本發(fā)明涉及一類2,3-二取代吡啶衍生物的合成新方法，更具體涉及一類取代的3-甲?；?2-吡啶甲酸烷基酯的合成方法。
背景技術：
取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯[通式(I)化合物]是許多在研藥物的關鍵中間體[Alzheimer’s disease，WO201280031592，WO2014150344；治療趨化因子或H1介導的疾病，WO2004029041；HIV整合酶抑制劑，WO2005077050；精神分裂癥或認知疾病，WO2012143340]，其結構通式如下：
其中，R＝C1-C4的烷基；X＝F、Cl、Br；-OR1；。
目前缺少該類化合物的高效合成方法，現(xiàn)行方法總結如下：
方法一
方法二
以上兩種方法存在兩個主要問題：
1、還原制備羥基時，2,3位基團還原選擇性差；
2、還原反應時，會大量生成環(huán)化內酯副產(chǎn)物，結構為這兩個問題會嚴重影響以上路線的實用性。
方法三
方法三，存在的主要問題：
1、起始物料非常難得。
2、制備醛基化合物時，要在-80℃下，以丁基鋰和DMF為原料進行反應，條件苛刻，而且當X為鹵素時，反應選擇性也比較差,放大時效果更差。
3、考慮到醛基的存在，酯化反應條件的選擇變得非常困難，如甲酯化時，使用重氮甲烷為甲酯化原料，這無疑會有重大的安全隱患，并且使工藝難以產(chǎn)業(yè)化。
方法四：
方法四，也存在嚴重的問題：
1、起始物料非常難得。
2、氧化雙鍵制備醛基時，使用了臭氧-硫化物體系，安全性能差，環(huán)境影響大。
為了能夠有效解決上述技術難題，本發(fā)明研發(fā)一種取代的3-甲?；?2-吡啶甲酸烷基酯的合成路線。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一在于，提供通式(Ⅲ)所表示化合物，
其中，
R＝C1-C4的烷基；
X＝F、Cl、Br；-OR1；
R1為C1-C4的烷基。
更具體的，
R＝甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；
X＝F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基；
具體的，本發(fā)明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物，選自：
5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-乙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-異丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-異丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-叔丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-乙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-異丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-異丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-叔丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-異丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-異丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-叔丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-異丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-異丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-叔丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-乙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-異丙氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-異丁氧?；?3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-叔丁氧?；?3-吡啶甲酰氯。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物為，5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯。
本發(fā)明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物，作為制備取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯的中間體。
本發(fā)明的另一個目的在于提供，取代的3-甲?；?2-吡啶甲酸烷基酯(式Ⅰ所示化合物)的制備方法。
其中，
R＝C1-C4的烷基；
X＝F、Cl、Br；-OR1；
R1為C1-C4的烷基；
更具體的，
R＝甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；
X＝F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基；
本發(fā)明所述的式Ⅰ化合物的制備路線如下：
其中，R、X的定義同上。
具體的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：
(1)以化合物Ⅱ為原料，在氯化試劑的作用下得到化合物Ⅲ，
(2)化合物Ⅲ經(jīng)過還原、催化反應得到目標化合物Ⅰ。
其中，步驟(1)氯化反應：
氯化試劑選自：氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯中的一種或幾種；
氯化反應可以在無溶劑條件下進行，也可以在選用惰性溶劑甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯或二氯乙烷中進行；
氯化反應溫度35-100℃；
其中，步驟(2)還原反應：
還原試劑選自：三正丁基錫氫、三乙基硅氫；
催化劑選自：四三苯基膦鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、醋酸鈀；
還原反應可以在惰性溶劑：苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊醚進行，
反應溫度0-60℃。
優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：
(1)5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
方法一：氯化反應在無溶劑條件下進行
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸和氯化試劑，在油浴下加熱回流，停止反應并降至室溫，將反應液減壓濃縮，所得剩余物用溶劑洗脫，得到5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
方法二：氯化反應在惰性溶劑條件下進行
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸，惰性溶劑和氯化試劑，冰水浴降溫，滴加適量的DMF，滴加后回到室溫下反應，將反應液減壓濃縮，所得剩余物用溶劑洗脫，得到5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
(2)5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯，惰性溶劑和催化劑，氬氣保護，緩慢滴加還原試劑，反應完全，加入水或正庚烷攪拌，抽濾，濾餅用溶劑洗滌，真空干燥，得到5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯。
其中，步驟(1)所述氯化試劑選自：氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯中的一種或幾種；
5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸和氯化試劑的摩爾比為0.5：1-5，優(yōu)選為0.58：1.16-4.13；
加熱溫度控制在30-100℃，反應時間為2-10小時，優(yōu)選為80-90℃，3-6小時；
溶劑選自：四氫呋喃、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種混合；
其中，步驟(2)還原試劑選自：三正丁基錫氫、三乙基硅氫中的一種或幾種混合；5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯和還原試劑的摩爾比為：0.36：0.2-1.0，優(yōu)選為0.36：0.43-0.76；
催化劑選自：四三苯基膦鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、醋酸鈀中的一種或幾種混合；5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯和催化劑的用量比為0.36mol：1-11mmol，優(yōu)選為0.36mol：3.6-10.8mmol；
惰性溶劑選自：苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊醚。
