoh：惕各酸

tig2o：惕各酸酐

tigome：惕各酸甲酯

tigcl：惕各酰氯

¹hnmr：質(zhì)子核磁共振

tlc：薄層色譜

equiv.：當(dāng)量

n/a：不可適用

巨大戟二萜醇-5，20-丙酮化合物的制備(化合物1)

實(shí)施例1

將巨大戟二萜醇(1.00g，2.30mmol)溶于對(duì)-甲苯磺酸一水合物的丙酮(0.47mg/ml，22.5ml)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌25分鐘。向該溶液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.2ml)。將獲得的混合物真空濃縮。將殘留物溶于鹽水中并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯0:1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(616mg，69％)。

還參見：opferkuch,h.j.等人,z.naturforsch.1981,36b,878-887(化合物4)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.91(q,j＝1.5hz,1h),5.82-5.77(m,1h),4.25(d,j＝4.5hz,1h),4.20-4.07(m,3h),3.93(s,1h),3.51(s,1h),2.57-2.41(m,2h),2.25(ddd,j＝15.7,8.4,2.9hz,1h),1.85(d,j＝1.5hz,3h),1.77(dt,j＝15.8,5.9hz,1h),1.41(s,3h),1.35(s,3h),1.13(s,3h),1.05(s,3h),1.00-0.87(m,4h),0.70(td,j＝8.4,6.4hz,1h)。

實(shí)施例2

將巨大戟二萜醇(7.0g，20.1mmol)溶于對(duì)甲苯磺酸一水合物的丙酮(0.2mg/ml,200ml)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)(tlc控制)。向該溶液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(2.0ml)。將獲得的混合物過濾。將濾液真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(20ml)中。向該溶液中加入石油醚(40ml)。將混合物放置2小時(shí)。過濾結(jié)晶并且干燥，得到4.5g標(biāo)題化合物。母液通過色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯2:1至0:1)，得到進(jìn)一步的1.2g標(biāo)題化合物和0.6g未反應(yīng)的巨大戟二萜醇?？偖a(chǎn)率為73％，或基于回收的巨大戟二萜醇產(chǎn)率為81％。

實(shí)施例3

將干燥的巨大戟二萜醇(15.00g，90％，38.75mmol)在攪拌下溶于丙酮(630ml)中，并且將該溶液加熱至45℃。歷經(jīng)5秒加入甲磺酸(0.745g，7.75mmol)的丙酮(10ml)溶液。將該溶液在45℃下再攪拌95秒，之后歷經(jīng)5秒加入三乙胺(1.35ml，0.98g，9.69mmol)的丙酮(10ml)溶液。將混合物冷卻至20℃，并且加入乙酸乙酯(500ml)。在真空下蒸餾除去大部分反應(yīng)溶劑(650ml)。向剩余的溶液中加入水(200ml)，并且將混合物攪拌2分鐘。除去水層，并且重復(fù)一次水洗，之后將有機(jī)相真空濃縮。通過¹hnmr譜測(cè)定，粗產(chǎn)物含有84％的標(biāo)題化合物。通過加熱至回流溫度，將殘留物溶于甲苯(75ml)中，隨后緩慢冷卻至5℃。放置4小時(shí)后，過濾形成的結(jié)晶，用5℃的甲苯(2×5ml)淋洗，并且在20℃下真空干燥直至恒重。18小時(shí)后，獲得巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(8.97g)。

實(shí)施例4

[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯

將當(dāng)歸酸(601mg，6.0mmol)在氬氣下溶于二氯甲烷(3.0ml)中。在5-10℃下在1分鐘內(nèi)加入二異丙基乙基胺(1.23ml，7.20mmol)。在3-6℃下在4分鐘內(nèi)向該溶液中加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(1.12ml，7.20mmol)。反應(yīng)溶液在2℃下攪拌45分鐘后，加入石油醚(9.0ml)。將獲得的懸浮液通過快速色譜純化(石油醚/二氯甲烷3:1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(605mg，33％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(s,2h),6.42(qq,j＝7.4,1.5hz,1h),2.09(dq,j＝7.4,1.5hz,3h),1.97(p,j＝1.5hz,3h(¹hnmr數(shù)據(jù)：還參見matthew,b等人；orglett.2007,9,663-666)。

