本發(fā)明涉及制造6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(“c18-酮”)的方法，所述方法包括在催化劑存在下用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化的步驟，其中相對于碳-氧雙鍵，所述催化劑能夠優(yōu)先氫化碳-碳雙鍵。優(yōu)選地，催化劑包含選自由鈀、鉑、銠、銥和鎳及其混合物組成的組的金屬。更優(yōu)選地，催化劑包含選自由鈀、鉑及其混合物組成的組的金屬。甚至更優(yōu)選地，催化劑是選自由鈀、鉑及其混合物組成的組的金屬。最優(yōu)選地，催化劑是鈀。

在本發(fā)明的上下文中，“(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物”指的是(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中與在所有異構(gòu)體混合物中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的量相比，(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的量更高，其中“所有異構(gòu)體混合物”是(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物。因此，“(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物”是指(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中基于混合物的總量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％、優(yōu)選地小于43mol-％、更優(yōu)選地小于20mol-％、最優(yōu)選地小于10mol-％。

令人驚奇的是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物且其中基于混合物的總量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％來制備c18-酮時，氫化反應(yīng)比使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物且其中基于混合物的總量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量≥50mol-％的情形快得多。因此，有利的是(尤其對于生產(chǎn)上百噸的工業(yè)方法來說)，使用(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物作為獲得c18-酮的起始材料且其中基于混合物的總量(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量小于50mol-％，因為節(jié)省時間對總生產(chǎn)成本具有巨大的影響。

附圖說明

圖1示意性地表示法尼基丙酮/異法尼基丙酮到c18-酮的轉(zhuǎn)化。

圖2示意性地表示β-法尼烯到法尼基丙酮/異法尼基丙酮的轉(zhuǎn)化。

制造(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物

可以通過(e)-橙花叔醇的c3延伸，來獲得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮僅以痕量存在，即每種化合物小于5mol-％、優(yōu)選地每種化合物小于1mol-％、更優(yōu)選地每種化合物小于0.5mol-％。一個實例是，在催化劑存在下(e)-橙花叔醇與異丙烯基甲基醚反應(yīng)或者與異丙烯基乙基醚反應(yīng)得到(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物。可以使用酸或銨鹽作為催化劑。

在wo2009/019132中進一步描述了其中催化劑是酸的方法，優(yōu)選地其中催化劑選自由磷酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氯乙酸、草酸及其混合物組成的組，wo2009/019132的內(nèi)容通過引用并入本文。

在wo2010/046199中進一步描述了其中催化劑是銨鹽的方法，優(yōu)選地其中催化劑選自由溴化銨、氯化銨或磷酸二銨組成的組，wo2010/046199的內(nèi)容通過引用并入本文。

或者，還可以根據(jù)jp-a2002-121165中所描述的方法進行(e)-橙花叔醇的c3延伸。

此外，還可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法采用如下試劑中的一種來進行(e)-橙花叔醇的c3延伸。

在gb788,301中描述了其中使用雙烯酮的方法的實例。在例如cn102115437中描述了其中使用乙酰乙酸酯的方法(所謂的“carroll反應(yīng)”)的實例。

替代性起始材料是β-法尼烯，其可以通過任何合適的化學(xué)轉(zhuǎn)化進行c3-延伸以獲得異法尼基丙酮(＝(9e)-10，14-二甲基-6-亞甲基十五烷-9，13-二烯-2-酮)、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物(參見圖2)；優(yōu)選地，化學(xué)轉(zhuǎn)化在催化劑的存在下使用乙酰乙酸烷基酯，如例如wo2015/165959、cn-a105859534、cn-a104478679、ep1008582、wo2000/014046、ep983988、ep909750和ep842917中所公開的；更優(yōu)選地，化學(xué)轉(zhuǎn)化在過渡金屬催化劑的存在下使用乙酰乙酸甲酯。

在本發(fā)明方法的反應(yīng)條件下，異法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物也可被成功氫化。

制造(e)-橙花叔醇

用作起始材料的(e)-橙花叔醇可以來自天然來源或任何其它來源，或通過發(fā)酵獲得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來與(z)-橙花叔醇分離。

另一種獲得(e)-橙花叔醇的方法是從(e)-香葉基丙酮開始，(e)-香葉基丙酮本身可以從天然來源或任何其它來源提取得到，或通過發(fā)酵獲得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來與(z)-香葉基丙酮分離。

