本申請是pct國際申請日為2012年7月10日，pct國際申請?zhí)枮閜ct/ep2012/063455、中國國家申請?zhí)枮?01280034677.6、發(fā)明名稱為《用于制備環(huán)己烷甲酸的方法》的申請的分案申請。
本發(fā)明涉及用于制備可以在藥物活性化合物的制備中用作中間體的環(huán)己烷甲酸衍生物的方法。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與堿任選地在水的存在下反應(yīng)。
可以使用式(i)的化合物作為有價(jià)值的藥物化合物的合成中的中間體。例如1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸可以用于合成如在ep1,020,439中描述的那些化合物。
除非另外提及，在說明書和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語具有下面給出的含義：
術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘，特別地氯或溴。
“(c1-c8)烷基”是指支鏈的或直鏈的烴鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“(c1-c3)烷基”是指甲基、乙基、正丙基或異丙基。
“堿金屬(alkalimetal)”或“堿金屬(alkali)”是指鋰、鈉、鉀、銣和銫。特別地堿金屬是鉀或鈉。更特別地堿金屬是鈉。
“堿”是指堿水溶液或無機(jī)堿。
“無機(jī)堿”是指堿金屬堿、如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬硼酸鹽、堿金屬磷酸鹽或堿金屬氫氧化物。特別地?zé)o機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。更具體地?zé)o機(jī)堿是koh或naoh。更具體地?zé)o機(jī)堿是naoh。無機(jī)堿特別是固體，特別是粒料形式。
″堿水溶液″是指包括堿和水的溶液。容易溶解在水中的多種堿是本領(lǐng)域中已知的，如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬硼酸鹽、堿金屬磷酸鹽或堿金屬-氫氧化物。特別地堿水溶液是包含水和naoh、koh、lioh、ca(oh)2或mg(oh)2的溶液，更具體地是包含水和naoh或koh的溶液。最特別堿水溶液是指包含水和naoh的溶液。
“醇”是指芐醇、氨基乙醇或被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的，更特別地被一個(gè)羥基取代的如上所定義的(c1-8)烷基(c1-c8)烷基(更特別地(c1-c3)烷基)。醇的實(shí)例包括，但是不限于，甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙二醇、丁醇、叔丁醇、芐醇、2-氨基乙醇和辛醇。特別地，醇是指甲醇、乙醇或芐醇，或更特別地是指甲醇或乙醇，最特別是指甲醇。
“當(dāng)量”是指摩爾當(dāng)量。
特別用于其定義在上面給出的術(shù)語的是在實(shí)施例中具體地示例的那些。
在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與堿水溶液或與無機(jī)堿任選地在水的存在下反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與堿水溶液反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與無機(jī)堿任選地在水的存在下反應(yīng)。
本發(fā)明提供用于制備式(i)的化合物的一步方法，所述一步方法包括使式(ii)的化合物與堿任選地在水的存在下反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與堿水溶液或無機(jī)堿任選地在水的存在下反應(yīng)，以經(jīng)由式(iii)的化合物獲得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物其進(jìn)一步水解為式(iv)的化合物
其中m+是堿金屬抗衡離子，以獲得式(i)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與koh或naoh水溶液；或與koh或naoh任選地在水的存在下反應(yīng)，以經(jīng)由式(iii)的化合物獲得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物進(jìn)一步水解為式(iv)的化合物
其中m+是k+或na+抗衡離子，以獲得式(i)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與naoh水溶液；或與naoh，特別是naoh粒料，任選地在水的存在下反應(yīng)，以經(jīng)由式(iii)的化合物獲得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物進(jìn)一步水解為式(iv)的化合物
其中m+是na+抗衡離子，以獲得式(i)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括使式(ii)的化合物：
與naoh水溶液反應(yīng)，以經(jīng)由式(iii)的化合物獲得式(i)的化合物
所述式(iii)的化合物進(jìn)一步水解為式(iv)的化合物
其中m+是na+抗衡離子，以獲得式(i)的化合物。
因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明提供一種包括以下方案1中表示的合成步驟的方法：
方案1.