實(shí)施例5

當(dāng)歸酸酐的制備

在室溫下，向當(dāng)歸酸(5g，50mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(8.6ml，60％在二甲苯中，25mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)。過濾沉淀。將濾液真空濃縮。將殘留物通過色譜純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到4.3g標(biāo)題化合物，為油狀物(94％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.37-6.25(m,2h),2.06(dq,j＝7.4,1.5hz,6h),1.97-1.93(m,6h)。

巨大戟二萜醇-5，20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(化合物2)的制備

實(shí)施例6

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(233mg，0.60mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯(231mg，0.75mmol)和碳酸氫鈉*(75.6mg，0.90mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物在100℃下攪拌22小時(shí)。然后將混合物過濾，并且用甲苯洗滌。將濾液真空濃縮。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯3:2)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(215mg，產(chǎn)率76％)。

*缺少碳酸氫鈉，獲得的產(chǎn)物含有2-3％的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-惕各酸酯。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.13-6.03(m,2h),5.81-5.75(m,1h),5.66(s,1h),4.27-4.08(m,3h),4.02(s,1h),3.19(s,1h),2.68-2.53(m,1h),2.27(ddd,j＝15.8,9.1,3.0hz,1h),2.02-1.95(m,3h),1.94-1.87(m,3h),1.81-1.68(m,4h),1.47(s,3h),1.43(s,3h),1.09(s,3h),1.05(s,3h),0.98(d,j＝7.1hz,3h),0.90(dd,j＝11.9,8.4hz,1h),0.69(td,j＝8.7,6.4hz,1h)。

實(shí)施例7

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(1.32g，3.40mmol)、當(dāng)歸酸酐(0.72g，3.94mmol)和碳酸銫(1.66g，5.10mmol)在乙腈(26ml)中混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物溶于二氯甲烷(30ml)中，并且用水洗滌。將水相用二氯甲烷萃取三次(3×4ml)。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘留物通過色譜純化(石油醚/乙酸乙酯8:1)，得到1.46g標(biāo)題化合物(91％)，為白色固體。

實(shí)施例8

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(10.00g，25.74mmol)在攪拌下溶于四氫呋喃(100ml)中，并且將溶液冷卻至10-15℃。歷經(jīng)10分鐘，加入六甲基二硅烷疊氮化鋰的四氫呋喃溶液(1.0m，29.6ml，29.6mmol)。然后歷經(jīng)15分鐘，加入當(dāng)歸酸酐(5.51ml，5.62g，30.8mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液。加入乙酸乙酯(200ml)，并且真空蒸餾除去大部分反應(yīng)溶劑(200ml)。向剩余的溶液中加入水(75ml)，并且將混合物攪拌2分鐘。除去水層，并且重復(fù)水洗一次，之后真空濃縮有機(jī)相。將殘留物通過加熱至回流溫度溶于甲醇(61ml)中，隨后緩慢冷卻至5℃。放置4小時(shí)后，過濾形成的結(jié)晶，用5℃甲醇淋洗(2×5ml)，并且在20℃下真空干燥，直至恒重。18小時(shí)后，獲得巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(8.78g)。