然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法對(e)-香葉基丙酮進行乙炔化，然后在lindlar催化劑存在下氫化。乙炔化(ethyinylation)可以用乙炔、氨和堿(例如氫氧化鉀)進行，或者用乙炔基格氏試劑進行?；蛘?，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使用(e)-香葉基丙酮與乙烯基格氏試劑反應(yīng)。

獲得的(e)-橙花叔醇的另外一種方法是通過(2e，6e)-法尼醇、(2z，6e)-法尼醇或其混合物的重排，例如由s.matsubara，t.okazoe，k.oshima，k.takai，h.nozaki在bull.chem.soc.jpn.1985，58，844-849所描述和由j.jacob，j.h.espenson，j.h.jensen，m.s.gordon在organometallics1998，17，1835-1840所描述。

(2e，6e)-法尼醇本身可以從天然來源提取得到，或通過發(fā)酵獲得，或者可以合成方法合成得到，并且如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來與(2z，6e)-法尼醇、(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分離。

(2z，6e)-法尼醇本身可以合成方法合成得到，并且如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來與(2e，6e)-法尼醇、(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分離。

(2e，6e)-法尼醇和(2z，6e)-法尼醇的混合物本身可以合成方法合成得到，并且如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來與(2e，6z)-法尼醇和(2z，6z)-法尼醇分離。

制造異植醇、α-生育酚及其乙酸酯的方法

由于(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物是異植醇的一種重要的起始材料，因而也是α-生育酚及其乙酸酯的一種重要的起始材料，因此本發(fā)明還分別涉及制造異植醇的方法和制造α-生育酚及其乙酸酯的方法，所述方法包括根據(jù)本發(fā)明的方法。

因此，本發(fā)明的另一個目標是制造異植醇的方法，所述包括如下步驟：

a)在催化劑存在下使(e)-橙花叔醇進行c3延長，優(yōu)選地使用異丙烯基甲基醚或使用異丙烯基乙基醚，以獲得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化劑存在下用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化，以獲得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相對于碳-氧雙鍵，催化劑能夠優(yōu)先氫化碳-碳雙鍵；*

c1)使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙炔化，以獲得3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；

d1)使3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇氫化得到異植醇。

或者，可以根據(jù)包括如下步驟的方法來生產(chǎn)異植醇，該方法也是本發(fā)明的一個目標：

a)在催化劑存在下使(e)-橙花叔醇進行c3延長，優(yōu)選地使用異丙烯基甲基醚或使用異丙烯基乙基醚，以獲得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化劑存在下用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化，以獲得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相對于碳-氧雙鍵，催化劑能夠優(yōu)先氫化碳-碳雙鍵；*

c2)通過添加乙烯基格氏試劑使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙烯化以得到異植醇。

本發(fā)明的另一個目標是分別制造α-生育酚及其乙酸酯的方法，所述方法包括如下步驟：

a)在催化劑存在下使(e)-橙花叔醇進行c3延長，優(yōu)選地使用異丙烯基甲基醚或使用異丙烯基乙基醚，以獲得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化劑存在下用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化，以獲得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相對于碳-氧雙鍵，催化劑能夠優(yōu)先氫化碳-碳雙鍵；*

c1)使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙炔化，以獲得3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇；

d1)使3，7，11，15-四甲基十六碳-1-炔-3-醇氫化以得到異植醇；

e)使異植醇與2，3，5-三甲基氫醌或其乙酸酯偶聯(lián)，以獲得α-生育酚或其乙酸酯。

或者，可以根據(jù)包括如下步驟的方法來生產(chǎn)α-生育酚或其乙酸酯，該方法也是本發(fā)明的一個目標：

a)在催化劑存在下使(e)-橙花叔醇進行c3延長，優(yōu)選地使用異丙烯基甲基醚或使用異丙烯基乙基醚，以獲得(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；*

b)在催化劑存在下用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化，以獲得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相對于碳-氧雙鍵，催化劑能夠優(yōu)先氫化碳-碳雙鍵；*

c2)通過添加乙烯基格氏試劑使6，10，14-三甲基十五烷-2-酮乙烯化以得到異植醇；

e)使異植醇與2，3，5-三甲基氫醌或其乙酸酯縮合，以獲得α-生育酚或其乙酸酯。

步驟c1)、d1)、c2)和e)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行。例如，乙炔化可以用乙炔、氨和氫氧化鉀進行，或者用乙炔基格氏試劑進行。然后用lindlar催化劑進行如下的cc三鍵氫化成c＝c雙鍵。

