本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種糖尿病用藥西他列汀中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
西他列汀(sitagliptin)是一種重要的糖尿病用藥，具有明確顯著的臨床效果和用藥安全性，是目前及未來(lái)治療糖尿病的重磅藥物之一，對(duì)于這一重要藥物的合成，目前主要有以下四條路線。
路線一：
該路線是默克公司最早研發(fā)的制備路線，由于該路線中所用到不少昂貴的試劑，反應(yīng)條件比較苛刻，且中間體分離困難，因此，該路線并不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
路線二：
相比較于路線一，該路線的原料成本有了較大幅度的下降，可操作性也獲得了較大的提升，但在關(guān)鍵的不對(duì)稱(chēng)催化步驟，所用到的配體和貴金屬還是對(duì)成本產(chǎn)生了較大的影響。并且在本路線第一步反應(yīng)中，還需使用無(wú)水無(wú)氧環(huán)境及加壓氫氣氣氛，亦使成本增加，并大大降低了規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的可操作性(org.proc.res.dev,20059(5)634-639.)。
路線三：
該路線是默克公司所開(kāi)發(fā)，其明顯的缺陷是不對(duì)稱(chēng)催化的催化劑以及雙鍵加氫用到氧化鉑作催化劑都很昂貴，且中間體的穩(wěn)定性差，質(zhì)量穩(wěn)定差，從而導(dǎo)致操作空間變小。
路線四
該路線是2005年默克公司公開(kāi)的新路線，特點(diǎn)是采用二茂鐵配體的手性銠為催化劑，該催化劑高效且價(jià)格不高，但由于配體具有較高的不穩(wěn)定性，反應(yīng)必需在無(wú)氧無(wú)水的體系中進(jìn)行，這使得在大規(guī)模使用時(shí)產(chǎn)生了較大的難度。
在西他列汀的制備中，(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基-丁酸(vi)是一種非常重要的中間體。但如前文路線二所示，現(xiàn)有的(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基-丁酸制備方法存在多種缺陷，大大制約了其規(guī)模化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中已存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)了一種新的西他列汀中間體vi的制備方法，通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)施：
提供了一種西他列汀中間體vi的制備方法，包括的步驟為：
1)將2,4,5-三氟苯乙醛ii和丙酮溶解于溶劑中，在l-脯氨酸的誘導(dǎo)催化下發(fā)生不對(duì)稱(chēng)aldol反應(yīng)，生成手性中間體iii；
2)將手性中間體iii和羥基保護(hù)劑以及任選的堿性助劑在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，保護(hù)羥基生成中間體iv；
3)使中間體iv在過(guò)氧化物體系中發(fā)生baeyer-villiger氧化反應(yīng)，生成中間體v；
4)脫除羥基保護(hù)基同時(shí)水解，而后中和從而生成中間體vi。
優(yōu)選地，步驟1)中所述2,4,5-三氟苯乙醛與丙酮、溶劑、l-脯氨酸的摩爾比1:(4～6):(17～23):(1～1.5)。
優(yōu)選地，步驟1)中所述溶劑是短鏈醇類(lèi)化合物，優(yōu)選乙醇；所述不對(duì)稱(chēng)aldol反應(yīng)在-40～-50℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為6～10h，優(yōu)選8h。
優(yōu)選地，步驟3)中所述baeyer-villiger氧化反應(yīng)在40～60℃的溫度，優(yōu)選50℃的溫度下進(jìn)行；反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
優(yōu)選地，步驟3)中所述過(guò)氧化物體系為過(guò)氧化氫水溶液、乙酸體系，其中所述過(guò)氧化氫水溶液中h2o2的質(zhì)量濃度為20～50wt％，優(yōu)選30wt％；所述2,4,5-三氟苯乙醛、過(guò)氧化氫水溶液、乙酸的摩爾比為1:(2.5～5.5):(8～12)。
優(yōu)選地，步驟2)中所述2,4,5-三氟苯乙醛與羥基保護(hù)劑的摩爾比為1:(1～1.3)；所述2,4,5-三氟苯乙醛與任選的堿性助劑的摩爾比為1:(1～1.3)；優(yōu)選所述堿性助劑為吡啶。