其中x是i、br、cl或f，并且r1是(c1-c8)烷基。特別是，該方法包括使式(i)的環(huán)己烷甲酸衍生物與鹵化試劑，如px3、px5、sox2、ncx或cox2反應(yīng)，以獲得式(v)的化合物。鹵化步驟特別地在三(c1-c5)烷基胺的存在下進(jìn)行。此外，根據(jù)路線a)，該方法包括：使?；u與雙(2-氨基苯基)二硫化物反應(yīng)以?；p(2-氨基苯基)二硫化物的氨基，將氨基-?；亩蚧锂a(chǎn)物用還原劑如三苯基膦、鋅或硼氫化鈉還原以產(chǎn)生硫醇產(chǎn)物，并且將硫醇產(chǎn)物中的硫醇基用r1c(o)x’?；渲衳’是i、br、cl或f。備選地經(jīng)由路線b)，將式(vi)的化合物與異丁酸酐在還原劑，如膦、次亞磷酸鹽、亞膦酸鹽或亞磷酸鹽的存在下反應(yīng)以獲得式(viii)的化合物，其中r1是異丙基。
可以進(jìn)行另外的步驟，例如，根據(jù)shinkai等，j.med.chem.43：3566-3572(2000)、wo2007/051714、wo2009/153181、wo2009/121788、wo2009/121789或wo2011/000793中描述的程序。
特別地，鹵化試劑選自亞硫酰氯、五氯化磷、草酰氯、三溴化磷和氰尿酸氟，最特別亞硫酰氯。其中x是cl的式(v)的化合物是最優(yōu)選的。
在硫醇?；襟E中，特別地?；噭┦莚1c(o)x’，其中x’是cl。最特別r1是異丙基。
在再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供一種用于制備式(i)的化合物的方法：
所述方法包括：
a)使式(ii)的化合物：
與堿任選地在水的存在下反應(yīng)，以獲得式(i)的化合物；
b)之后加入礦物酸，如氫氟酸、鹽酸、硼酸、硝酸、磷酸或硫酸，或有機(jī)酸如甲酸或乙酸，更具體地酸是礦物酸，最特別鹽酸。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿是堿水溶液或無機(jī)堿。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿是堿水溶液。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿是無機(jī)堿。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿水溶液是包含水和堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬硼酸鹽、堿金屬磷酸鹽或堿金屬-氫氧化物的溶液。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿水溶液是包含水和naoh、koh、lioh、ca(oh)2或mg(oh)2的溶液。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿水溶液是包含水和naoh或koh的溶液。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中堿水溶液是包含水和naoh的溶液。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是堿金屬堿。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬硼酸鹽、堿金屬磷酸鹽或堿金屬-氫氧化物。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是堿金屬氫氧化物。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是koh或naoh。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是naoh。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是固體，更具體地是粒料形式。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中無機(jī)堿是固體naoh，更具體地粒料形式的naoh。
在特定的實(shí)施方案中，如本文描述的本發(fā)明可以在醇或兩種以上醇的混合物的存在下進(jìn)行。特別地醇是甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物，更具體地醇是甲醇、乙醇或其混合物，并且最特別醇是甲醇。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中反應(yīng)在150℃至280℃的溫度進(jìn)行，特別是在150℃至250℃，更具體地在180℃至230℃，最特別在200℃進(jìn)行。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文描述的方法，其使用相對于式(i)的化合物至少0.5當(dāng)量的堿水溶液，特別是0.5至5.0當(dāng)量。特別地使用1.0至3.0當(dāng)量。更具體地使用1.5至3.0當(dāng)量。最特別使用1.5至2.5當(dāng)量。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文描述的方法，其使用相對于式(i)的化合物至少0.5當(dāng)量的naoh，特別是0.5至5.0當(dāng)量。特別地使用1.0至3.0當(dāng)量。更具體地使用1.5至3.0當(dāng)量。最特別使用1.5至2.5當(dāng)量。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文描述的方法，其使用相對于式(i)的化合物至少0.01當(dāng)量的醇，特別是0.01至20.0當(dāng)量。特別地使用5.0至12.5當(dāng)量。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文描述的方法，其使用相對于式(i)的化合物至少0.01當(dāng)量的醇，特別是0.0至20.0當(dāng)量。特別地使用0.1至20.0當(dāng)量。更具體地使用5.0至12.5當(dāng)量。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文描述的方法，其使用相對于式(i)的化合物至少0.01當(dāng)量的水，特別是相對于式(i)的化合物0.0至20.0當(dāng)量的水。特別地使用0.1至20.0當(dāng)量。更具體地使用2.0至6.0當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式(i)的化合物的方法，所述方法包括如上所述的和在以下方案2中所述的式(iii)的化合物的反應(yīng)，其中m+在上面定義。
方案2：
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備[2-([[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯(propanethioate)的方法，所述方法包括通過之前提到的任意方法和條件獲得的式(i)的化合物的形成。
本發(fā)明的另外的實(shí)施方案提供式(iv)的化合物
其中m+如本文所定義。特別是，本發(fā)明提供式(iv)的化合物，其中m+是na+或k+，更特別地na+。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備如上所述的式(i)的化合物的方法，所述方法作為半連續(xù)的或連續(xù)的方法，特別地作為連續(xù)的方法進(jìn)行。更具體地，連續(xù)的方法是流體流動法。在微制造反應(yīng)器或管式盤管反應(yīng)器中進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化在很多情況下被發(fā)現(xiàn)是有益的，因?yàn)樗鼈儦w因于極高的表面與體積比帶來化學(xué)工藝參數(shù)的更好的控制。因此，這些類型的反應(yīng)器對于化學(xué)工程師準(zhǔn)確控制傳遞現(xiàn)象如熱和質(zhì)量傳遞提供獨(dú)特的機(jī)會(a)c.wiles，p.watts，chem.commun.47：6512-6535(2011)；b)有機(jī)合成中的微反應(yīng)技術(shù)(microreactiontechnologyinorganicsynthesis)，p.watts，c.wiles，crcpressinc.，bocaraton，2011；c)有機(jī)合成和催化劑中的微反應(yīng)器(microreactorsinorganicsynthesisandcatalysis)，t.wirth(編輯)，wiley-vch，weinheim，2008；d)v.hessel，c.knobloch，h.