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(化合物3)的制備

實(shí)施例9

將在含有1％濃鹽酸水溶液的甲醇中的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(7mg，0.015mmol)在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙醚稀釋溶液。加入水。相分離后，將水相用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥并且真空濃縮。將殘留物通過色譜純化(石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到產(chǎn)物(4mg，產(chǎn)率63％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.17(qq,j＝7.3,1.4hz,1h),6.08-6.02(m,2h),5.54(s,1h),4.29(d,j＝4.5hz,1h),4.22-4.01(m,4h),3.48(s,1h),2.60-2.46(m,1h),2.40-2.17(m,2h),2.02(dq,j＝7.2,1.4hz,3h),1.95-1.91(m,3h),1.83-1.68(m,4h),1.09(s,3h),1.05(s,3h),1.01-0.82(m,4h),0.77-0.61(m,1h)。

實(shí)施例10

將在含有0.5％濃鹽酸水溶液的甲醇(30ml)中的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(1.46g，3.10mmol)在室溫下攪拌1小時(shí)。然后用甲苯稀釋溶液，并且用水洗滌。將水相應(yīng)乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥并且真空濃縮。將殘留物通過色譜純化(石油醚/乙酸乙酯1:1至0:1)，得到產(chǎn)物(1.20g，90％)，其含有2％的巨大戟二萜醇-3-惕各酸酯。

通過制備型hplc/ms分離巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯和巨大戟二萜醇惕各酸酯：

制備型hplc/ms是在配有兩個(gè)pp150制備型泵和thermomsqplus質(zhì)譜儀的dionexaps-系統(tǒng)上進(jìn)行的。

柱：xterrac-18，150×19mm，5μm；

上樣：在0.35ml乙腈中的50mg巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯；

溶劑系統(tǒng)：洗脫液a：0.1％hcooh的h2o溶液，洗脫液b：0.1％hcooh的乙腈溶液

流速：18ml/分鐘；運(yùn)行：40％a/60％b；等梯度運(yùn)行20分鐘。

基于相關(guān)離子的離子示蹤(ms-檢測(cè)器：來自dionex的msq)和pda信號(hào)(240-400nm；檢測(cè)器：來自dionex的uvd340u)收集級(jí)分。

實(shí)施例11

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(47.1mg，0.10mmol)在氬氣下溶于四氫呋喃(0.47ml)中。在冰冷卻下加入鹽酸水溶液(4m，4.7μl)。將該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮溶液。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯5:1→庚烷/乙酸乙酯1:1)，除了原料(6.1mg，13％)，得到標(biāo)題化合物(30.8mg，產(chǎn)率72％)。

實(shí)施例12

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(6.00g，12.75mmol)懸浮于2-丙醇(152ml)中并且在20℃下攪拌。加入磷酸(15.00g，153mmol)水(8ml)溶液，并且將懸浮液加熱至30-35℃。將獲得的澄清溶液攪拌7天。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，并且用甲基叔丁基醚(500ml)稀釋。加入水(100ml)，并且將混合物攪拌2分鐘。除去水層，并且重復(fù)水洗四次，之后真空濃縮有機(jī)相。加入甲基叔丁基醚(200ml)，隨后濃縮。粗產(chǎn)物含有>95％巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。將殘留物通過加熱至回流溫度溶于乙腈(20ml)中。將溶液冷卻至5℃。在5℃下放置24小時(shí)后，濾去沉淀的產(chǎn)物，用5℃乙腈淋洗(2×5ml)，并且在20℃下真空干燥直至恒重。18小時(shí)后，獲得巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(3.91g)。

由巨大戟二萜醇制備通式(iv)化合物：

實(shí)施例13

對(duì)稱縮酮的制備

使用實(shí)施例1中描述的用于合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物的方法制備對(duì)稱縮酮，用3-戊酮、2,4-二甲基-3-戊酮、2,6-二甲基-4-庚酮、環(huán)戊酮或環(huán)己酮替代丙酮，范圍為25-50mg巨大戟二萜醇。

表1a中顯示了產(chǎn)物分布。

表1b中顯示了產(chǎn)物。

表1a

^a產(chǎn)物分布是由¹hnmr和/或tlc數(shù)據(jù)估算的。

表1b

實(shí)施例14

不對(duì)稱縮酮的制備

使用實(shí)施例15中描述的通用方法制備不對(duì)稱縮酮，用3,3-二甲基-2-丁酮、苯乙酮或(1,1-二甲氧基乙基)苯替代縮醛/醛，范圍為25-50mg巨大戟二萜醇。