*此處，還可以如下進行步驟a)和b)：

a1)通過任何合適的化學(xué)轉(zhuǎn)化使法尼烯進行c3-延伸以獲得異法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物；優(yōu)選地，化學(xué)轉(zhuǎn)化在催化劑的存在下使用乙酰乙酸烷基酯；更優(yōu)選地，化學(xué)轉(zhuǎn)化在過渡金屬催化劑的存在下使用乙酰乙酸甲酯；

b1)在催化劑的存在下，利用氫氣氫化異法尼基丙酮、(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，以獲得6，10，14-三甲基十五烷-2-酮，其中相對于碳-氧雙鍵，所述催化劑能夠優(yōu)先氫化碳碳雙鍵。

詳細說明

需要進一步優(yōu)化異植醇的合成，異植醇是α-生育酚及其乙酸酯的重要起始材料。6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(在下文中稱為“c18-酮”)是異植醇的起始材料。因此，c18-酮合成的改善也導(dǎo)致異植醇合成的改善。

本發(fā)明滿足了該需要，本發(fā)明涉及制造6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(在下文中稱為“c18-酮”)的方法，所述方法包括以下步驟：在催化劑的存在下，用氫氣使(5e，9e)-法尼基丙酮與(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物氫化，其中相對于碳-氧雙鍵，所述催化劑能夠優(yōu)先氫化碳碳雙鍵。該方法對應(yīng)于制造異植醇以及α-生育酚或其乙酸酯的方法中的步驟b)。

起始材料

優(yōu)選地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮與(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中基于所述混合物的總量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于43摩爾％、優(yōu)選地低于20摩爾％、更優(yōu)選地低于10摩爾％。因此，下述混合物也可以成功地使用，該混合物中，基于混合物的總量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的量為至多43摩爾％、優(yōu)選地至多20摩爾％、更優(yōu)選地至多10摩爾％。更優(yōu)選地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮與(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮僅以痕量存在，即各自的量為低于0.5摩爾％、優(yōu)選地各自的量為低于0.1摩爾％。最優(yōu)選地，使用(5e，9e)-法尼基丙酮與(5z，9e)-法尼基丙酮的混合物，其中(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮均不存在。

催化劑

優(yōu)選地，催化劑包括選自由鈀、鉑、銠、銥和鎳及其混合物組成的組的金屬。更優(yōu)選地，催化劑包括選自由鈀、鉑及其混合物組成的組的金屬。甚至更優(yōu)選地，催化劑是選自由鈀、鉑及其混合物組成的組的金屬。最優(yōu)選地，催化劑是鈀。

在上述催化劑中，包含支持體/載體的那些催化劑是甚至更優(yōu)選的，所述支持體/載體選自由碳、石墨、無機氧化物、無機碳酸鹽、無機硫酸鹽及其混合物組成的組，其中活性成分(即，金屬)沉積在所述支持體/載體上。優(yōu)選的支持體/載體材料是碳、二氧化硅、氧化鋁和碳酸鈣及其混合物。這種混合物的實例有二氧化硅-氧化鋁-混合物。

最優(yōu)選的催化劑是在氧化鋁上的鈀。

如果使用在支持體/載體材料上的活性成分(即，金屬)，則基于活性成分(即，金屬)和支持體的總重量，活性成分(即，金屬)的含量優(yōu)選地在0.5-20重量％的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在2-5重量％的范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在約5重量％的范圍內(nèi)。

基于起始材料：(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物的重量，催化劑的活性成分(優(yōu)選地是選自由鈀、鉑、銠、銥和鎳及其混合物組成的組的金屬)的量優(yōu)選地在0.0001-1重量％的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在0.001-0.5重量％的范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在0.01-0.1重量％的范圍內(nèi)，其中基于混合物的總量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于50摩爾％。

反應(yīng)條件

氫化反應(yīng)優(yōu)選地在10-150℃范圍內(nèi)的溫度下、更優(yōu)選地在20-100℃范圍內(nèi)的溫度下、最優(yōu)選地在50-90℃范圍內(nèi)的溫度下進行。