水解反應(yīng)可以作為單相(均相)或雙相(異相)方法進(jìn)行。在多相反應(yīng)的情況下，反應(yīng)物的快速和有效混合代表了微結(jié)構(gòu)化的反應(yīng)器的獨(dú)特機(jī)會。在兩相系統(tǒng)的情況下，除了兩種不能混合的液體溶劑流的連續(xù)混合的復(fù)雜性外，其僅次于熱控制挑戰(zhàn)，其作為通常由質(zhì)量傳遞限制的反應(yīng)動力學(xué)是特別重要的?？焖倩旌贤ǔ？梢酝ㄟ^使用最大化兩相之間的界面接觸面積靜態(tài)混合元件獲得。隨著液相移動通過混合器，存在溶劑流通過非移動被動混合元件的連續(xù)共混。在近年來出現(xiàn)了多種新的微混合器設(shè)計(jì)并且描述在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中。
當(dāng)在這種高溫度和壓力用有機(jī)和水性溶劑進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí)，體積膨脹是顯著的，并且必須不被忽略，因?yàn)檫@將導(dǎo)致錯(cuò)誤的處理時(shí)間。如果溶劑或溶劑混合物的體積膨脹對于給定的壓力和溫度是已知的，可以修正名義停留時(shí)間(反應(yīng)器盤管的體積除以流速的商)，從而提供所謂的有效停留時(shí)間，其描述加熱的反應(yīng)器區(qū)域內(nèi)反應(yīng)物混合物的實(shí)際停留時(shí)間(r.e.martin，f.morawitz，c.kuratli，a.m.alker，a.i.alanine，eur.j.org.chem.47-52(2012)。
根據(jù)本發(fā)明的用于“不連續(xù)”或連續(xù)處理的反應(yīng)器特別地由作為非常適合于在對于溫度和壓力的極端環(huán)境中操作的抗氧化和抗腐蝕材料的材料制成。這種材料形成厚的、穩(wěn)定的、鈍化氧化物層，保護(hù)表面不受進(jìn)一步攻擊。優(yōu)選的反應(yīng)器材料是不銹鋼或哈司特鎳合金(hastelloy)，更優(yōu)選具有高鎳含量的基于奧氏體鎳-鉻的超級合金如monel，inconel(通用商品名：inconel600、inconel625、chronin625)或chromel(通用商品名：chromela，nichrome80-20)或最優(yōu)選純鎳。
本發(fā)明的方法可以作為半連續(xù)的或連續(xù)的方法，更特別地作為連續(xù)的方法進(jìn)行。
它們的合成路線沒有明確在本文公開的原材料和試劑通常可得自商業(yè)來源或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法容易地制備。例如，式(ii)的化合物可以根據(jù)wo2009/121788或wo2009/121789中描述的步驟制備。
通常，本申請中使用的命名基于autonomtm2000，用于iupac系統(tǒng)命名法的生成的beilsteininstitute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。本文給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)使用mdlisistm版本2.5sp2產(chǎn)生。本文的結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何開放價(jià)顯示氫原子的存在。
提供以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明的目的，并且其不意圖限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
使用以下縮寫和定義：％(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))；面積％(百分比面積，a/a％)；當(dāng)量(相對于1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈的摩爾當(dāng)量)；g(克)；gcfid(氣相色譜法火焰離子檢測器)；h(小時(shí))；hcl(鹽酸)；h2o(水)；hplc(高效液相色譜)；isp(同位素自旋布居)；koh(氫氧化鉀)；ml(毫升)；naoh(氫氧化鈉)；
實(shí)施例1：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(9.67g，50mmol，1當(dāng)量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2當(dāng)量)和甲醇(16g，500mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至錐形燒瓶中h2o(20ml)、31.4g的hcl(25％溶液，215mmol，4.3當(dāng)量)和庚烷(16ml)的混合物中。
使用相同的高壓釜應(yīng)用如上所述相同的程序進(jìn)行第二批次。將第二反應(yīng)物料與來自第一輪的反應(yīng)物料在錐形燒瓶中合并，并且通過加入hcl(25％)將水相的ph調(diào)節(jié)到1至2。之后將異相反應(yīng)物料在環(huán)境溫度分離為兩相。將水相用庚烷(10ml)反洗并將萃取物與來自第一份的有機(jī)相合并。將合并的有機(jī)物用h2o(2ml)洗滌兩次并在真空中在50℃下蒸發(fā)。在蒸發(fā)之后，獲得淺黃色油(20.7g)。
將粗油的樣品用重氮甲烷衍生化并用gc-fid分析?；谠摲治?，產(chǎn)物油含有：0.11g(0.57mmol，0.0057當(dāng)量，0.5面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.095g(0.45mmol，0.0045當(dāng)量，0.5面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和19.98g(94.1mmol，0.94當(dāng)量，98.2面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率為94.1摩爾％。
實(shí)施例2：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(9.67g，50mmol，1當(dāng)量)、固體naoh(98％，4.48g，110mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(2.61g，145mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(16g，500mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至錐形燒瓶中h2o(20ml)、34g的hcl(25％，233mmol，4.7當(dāng)量)和庚烷(30ml)的混合物中。
使用相同的高壓釜應(yīng)用如上所述相同的程序進(jìn)行第二批次。在錐形燒瓶中將第二反應(yīng)物料與來自第一輪的反應(yīng)物料合并，并且通過加入30.8g的hcl(25％，211mmol，4.2當(dāng)量)將水相的ph調(diào)節(jié)至0.6。之后將異相反應(yīng)物料在環(huán)境溫度分離為兩相。將水相用庚烷(20ml)反洗兩次并將萃取物與來自第一份的有機(jī)相合并。將合并的有機(jī)物用h2o(5ml)洗滌兩次并在真空中在60℃蒸發(fā)。在蒸發(fā)之后，獲得淺黃色油(20.65g)。