表2a中顯示了產(chǎn)物分布。

表2b中顯示了產(chǎn)物。

表2a

^a產(chǎn)物分布是由¹hnmr和/或tlc數(shù)據(jù)估算的。

表2b

實(shí)施例15(通用方法)

縮醛的制備

將巨大戟二萜醇(25mg，72μmol)在20℃下溶于四氫呋喃(622μl)中。在攪拌下，加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物的四氫呋喃溶液(50mg/ml，0.26m，96μl，25μmol)。加入醛/縮醛(86μmol)，并且通過tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)21小時(shí)后獲得所提供的數(shù)據(jù)。

表3a中顯示了產(chǎn)物分布。

表3b中顯示了產(chǎn)物。

表3a

^a產(chǎn)物分布是由¹hnmr和/或tlc數(shù)據(jù)估算的。

表3b

實(shí)施例16(通用方法)

亞芐基縮醛的合成

在攪拌下，將巨大戟二萜醇(25mg，72μmol)在20℃下溶于溶劑(622μl)中。對(duì)于在吡啶中進(jìn)行的反應(yīng)，無需加入其它堿。對(duì)于在丙酮或n,n-二甲基甲酰胺中進(jìn)行的反應(yīng)，加入碳酸鉀(158μmol)。對(duì)于在四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中進(jìn)行的反應(yīng)，加入六甲基二硅烷疊氮化鋰(158μmol)的四氫呋喃溶液(1.0m)。滴加試劑(79μmol)在溶劑(96μl)中的溶液/懸浮液。通過tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。對(duì)于慢反應(yīng)，將溫度由20℃升至50℃，并且最終升至溶劑的沸點(diǎn)。巨大戟二萜醇與α,α-二溴甲苯在吡啶中的反應(yīng)是在100℃下進(jìn)行3小時(shí)。巨大戟二萜醇與α,α-雙(吡啶甲苯二溴化物在四氫呋喃中的反應(yīng)是在50℃下進(jìn)行1小時(shí)。

表4a中顯示了產(chǎn)物分布。

表4b中顯示了產(chǎn)物。

表4a

^a產(chǎn)物分布是由¹hnmr和/或tlc數(shù)據(jù)估算的。

^b制備：參見actachem.scand.1972,26,3895-3901和j.org.chem.2007,72,9854-9856(流程圖2中的化合物1)。

^c通過用在丙酮(20ml)中的4-(二甲基氨基)吡啶(10.78g，0.088mmol)在回流下處理α,α-二溴甲苯(10g，0.04mmol)1小時(shí)制備。

實(shí)施例17

原甲酸酯的合成

使用實(shí)施例15中描述的通用方法制備原甲酸酯，用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三(丙-2-基)酯替代醛/縮醛，范圍為25-100mg巨大戟二萜醇。

表5a中顯示了產(chǎn)物分布。

表5b中顯示了產(chǎn)物。

表5a

^a產(chǎn)物分布是由¹hnmr和tlc數(shù)據(jù)估算的。

表5b

實(shí)施例18

原甲酸甲酯的合成(甲氧基亞甲基縮醛)

應(yīng)用實(shí)施例16中描述的方法，使用二氯甲基甲基醚作為試劑，并且使用在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鋰。反應(yīng)是在四氫呋喃中在20℃下進(jìn)行30分鐘。

表6a

^a產(chǎn)物分布是由tlc數(shù)據(jù)估算的。

通式(vi)化合物的合成

使用當(dāng)歸酸(angoh)合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯

實(shí)施例19a(通用方法)

