本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓。

（二）

背景技術(shù)：

2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于生產(chǎn)醫(yī)藥中間體中氮茚衍生物，香豆素衍生物及香料等方面。中氮茚衍生物顯示出廣譜的生物活性，用于被設(shè)計(jì)和合成抑制人法尼基轉(zhuǎn)移酶的取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮。最近，類似的吲嗪已經(jīng)獲得專利，用于治療癌癥、心血管疾病和退行性關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎或椎關(guān)節(jié)炎。抑制機(jī)制涉及堿性成纖維細(xì)胞生長因子和白三烯產(chǎn)生。已知其它取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯基單元取代的吲哚嗪顯示有效的抗有絲分裂和抗增殖活性。香豆素衍生物類藥物是一類口服抗凝藥物。它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆素。同時，雙香豆素還可以用于對付鼠害。當(dāng)初人們在牧場牲畜因抗凝作用導(dǎo)致內(nèi)出血致死的過程中發(fā)現(xiàn)的雙香豆素，意識到了這一類物質(zhì)的抗凝作用，引起了之后對香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫(yī)學(xué)界提供了多一種重要的凝血藥物。

（三）

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

苯乙酮溶解在一定溶劑中，與液溴按一定的比例在-20-40℃ 下反應(yīng)，制得2,4-二溴苯乙酮，在一定溶劑中，與一定比例的2-氨基-5-氟吡啶在0-80℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，苯乙酮與液溴比例為1：2—1：8。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，苯乙酮與2-氨基-5-氟吡啶比例為1:1—1:5。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，溶劑為乙酸乙酯，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中的至少一種。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，苯乙酮溶解在一定溶劑中，與液溴按一定的比例在-20-40℃ 下反應(yīng)，經(jīng)2~8小時制得2,4-二溴苯乙酮，在一定溶劑中，與一定比例的2-氨基-5-氟吡啶在0-80℃反應(yīng)3-15小時。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，粗產(chǎn)品用正己烷：乙酸乙酯體積比為1：1~1:3的的混合溶液重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明的2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，干燥使用的干燥劑為無水硫酸鈉，無水硫酸鎂中的一種。

本發(fā)明2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

600mmol（72.0g）苯乙酮,溶于500mL二氯甲烷，在0℃下滴入2mol液溴(320g)，滴完攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去溶劑得到2,4-二溴苯乙酮。加入1000 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解。加入2mol 2-氨基-5-氟吡啶(224g)，50℃反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取（3×500 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×150 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品180.6g，產(chǎn)率77.2%。

實(shí)施例2

600mmol（72g）苯乙酮,溶于1000mL乙腈。在0℃下滴入2mol液溴(320g)。然后在20℃下反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。加入1200 mL二氯甲烷，加入4mol 2-氨基-5-氟吡啶（448g），30℃反應(yīng)15小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×600 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×250 mL），300 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：2（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品210.9g，產(chǎn)率90.01%。

實(shí)施例3

60mmol(7.2g)苯乙酮,溶于250ml三氯甲烷。在20℃下滴入480mmol(76.8g)液溴。在20℃下反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入120 mL乙腈，300mmol(66.0g)2-氨基-5-氟吡啶10℃下反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束，加入60 mL水和60 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×20 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品20.5g，產(chǎn)率87.6%。

實(shí)施例4

1mol（120g）苯乙酮溶于1000ml四氫呋喃,在10℃下滴入8mol（1280g）液溴，10℃下反應(yīng)0.5小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1200 mL三氯甲烷，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，40℃下反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×400 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品377.5g，產(chǎn)率96.8%。

實(shí)施例5

100mmol（12g）苯乙酮溶解于200ml氟仿,10℃下滴入300mmol（48g）液溴，40℃下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入60mL乙腈和100mmol(11.2g)2-氨基-5-氟吡啶，40℃反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），10mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品33.4g產(chǎn)率85.6%。

實(shí)施例6

1mol（120g）苯乙酮溶于900ml乙酸乙酯,在0℃下滴入2mol液溴，-20℃下反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1000 mL乙酸乙酯，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，80℃下反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品，產(chǎn)率92.1%。

實(shí)施例7

1mol（120g）苯乙酮溶于1000ml乙醇,在0℃下滴入4mol液溴，10℃下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1000 mL乙醇，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，80℃下反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×400 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品，產(chǎn)率95.3%。

實(shí)施例8

1mol（120g）苯乙酮溶于900ml乙酸乙酯,在0℃下滴入2mol液溴，-20℃下反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1000 mL二氯甲烷，加入3mol(336g)2-氨基-5-氟吡啶，0℃下反應(yīng)15小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×400 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氟-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品，產(chǎn)率91.9%。