優(yōu)選地，步驟2)中所述羥基保護(hù)基為叔丁基二甲基氯硅烷；優(yōu)選所述非質(zhì)子性溶劑為乙酸乙酯、甲苯、氯苯和氯仿，更優(yōu)選為乙酸乙酯。
優(yōu)選地，步驟4)中脫除羥基保護(hù)基的步驟在酸性條件下于溶劑中進(jìn)行；優(yōu)選通過(guò)加入酸產(chǎn)生所述酸性條件；優(yōu)選所述酸為鹽酸、乙酸、硫酸、氯磺酸，更優(yōu)選鹽酸，最優(yōu)選濃鹽酸；所述酸的加入量按摩爾計(jì)為2,4,5-三氟苯乙醛的1.5-3倍。
優(yōu)選地，步驟4)中所述溶劑為丙酮，所述丙酮與2,4,5-三氟苯乙醛的摩爾比為2.5-3.5。
本發(fā)明所稱(chēng)“任選的”指包含或者不包含的情況，例如“任選的堿性助劑”指包含堿性助劑的技術(shù)方案，或者不包含堿性助劑的技術(shù)方案。
本發(fā)明所稱(chēng)的短鏈醇類(lèi)化合物指具有1～7個(gè)碳原子的醇類(lèi)化合物。
本發(fā)明所述的濃鹽酸是質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36～40％的鹽酸水溶液。
本發(fā)明所述的羥基保護(hù)及脫保護(hù)反應(yīng)可使用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)方法進(jìn)行，優(yōu)選羥基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～5℃，反應(yīng)時(shí)間1.5-3h。
本發(fā)明所述的水解、中和反應(yīng)可使用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)方法進(jìn)行，優(yōu)選地，步驟4)中所述中和步驟通過(guò)加入本領(lǐng)域常規(guī)使用的堿進(jìn)行，優(yōu)選所述堿為氫氧化鈉。
本發(fā)明的有益效果在于：
1)溫和的反應(yīng)條件
本發(fā)明的方法不涉及無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)條件及加壓操作(即各步驟均在常壓下操作)，反應(yīng)條件更為溫和，易于實(shí)施。
2)高效、低成本的反應(yīng)方法
傳統(tǒng)方法中，從三氟苯乙醛出發(fā)制備目標(biāo)中間體產(chǎn)品往往需要五步以上的反應(yīng)過(guò)程；本發(fā)明的方法路線簡(jiǎn)單，從三氟苯乙醛出發(fā)，只需四步反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)品，提高了生產(chǎn)效率，減少原料損失。且本發(fā)明關(guān)鍵反應(yīng)步驟中使用的原料l-脯氨酸為手性誘導(dǎo)試劑，價(jià)格低廉，相對(duì)于路線2所用催化劑的配體和貴金屬，在成本上有極其顯著的降低。
3)環(huán)境友好
本發(fā)明方法中反應(yīng)步數(shù)減少，所用試劑量亦隨之減少，降低了由試劑引發(fā)污染的可能性，且反應(yīng)中不涉及氣體的使用，減少了三廢排放。
4)更高的產(chǎn)品純度
根據(jù)本發(fā)明方法制備的西他列汀中間體具有更高的ee值(95％及以上)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明所用試劑均為市售，規(guī)格為化學(xué)純，其中主要原料的來(lái)源為：
l-脯氨酸，分析純，500g，上海司信生物科技有限公司；
2,4,5-三氟苯乙醛，分析純，150g，杭州尚杰化工有限公司；
過(guò)氧化氫水溶液，30wt％，杭州精欣化工有限公司。
本發(fā)明實(shí)施例所使用的儀器為：
1hnmr波譜儀，varian400mr；
質(zhì)譜儀，agilent5975e；
顯微熔點(diǎn)儀rt3-03c；sgw-2自動(dòng)旋光儀，上海精密儀器儀表有限公司；
氣相色譜(gc)儀：agilent7890a。
實(shí)施例1
步驟1.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基-戊酮(化合物iii)的制備：
將298g丙酮、800g乙醇、115gl-脯氨酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，緩慢降溫至-40～-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，約兩小時(shí)滴完，繼續(xù)反應(yīng)約8小時(shí)，氣相色譜gc監(jiān)測(cè)至2,4,5-三氟苯乙醛體系含量小于1％，體系升溫至-5℃，加入600ml水和700ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，加入硫酸鎂干燥，過(guò)濾，所得濾液扣除溶劑乙酸乙酯后化合物iii的gc檢測(cè)純度為94％，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-丁酮(化合物iv)的制備：