氫化反應(yīng)優(yōu)選地在1-25bar氫絕對值范圍內(nèi)的氫壓下、更優(yōu)選地在2-10bar氫絕對值范圍內(nèi)的氫壓下、甚至更優(yōu)選地在2-6bar氫絕對值范圍內(nèi)的氫壓下、進一步更優(yōu)選地在2.5-4bar氫絕對值范圍內(nèi)的氫壓下、最優(yōu)選地在約3bar氫絕對值的氫壓下進行。

溶劑

氫化反應(yīng)可在不存在溶劑或存在有機溶劑的情況下進行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在有機溶劑中進行。

有機溶劑優(yōu)選地選自烴、鹵代烴、醇、醚、酯、酰胺、腈和酮及其混合物。更優(yōu)選的是c4-c10脂族烴，c6-c10芳族烴，被一個或多個c1-c4直鏈烷基或c3-c4支鏈烷基或鹵素取代的c6-c10芳族烴、c1-c4直鏈醇或c3-c4支鏈醇，非環(huán)狀和環(huán)狀的c4-c10醚、c3-c10酯、c3-c10酮及其混合物。

特別優(yōu)選的有機溶劑選自由己烷、庚烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二惡烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮及其混合物組成的組。最優(yōu)選的是庚烷。

基于起始材料：(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物的體積，溶劑的量優(yōu)選地在0-100體積(0＝無溶劑)的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在0.1-10體積的范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在1-5體積的范圍內(nèi)，其中基于混合物的總量，(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的含量低于50摩爾％。

現(xiàn)在以下述非限制性實施例中進一步闡釋本發(fā)明。

實施例

氫化反應(yīng)的標準流程

將底物法尼基丙酮(20g)與庚烷(20g)的混合物加入125ml鋼制高壓釜中。加入催化劑并封閉反應(yīng)器。將混合物用氮氣凈化3次(增壓至5bar，然后釋放)并用氫氣凈化3次(增壓至5bar，然后釋放)。將反應(yīng)器加熱至期望的溫度，然后用氫氣增壓至期望的壓力。以1000rpm開始攪拌并記錄吸氫量。18小時總實驗時間之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后釋放壓力并取樣用于定量gc分析。

氫化結(jié)果

“所有異構(gòu)體”表示(5e，9e)-法尼基丙酮、(5z，9e)-法尼基丙酮、(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮的混合物，其中通過氣象色譜以面積％測定的比值如下：31面積％的(5e，9e)-法尼基丙酮、12面積％的(5z，9e)-法尼基丙酮、以及55面積％的(5e，9z)-法尼基丙酮和(5z，9z)-法尼基丙酮

“(5e，9e)-/(5z，9e)-法尼基丙酮”表示摩爾比為65％-57％至35％-43％、優(yōu)選地摩爾比為65％-35％的(5e，9e)-法尼基丙酮和(5z，9e)-法尼基丙酮混合物。

使用以下催化劑：

-5％pd/al2o3蛋殼催化劑，其bet表面積為93m²/g且孔體積為0.3ml/g，例如可從evonik以商品名“5％pd/al2o3e213r/d”商購；

-5％pd/caco3蛋殼催化劑，其bet表面積為8m²/g且堆積密度為0.37kg/l，且其中50％顆粒的尺寸≤5μm，例如可從evonik以商品名“5％pd/caco3e407r/d”商購；

-5％碳負載鈀催化劑，例如可從evonik以商品名“5％pd/ce101o/d”商購；

-5％二氧化硅負載鈀催化劑，其可從johnsonmatthey商購。

表1：使用的催化劑＝evonike101o/d(5％碳負載鈀催化劑)

表2：使用的催化劑＝evonike213r/d(5％氧化鋁負載鈀催化劑)

表3：使用的催化劑＝可從johnsonmatthey商購的5％二氧化硅負載鈀催化劑

表4：使用的催化劑＝evonike407r/d(5％碳酸鈣負載鈀催化劑)

在實施例9和實施例10二者中，利用900分鐘未實現(xiàn)完全氫化。因此，在該時間段之后取樣并進行分析。結(jié)果顯示了期望的c18-酮和部分氫化的中間體的混合物，其中沒有起始材料剩余。