將粗油的樣品用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析?；谠摲治觯a(chǎn)物油含有：0.2g(1.06mmol，0.0106當(dāng)量，1.0面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.13g(0.6mmol，0.006當(dāng)量，0.6面積％)的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和19.7g(93.0mmol，0.93當(dāng)量，97.4面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率為92.9摩爾％。
實(shí)施例3：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、5.53g的naoh水溶液(水中50％溶液，69mmol，2.2當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后，通過加入2.1g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至1.5。hcl的總加入量為14.1g(25％，97mmol，3.1當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出第一樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有98.4面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，0.7面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，0.7面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
將來自有機(jī)相的第二樣品在55℃/20毫巴下蒸發(fā)，用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析：98.5面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，0.4面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，0.6面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例4：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、9.2g的naoh水溶液(水中30％溶液，69mmol，2.2當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、hcl(25％，12g)和庚烷(10ml)的混合物中。之后，通過加入2.1g的hcl(25％)將反應(yīng)器中水相的ph設(shè)定在1至2之間。hcl的總加入量為14.1g(25％，97mmol，3.1當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出第一樣品，并通過gc-fid分析：基于該分析，有機(jī)層含有97.2面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，0.9面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，1.3面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
將來自有機(jī)相的第二樣品在55℃/20毫巴下蒸發(fā)，用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析：97.4面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，0.7面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，1.1面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例5：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(9.67g，50mmol，1當(dāng)量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2當(dāng)量)和乙醇(16.1g，350mmol，7當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?0h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(20ml)、25.2g的hcl(25％，173mmol，3.5當(dāng)量)和庚烷(16ml)的混合物中。
使用相同的高壓釜應(yīng)用如上所述相同的程序進(jìn)行第二批次。將第二反應(yīng)物料與來自第一輪的反應(yīng)物料在錐形燒瓶中合并，并且通過加入21.4g的hcl(25％，147mmol，2.9當(dāng)量)將水相的ph調(diào)節(jié)至1.5。之后將異相反應(yīng)物料在環(huán)境溫度分離為兩相。將水相用庚烷(10ml)反洗并將萃取物與來自第一份的有機(jī)相合并。將合并的有機(jī)物用h2o(2ml)洗滌并在55℃在真空中蒸發(fā)。在蒸發(fā)之后，獲得淺黃色油(21.09g)。
將粗油的樣品用重氮甲烷衍生化，并通過gc-fid分析?；谠摲治觯袡C(jī)層含有：0.24g(1.23mmol，0.012當(dāng)量，1.2面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.4g(1.89mmol，0.019當(dāng)量，2.0面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和19.5g(91.8mmol，0.92當(dāng)量，95.9面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率為91.8摩爾％。
實(shí)施例6：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(9.67g，50mmol，1當(dāng)量)、8.8g的naoh水溶液(水中50％溶液，110mmol，2.2當(dāng)量)和芐醇(20.5g，190mmol3.8當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(20ml)和庚烷(24ml)的混合物中。
將有機(jī)相移除并通過加入20.1ghcl(25％，140mmol，2.75當(dāng)量)將水相調(diào)節(jié)至ph2。將產(chǎn)物從水相用庚烷(24ml)在環(huán)境溫度萃取。將有機(jī)相通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有90.1面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，3.9面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，3.9面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例7：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、5.53g的naoh水溶液(水中50％溶液，69mmol，2.2當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。高壓釜配備有攪拌器，并且在夾套上電加熱。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在180℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。