在攪拌下，將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(10.0mg，26μmol)和當(dāng)歸酸(2.6mg，26μmol)在20℃下溶于溶劑(175μl)中。對(duì)于在堿的存在下進(jìn)行的反應(yīng)，在滴加偶聯(lián)試劑(26-52μmol)在溶劑(75μl)中的溶液/懸浮液之前加入4-(二甲基氨基)吡啶(6.3mg，52μmol)或n,n-二異丙基乙基胺(9μl，6.7mg，52μmol)。通過tlc和¹hnmr光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。

實(shí)施例19b

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(25.0mg，64μmol)、當(dāng)歸酸(6.4mg，64μmol)和2-氯-1-甲基-吡啶碘化物(19.7mg，77μmol)(mukaiyama試劑)懸浮于甲苯(108μl)中。加入三丁胺(37μl，29mg，155μmol)，并且將混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。通過tlc和¹hnmr光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。

表7a顯示了實(shí)施例19a和19b的產(chǎn)物分布和反應(yīng)條件。

表7b顯示了產(chǎn)物。

(e)/(z)比是惕各酸酯/當(dāng)歸酸酯比。

表7a

^a,b產(chǎn)率和(e)/(z)比是由¹hnmr和tlc數(shù)據(jù)估算的。

^b由于angoh中具有含量為0.5-1％的tigoh，(e)/(z)≥1:99。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

表7b

使用當(dāng)歸酸酐合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯

實(shí)施例20a

使用實(shí)施例8中描述的合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯的方法，使用在甲基叔丁基醚中的六甲基二硅烷疊氮化鋰、在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鋰、在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鈉和在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鉀，規(guī)模為25mg-10g巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物。

實(shí)施例20b

實(shí)施例7中描述了使用碳酸銫合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯的實(shí)驗(yàn)方法。

實(shí)施例20c(通用方法)

在攪拌下，將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(15.0mg，39μmol)在20℃下溶于吡啶(386μl)或四氫呋喃(386μl)中。對(duì)于在吡啶中進(jìn)行的反應(yīng)，加入當(dāng)歸酸酐(10.6mg，58μmol)。對(duì)于在四氫呋喃中進(jìn)行的反應(yīng)，在加入當(dāng)歸酸酐(10.6mg，58μmol)之前加入4-(二甲基氨基)吡啶(7.1mg，58μmol)。通過tlc和¹hnmr光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。

表8a顯示了實(shí)施例20a、20b和20c的產(chǎn)物分布和反應(yīng)條件。

表7b顯示產(chǎn)物。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

表8

^a,b產(chǎn)率和(e)/(z)比是由¹hnmr和tlc數(shù)據(jù)估算的。

^b由于ang2o中的含量為1.5-2％的angotig，(e)/(z)≥2:98。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

使用當(dāng)歸酰氯合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯

實(shí)施例21a

將實(shí)施例8中描述的用于當(dāng)歸酸酐的方法用于當(dāng)歸酰氯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之間的反應(yīng)，使用在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鋰。試驗(yàn)是以規(guī)模25mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物進(jìn)行的。

實(shí)施例21b

將實(shí)施例20c中描述的用于當(dāng)歸酸酐的方法用于在不存在堿的乙醚、不存在堿的四氫呋喃、吡啶和添加4-(二甲基氨基)吡啶(1.5當(dāng)量)的四氫呋喃中當(dāng)歸酰氯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之間的反應(yīng)，用當(dāng)歸酰氯替代當(dāng)歸酸酐。試驗(yàn)是以規(guī)模15-50mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物進(jìn)行的。

表9顯示了實(shí)施例21a和21b的產(chǎn)物分布和反應(yīng)條件。

表7b顯示了產(chǎn)物。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

表9

^a,b產(chǎn)率和(e)/(z)比是由¹hnmr和tlc數(shù)據(jù)估算的。

^b由于儲(chǔ)存過程中angcl異構(gòu)化成tigcl，(e)/(z)≥3:97。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