進一步優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：
(1)5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和三氯氧磷(320ml，3.50mol)油浴下加熱到內溫：80-90℃，反應3小時，停止反應并將至室溫，將反應液在50℃下減壓濃縮，所得剩余物用正庚烷(900ml)打漿1小時，抽濾，濾餅用正庚烷(200ml×2)洗滌，固體在40-45℃下真空干燥5小時，得到5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯；
(2)5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氫呋喃(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：5-10℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌1小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯。
本發(fā)明其他優(yōu)選的制備方法，請見實施例。
本發(fā)明的制備方法相對于現(xiàn)有工藝而言，具有以下有益效果：
1、使用市場易得的原料制備目標產(chǎn)品；
2、本發(fā)明的制備過程僅需要兩步，相對于現(xiàn)有反應過程而言，大大縮短反應步驟，同時還簡化操作流程，中間體也無需純化，工藝更簡捷實用、完全規(guī)避了極端反應條件的使用，更利于工業(yè)化生產(chǎn)；
3、完全規(guī)避了內酯副產(chǎn)物的生成，使得產(chǎn)品的質量得到更有效的保障。
具體實施方式：
通過以下具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但不作為本發(fā)明的限制。
實施例1 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和氯化亞砜(300ml，4.13mol)油浴下加熱回流(內溫：80-82℃)6小時，停止反應并將至室溫，將反應液在45℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用四氫呋喃(300ml×2)帶兩次，得到棕色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(160.4g，收率：99.3％)。
1HNMR(CDCl3)δppm 3.89(s，3H)9.03(s，1H)9.14(s，1H)
實施例2 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和三氯氧磷(320ml，3.50mol)油浴下加熱到內溫：80-90℃，反應3小時，停止反應并將至室溫，將反應液在50℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用正庚烷(900ml)打漿1小時，抽濾，濾餅用正庚烷(200ml×2)洗滌，固體在40-45℃下真空干燥5小時，得到淡黃色固體5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.7g，收率：99.5％)。
實施例3 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，甲苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱至60-65℃反應8小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在45-50℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用甲苯(300ml×2)帶兩次，得到黃色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(159.9g，收率：99.0％)。
實施例4 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱至60-65℃反應4小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在45-50℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)帶兩次，得到淡黃色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(160.2g，收率：99.2％)。
實施例5 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，1，2-二氯乙烷(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱回流(內溫：82-83℃)反應10小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在45-50℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用1，2-二氯乙烷(300ml×2)帶兩次，得到棕色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(159.6g，收率：98.8％)。
實施例6 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，二甲苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱至內溫：95-100℃反應16小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在55-60℃下減壓濃縮(5mmHg)，所得剩余物用甲苯(300ml×2)帶兩次，得到棕灰色固體5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.6g，收率：99.4％)。
實施例7 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，氯仿(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱至內溫：60-61℃反應8小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在55-60℃下減壓濃縮(5mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)帶兩次，得到黃色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(160.1g，收率：99.1％)。
實施例8 5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，二氯甲烷(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降溫至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控溫在0-10℃，滴加完成后回到室溫下反應30分鐘，再加熱至內溫：35-40℃反應24小時，反應完全，停止反應并降至室溫，將反應液在40-45℃下減壓濃縮(10mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)帶兩次，得到淺黃色固體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(159.3g，收率：98.6％)。
表1：
實施例9 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，苯(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：0-5℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌30分鐘，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到棕褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(79.5g，收率：90.5％)。
1HNMR(CDCl3)δppm 3.89(s，3H)9.03(s，1H)9.14(s，1H)9.73(s，1H)
實施例10 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氫呋喃(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，降溫至0℃，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：0-5℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌30分鐘，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到棕灰色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(77.0g，收率：87.6％)。
實施例11 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，2-甲基四氫呋喃(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，降溫至10℃，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：10-15℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌1小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到棕黃色固體5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(78.4g，收率：89.2％)。