之后通過加入2.3g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為14.3g(25％，98mmol，3.1當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出第一樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有95.2面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，0.9面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，3.6面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例8：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、2.82g的固體naoh(98％，69mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(1.64g，91mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在230℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(6ml)、20g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為22g(25％，150mmol，4.8當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治觯袡C(jī)層含有97.5面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，2.0面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，0.4面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例9：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、3.45g的固體naoh(98％，85mmol，2.7當(dāng)量)、h2o(1.12g，62mmol，2當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(6m1)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為21g(25％，145mmol，4.6當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有92.1面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，5.4面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，2.5面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例10：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、1.92g的固體naoh(98％，47mmol，1.5當(dāng)量)、h2o(1.66g，92mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(6ml)、13g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為15g(25％，100mmol，3.3當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有83.3面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，7.7面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，8.9面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例11：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、3.84g的固體naoh(98％，94mmol，3當(dāng)量)、h2o(1.62g，90mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為21g(25％，145mmol，4.6當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有90.6面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，6.6面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，2.7面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例12：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、2.82g的固體naoh(98％，69mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(1.64g，91mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(6ml)、18g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為20g(25％，137mmol，4.4當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料(兩個(gè)液相)，從上面的有機(jī)層取出第一樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有90.2面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，5.3面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，4.5面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例13：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(8.31g，43mmol，1當(dāng)量)、3.86g的固體naoh(98％，95mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(2.25g，125mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(6.9g，215mmol，5當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、26g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中，之后通過加入2.6g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為28.6g(25％，196mmol，4.6當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有79.7面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，9.6面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，10.4面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例14：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(7.03g，36.4mmol，1當(dāng)量)、3.26g的固體naoh(98％，80mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(1.9g，106mmol，2.9當(dāng)量)和甲醇(8.7g，272mmol7.5當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、19g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