^c制備：參考tetrahedronletters1977,38,3379-3382(化合物2)。

使用當(dāng)歸酸甲酯合成巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯

實(shí)施例22

將實(shí)施例8中描述的用于當(dāng)歸酰氯的方法用于當(dāng)歸酸甲酯和巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物之間的反應(yīng)，使用在四氫呋喃中的六甲基二硅烷疊氮化鋰。試驗(yàn)是以規(guī)模25mg巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物進(jìn)行的。

表10

^a,b產(chǎn)率和(e)/(z)比是由¹hnmr和tlc數(shù)據(jù)估算的。

^b由于angome中的含量為0.5-1％tigome，(e)/(z)＝1:99。

(e)/(z)比是i-5,20-a-3-tig/i-5,20-a-3-ang比。

^c通過在20℃下歷經(jīng)175分鐘向攪拌的當(dāng)歸酸(3.0g，30.0mmol)的二氯甲烷/甲醇＝3:2(30ml)的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的乙醚(2.0m，18.8ml，38mmol)溶液而制備。濃縮反應(yīng)混合物，并且通過真空蒸餾純化當(dāng)歸酸甲酯。還參見j.org.chem.1950,15,680-684。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.06(qq,1h),3.74(s,3h),1.98(dq,3h),1.89(五重峰,3h)。

實(shí)施例23(通用方法)

由巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯制備巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯

將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯(15mg，35μmol)在20℃下溶于/懸浮于有機(jī)溶劑(331μl)中。在攪拌下，加入催化劑的水(17μl)溶液，得到濃度為0.1m的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯。對(duì)于甲酸/水(95:5)、乙酸/水(95:5)和三氟乙酸/水(95:5)，將巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物-3-當(dāng)歸酸酯溶于溶劑混合物中。通過tlc和¹hnmr光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。

表11a顯示了實(shí)施例23的產(chǎn)物分布和反應(yīng)條件。

表11b顯示了產(chǎn)物。

表11a

^a(e)/(z)比是由¹hnmr光譜估算的。

^a由于i-5,20-a-3-ang中的含量為1-2％的i-5,20-a-3-tig，(e)/(z)≥2:98。

^b催化劑相比i-5,20-a-3-ang的摩爾數(shù)。

^c催化劑和巨大戟二萜醇20-位之間酯形成。

^d分解。

(e)/(z)比是i-3-tig/i-3-ang比。

表11b

實(shí)施例24

巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚(化合物20)

在0℃下，向巨大戟二萜醇(50.4mg，0.145mmol)和2,6-盧剔啶(46.7mg，0.436mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液中加入二(叔丁基)甲硅烷基雙(三氟甲磺酸酯)(76.6mg，0.174mmol)。將獲得的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1:0→1:1)，得到標(biāo)題化合物(35.7mg，50％)，為白色泡沫狀物。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.02(d,j＝5.1hz,1h),5.96(q,j＝1.5hz,1h),4.47(d,j＝12.5hz,1h),4.33-4.18(m,4h),3.89(s,1h),2.57-2.30(m,2h),1.87(d,j＝1.5hz,3h),1.76(ddd,j＝15.8,6.3,3.9hz,1h),1.11(s,3h),1.05(s,3h),1.02-0.95(m,22h),0.90(dd,j＝11.8,8.4hz,1h),0.75-0.61(m,1h).

c28h44o5si

實(shí)施例25

巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯(化合物21)

將巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚(35.5mg，0.073mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯(29.7mg，0.097mmol)和碳酸氫鈉(10.2mg，0.12mg)在甲苯(0.3ml)中的混合物在氬氣下在100℃下攪拌20小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物并且用甲苯洗滌。真空濃縮濾液。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1:0→4:1)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(23.4mg，56％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.10-5.96(m,3h),5.67(s,1h),4.49(d,j＝12.5hz,1h),4.35-4.21(m,3h),3.64(s,1h),2.64-2.52(m,1h),2.46-2.27(m,1h),2.01-1.93(m,3h),1.91(dq,j＝3.0,1.5hz,3h),1.82-1.65(m,4h),1.10-1.04(m,15h),1.03-0.95(m,12h),0.94-0.84(m,1h),0.67(ddd,j＝10.1,8.4,6.4hz,1h).