實施例12 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，甲基環(huán)戊醚(500ml)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(2.53g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：25-30℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌3小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到棕褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(76.1g，收率：86.6％)。
實施例13 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，甲基叔丁基醚(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：20-25℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌2小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到灰色固體5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(77.6g，收率：88.3％)。
實施例14 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氫呋喃(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：5-10℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌1小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到黃褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(80.0g，收率：91.0％)。
實施例15 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氫呋喃(500ml)和四(三苯基膦)鈀(4.16g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：20-25℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌3小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到黃褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(77.2g，收率：87.8％)。
實施例16 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，2-甲基四氫呋喃(500ml)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(2.53g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：25-30℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌4小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到黃褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(76.6g，收率：87.1％)。
實施例17 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，苯(500ml)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(2.53g，3.6mmol)，氬氣保護，緩慢滴加三正丁基錫氫(118.6ml，0.43mol)，控溫：25-30℃，2小時滴加完畢，保溫攪拌5小時，反應完全，加入正庚烷(500ml)攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml×3)洗滌三次，固體在45-50℃下真空干燥4小時，得到黃褐色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸丁酯(75.8g，收率：86.2％)。
實施例18 5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入2-羥基吡啶(34.39g，0.38mol)，二氯甲烷(500ml)和碳酸鉀(57.05g，0.41mol)，加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，加完后在室溫下反應2小時，反應完全，抽濾，濾餅用二氯甲烷(100ml)洗滌，濾液在35-40℃下減壓濃縮得到5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸-2-吡啶酯(121.0g，收率：99.7％)。
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸-2-吡啶酯(121.0g，0.36mol)，醋酸鈀(2.42g，10.8mmol)，三苯基膦(8.50g，32.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(500ml)和三乙基硅氫(88.38g，0.76mol)，氬氣保護，加熱至60℃，反應16小時，反應完全，停止反應并將至室溫，將反應體系中加水(2500ml)，攪拌1小時，抽濾，濾餅用水(100ml×2)洗滌和正庚烷(100ml×2)洗滌，固體在45-50℃下真空干燥12小時，得到棕色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(76.7g，收率：87.3％)。
表2：
試驗例1、本發(fā)明化合物中有效成分含量和雜質的測定
實驗結果顯示：通過本發(fā)明制備的化合物，完全規(guī)避了內酯副產(chǎn)物的生成，使得產(chǎn)品的質量得到更有效的保障。
試驗例2、本發(fā)明制備工藝的篩選過程
步驟1
步驟2
試驗例3、本發(fā)明和現(xiàn)有制備工藝的比較：
現(xiàn)有的制備工藝如下：(以5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸作為起始原料為例)
5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸異丁酐的制備
室溫下在500ml的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸(50g，0.20mol)和四氫呋喃(200ml)，用冰水浴降溫至0-5℃，加入三乙胺(24.73g，0.24mol)，開始滴加氯甲酸異丁酯(32.78g，0.24mol)，控溫在0-5℃，滴完后再室溫下攪拌2小時，抽濾，濾液在40-45℃下減壓濃縮得到棕色液體5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸異丁酐(69.3g，收率：98.7％)。
5-溴-3-羥甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧?；?3-吡啶甲酸異丁酐(69.3g，0.20mol)和四氫呋喃(200ml)，降溫至-20～-30℃，緩慢滴加含硼氫化鈉(15.96g，0.42mol)的水溶液(150ml)，控溫在-20～-30℃，滴加完畢后保溫反應2小時，滴加水(200ml)萃滅反應，將反應液倒入冰水(800ml)中攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用水(100ml)洗滌，固體在40-45℃下真空干燥5小時得到黃色固體5-溴-3-羥甲基-2-吡啶甲酸甲酯(15.8g，收率：32.1％)。
注：該步驟產(chǎn)生大量內酯，導致收率很低。
5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯的制備
室溫下在250ml的三口瓶中加入5-溴-3-羥甲基-2-吡啶甲酸甲酯(15.8g，64.2mmol)和二氯甲烷(158ml)，用冰水浴降溫至0-10℃，分批加入戴斯-馬丁氧化劑(40.9g，96.3mmol)，控溫在0-10℃，加完后，在室溫下攪拌16小時，滴加飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)調節(jié)體系pH＝8，抽濾，濾液分液，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有機相用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉(30g)干燥2小時，抽濾，濾液在40-45℃下減壓濃縮得到淡黃色固體5-溴-3-甲?；?2-吡啶甲酸甲酯(12.8g，收率：81.6％)。
通過對比實驗得知，本發(fā)明的制備方法相對于現(xiàn)有制備工藝，其優(yōu)越性主要表現(xiàn)在以下幾個方面：
1、本發(fā)明的反應步驟少于現(xiàn)有工藝的反應步驟；
2、本發(fā)明的整體摩爾收率要遠高于現(xiàn)有工藝的摩爾收率；
3、本發(fā)明較現(xiàn)有工藝可完全規(guī)避內酯副產(chǎn)物的生成。