中，之后通過加入2.9g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為21.9g(25％，150mmol，4.1當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有91.1面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，5.4面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，3.2面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例15：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、5.51g的固體氫氧化鉀(86％，85mmol，2.7當(dāng)量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7當(dāng)量)和甲醇(10.1g，315mmol，10當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、12g的hcl(25％)和庚烷(20ml)的混合物中，之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為14g(25％，96mmol，3.1當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析。基于該分析，有機(jī)層含有67.2面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，17.7面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，15.0面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例16：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成。
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、5.51g的固體koh(86％，85mmol，2.7當(dāng)量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7當(dāng)量)和1-丙醇(10.2g，170mmol5.4當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、11g的hcl(25％)和庚烷(20ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為13g(25％，89mmol，2.8當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治觯袡C(jī)層含有47.9面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，15.4面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，36.2面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例17：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(6.07g，31.4mmol，1當(dāng)量)、5.51g的固體koh(86％，85mmol，2.7當(dāng)量)、h2o(0.42g，23mmol，0.7當(dāng)量)和2-氨基乙醇(12.5g，204mmol6.5當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至50ml哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在200℃劇烈地?cái)嚢?h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并且將容器的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至h2o(12ml)、39g的hcl(25％)和庚烷(10ml)的混合物中。之后通過加入2g的hcl(25％)將高壓釜中的水相的ph調(diào)節(jié)至2。hcl的總加入量為41g(25％，281mmol，8.9當(dāng)量)。
從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有70.2面積％1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸，21.2面積％未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，7.4面積％的中間體1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺。
實(shí)施例18：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(191.4g，990mmol，1當(dāng)量)、固體naoh(98％，87.5g，2.19mol，2.2當(dāng)量)、h2o(87.5g，4.85mol，4.9當(dāng)量)和甲醇(319g，9.96mol，10.1當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至1.8l哈司特鎳合金c22高壓釜中，將其密封。反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱至204℃。將反應(yīng)物料在204℃保持30分鐘并且允許壓力升高30巴。當(dāng)壓力達(dá)到30巴表壓時(shí)，通過經(jīng)由小針形閥釋放氨/甲醇蒸氣將壓力控制在30巴。在約5小時(shí)在204℃的老化時(shí)間之后將針形閥關(guān)閉。在另外10h在204℃(30.6巴表壓)的老化時(shí)間之后，將反應(yīng)物料冷卻至70℃并排出(627g)。
從排出的反應(yīng)物料，將等分試樣(40.0g)與h2o(24.0g)、27.9g的hcl(25％)和庚烷(20ml)混合。水相的ph為1.5。從異相反應(yīng)物料，從上面的有機(jī)層取出樣品，并通過gc-fid分析?；谠摲治?，有機(jī)層含有0.3面積％的未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，0.9面積％的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺，并且98.4面積％的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
實(shí)施例19：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(191.4g，990mmol，1當(dāng)量)和174.9g的naoh水溶液(h2o中50％溶液，2186mmol，2.2當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至1l高壓釜中，將其密封。高壓釜與反應(yīng)物料直接接觸的部分全部由鎳制成(襯里，攪拌器，溫度傳感器)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在250℃劇烈地?cái)嚢?2h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放。之后將反應(yīng)物料再加熱至60℃，并且通過加入庚烷(300ml)和320ghcl水溶液(25％)溶解。異相反應(yīng)物料之后在環(huán)境溫度分離為兩相。將有機(jī)層使用分相器共沸干燥(環(huán)境壓力，130℃夾套溫度)。在干燥之后，獲得361.4g的淺黃色產(chǎn)物溶液。將該產(chǎn)物溶液的樣品用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析。基于該分析，產(chǎn)物溶液含有：0.1g(0.5mmol，0.05面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.1g(0.4mmol，0.04面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和189g(891mmol，99.1面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率為90摩爾％。