c33h50o6si

實(shí)施例26

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯

在氬氣氛下在-20℃下向巨大戟二萜醇-5,20-(二(叔丁基)亞甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯(10.3mg，0.018mmol)的四氫呋喃(0.1ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1m在四氫呋喃中，0.054mmol)。將該溶液在相同的溫度下攪拌15分鐘。用飽和的氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)。將混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并且濃縮。將殘留物通過色譜純化(庚烷/乙酸乙酯4:1→1:1)，得到標(biāo)題化合物(2.2mg，29％)。

實(shí)施例27

巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(化合物22)

向巨大戟二萜醇(66.2mg，0.15mmol)和2,6-盧剔啶(48.2mg，0.45mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(27.1mg，0.18mmol)。將該溶液在相同的溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)沒有完全。加入2,6-盧剔啶(16.1mg，0.15mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(18.1mg，0.12mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，溶于碳酸氫鈉水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯3:1)，得到不純的產(chǎn)物。將不純的產(chǎn)物進(jìn)一步進(jìn)行色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯19:1→10:1)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(65.8mg，95％)。

還參見：opferkuch,h.j.等人,z.naturforsch.1981,36b,878-887(化合物10)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.11-5.94(m,1h),5.96-5.84(m,1h),4.44(寬s,1h),4.32(s,1h),4.29-4.07(m,3h),4.01(s,1h),3.86(s,1h),2.57-2.39(m,1h),2.32(ddd,j＝15.6,9.1,3.0hz,1h),1.85(d,j＝1.4hz,3h),1.75(ddd,j＝15.7,6.2,4.8hz,1h),1.11(d,j＝7.1hz,3h),1.06(s,3h),0.96(dd,j＝7.6,5.3hz,3h),0.89(s,9h),0.88-0.80(m,1h),0.78-0.60(m,1h),0.08(d,j＝1.3hz,6h).

c36h42o5si

實(shí)例28

巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯(化合物23)

將巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(61.6mg，0.133mmol)、[(z)-2-甲基丁-2-烯?；鵠2,4,6-三氯苯甲酸酯(54.4mg，0.177mmol)和碳酸氫鈉(16.8mg，0.20mmol)在甲苯(0.55ml)中的混合物在氬氣氣氛下在100℃下攪拌17小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物并且用甲苯洗滌。真空濃縮濾液。將殘留物通過快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯89:11→78:22)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(14.4mg，23％)。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.08(qd,j＝7.2,1.4hz,1h),6.03(q,j＝1.5hz,1h),5.96(d,j＝4.6hz,1h),5.69(s,1h),4.76(s,1h),4.29-4.07(m,3h),4.01(s,1h),3.65(s,1h),2.69-2.51(m,1h),2.33(ddd,j＝15.6,9.6,3.0hz,1h),2.03-1.95(m,3h),1.97-1.85(m,3h),1.82-1.65(m,4h),1.07(s,3h),1.03(s,3h),0.96(d,j＝7.2hz,3h),0.93-0.80(m,10h),0.67(td,j＝9.4,6.4hz,1h),0.07(s,6h).

c31h48o6si

實(shí)施例29

巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯

將巨大戟二萜醇-20-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚-3-當(dāng)歸酸酯(14.4mg，0.026mmol)溶于四氫呋喃(0.07ml)中。在0℃下向該溶液中加入在甲醇中的鹽酸(12.5mm，0.07ml)。將該溶液在室溫下攪拌6.5小時(shí)，然后進(jìn)行快速色譜(庚烷/乙酸乙酯2:1→1:1)，得到標(biāo)題化合物(4.6mg，40％)和原料(4.4mg)。