實(shí)施例20：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(152.0g，786mmol，1當(dāng)量)、69.1g的naoh(98％，1693mmol，2.2當(dāng)量)和h2o(267.4g，14.9mol，18.9當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至1l高壓釜中，將其密封。高壓釜與反應(yīng)物料直接接觸的部分全部由鎳制成(襯里，攪拌器，溫度傳感器)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在250℃劇烈地?cái)嚢?7h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并將庚烷(200g)加入至反應(yīng)物料。之后，通過加入324g的hcl水溶液(25％)將反應(yīng)物料的ph設(shè)定為低于2。異相反應(yīng)物料之后在環(huán)境溫度分離為兩相。將有機(jī)層使用分相器共沸干燥(環(huán)境壓力，130℃夾套溫度)。在干燥之后，獲得338.4g的淺黃色產(chǎn)物溶液。將該產(chǎn)物溶液的樣品用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析?；谠摲治?，產(chǎn)物溶液含有：0.4g(2.3mmol，0.3面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.4g(1.7mmol，0.2面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和158g(743mmol，98.7面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率是94.5摩爾％。
實(shí)施例21：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(191.4g，990mmol，1當(dāng)量)、87.5g的naoh(98％，2143mmol，2.2當(dāng)量)、h2o(87.5g，4.9mol，4.9當(dāng)量)和1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸(21.5g，99mmol，0.1當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至1l高壓釜中，將其密封。高壓釜與反應(yīng)物料直接接觸的部分全部由鎳制成(襯里，攪拌器，溫度傳感器)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在250℃劇烈地?cái)嚢?6h。在冷卻至40℃之后，將高壓釜中的壓力釋放。之后將反應(yīng)物料再加熱至60℃，并且通過加入庚烷(340ml)、315.3g的hcl水溶液(25％)和40gh2o溶解。異相反應(yīng)物料之后在環(huán)境溫度分離為兩相。將有機(jī)層使用分相器共沸干燥(環(huán)境壓力，130℃夾套溫度)。在干燥之后，獲得410.2g的淺黃色產(chǎn)物溶液。將該產(chǎn)物溶液的樣品用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析?；谠摲治?，產(chǎn)物溶液含有：0.5g(2.4mmol，0.2面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.2g(1.0mmol，0.1面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和219g(1029mmol，98.5面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率是93.9摩爾％。
實(shí)施例22：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(135.0g，698mmol，1當(dāng)量)、68.1g的naoh(98％，1668mmol，2.4當(dāng)量)、h2o(264g，14.7mol，21當(dāng)量)和1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸(15.0g，71mmol，0.1當(dāng)量)在環(huán)境溫度裝入至1l高壓釜中，將其密封。高壓釜與反應(yīng)物料直接接觸的部分全部由鎳制成(襯里，攪拌器，溫度傳感器)。將反應(yīng)混合物在高壓釜中在250℃劇烈地?cái)嚢?7h。在冷卻至環(huán)境溫度之后，將高壓釜中的壓力釋放并將庚烷(200g)加入至反應(yīng)物料。之后，通過加入323g的hcl水溶液(25％)將反應(yīng)物料的ph設(shè)定為低于2。異相反應(yīng)物料之后在環(huán)境溫度分離為兩相。將有機(jī)層使用分相器共沸干燥(環(huán)境壓力，130℃夾套溫度)。在干燥之后，獲得365.5g的淺黃色產(chǎn)物溶液。將該產(chǎn)物溶液的樣品用重氮甲烷衍生化并通過gc-fid分析?；谠摲治觯a(chǎn)物溶液含有：0.9g(4.7mmol，0.6面積％)未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈、0.2g(1.1mmol，0.2面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和157g(738mmol，97.7面積％)1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的產(chǎn)率是95.8摩爾％。
實(shí)施例23：1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸的流動合成
將1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈(0.5g，2.59mmol)在叔丁醇中的流(12.5ml，0.2m，流量＝0.18ml/分鐘；knauerwellchromhplck-501泵)與含有氫氧化鈉水溶液的第二流(2.0m，50ml，流速＝0.70ml/分鐘；knauerwellchromhplck-501泵)使用定制的靜態(tài)微混合器(內(nèi)部體積約0.1ml)合并。將所得到的混合物引導(dǎo)通過配備有2500psi的總背壓閥的不銹鋼盤管反應(yīng)器(體積＝53ml，id＝2.1mm；supelco304不銹鋼；1h的名義停留時(shí)間，其沒有考慮溶劑混合物的體積膨脹)并通過hp6890seriesgc烘箱系統(tǒng)的方式加熱至280℃。
將叔丁醇在減壓下移除并將水層用庚烷(50ml)萃取。將有機(jī)相移除并通過加入hcl(36％，10g)將水層調(diào)節(jié)至ph1。將產(chǎn)物從水相用庚烷(3x50ml)在環(huán)境溫度萃取。從有機(jī)層取出樣品并通過gc-fid分析?；谠摲治觯袡C(jī)層含有0.9面積％的未轉(zhuǎn)化的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲腈，0.4面積％的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酰胺和85面積％的1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸。
將合并的有機(jī)層在減壓下濃縮并在真空中干燥以78％的分離產(chǎn)率給出1-(2-乙基乙基-丁基)-環(huán)己烷甲酸(0.43g，2.0mol)的灰白色固體。