將步驟1所得乙酸乙酯溶液降溫至0℃，加入吡啶79.0g，攪拌下滴加叔丁基二甲基氯硅烷151.0g，保持體系溫度不超過(guò)5℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾去除生成的吡啶鹽酸鹽，不高于35℃減壓蒸出溶劑，所剩淡黃色油狀化合物iv經(jīng)gc檢測(cè)純度為95％，直接用于下步反應(yīng)。
步驟3.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-丁酸甲酯(化合物v)的制備：
將步驟2中所得的油狀物加入到600ml乙酸中，攪拌下升溫至50℃，緩慢滴加30％的過(guò)氧化氫水溶液350ml，反應(yīng)兩小時(shí)后，不超過(guò)50℃減壓蒸除乙酸，剩余油狀物不純化直接用于下步反應(yīng)。
步驟4.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基-丁酸(化合物vi)的制備：
將步驟3所得油狀物加入500ml15％的鹽酸和200ml丙酮中，55℃左右攪拌24小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)至原料點(diǎn)消失，即反應(yīng)完畢后，加入40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至中性。減壓蒸餾溶劑至內(nèi)溫40～45℃，再加400ml水、500ml甲基叔丁基醚萃取，分出有機(jī)層，減壓蒸出甲基叔丁基醚，體系加入230ml甲苯，0℃下析晶8小時(shí)，過(guò)濾、烘干，得類(lèi)白色結(jié)晶113g，以2,4,5-三氟苯乙醛計(jì)收率48％，熔點(diǎn)：82-83℃，ee值為95％，[α]d＝6.94°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。
實(shí)施例2
步驟1.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基-戊酮(化合物iii)的制備：
將298g丙酮、1000g乙醇、170gl-脯氨酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，緩慢降溫至-40－-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，約兩小時(shí)滴完，繼續(xù)反應(yīng)約10小時(shí)，gc監(jiān)測(cè)至2,4,5-三氟苯乙醛體系含量小于1％，體系升溫至-5℃，加入600ml水和700ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，加入硫酸鎂干燥，過(guò)濾，所得濾液扣除溶劑乙酸乙酯后化合物iii的gc檢測(cè)純度95％，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2～4.
除將起始反應(yīng)物替換為本實(shí)施例步驟1的產(chǎn)物外，其余步驟均按實(shí)施例1的步驟2～4進(jìn)行。
最終得類(lèi)白色結(jié)晶105g，以2,4,5-三氟苯乙醛計(jì)收率45％，熔點(diǎn)：82-83℃，ee值為95％，[α]d＝6.94°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。
實(shí)施例3
將240g丙酮、700g甲醇、140gl-脯氨酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，緩慢降溫至-45－-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，約兩小時(shí)滴完，繼續(xù)反應(yīng)約10小時(shí)，gc監(jiān)測(cè)至2,4,5-三氟苯乙醛體系含量小于1％，體系升溫至-5℃，加入500ml水和700ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，加入硫酸鎂干燥，過(guò)濾，所得濾液扣除溶劑乙酸乙酯后化合物iii的gc檢測(cè)純度94％，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2～4.
除將起始反應(yīng)物替換為本實(shí)施例步驟1的產(chǎn)物外，其余步驟均按實(shí)施例1的步驟2～4進(jìn)行。
最終得類(lèi)白色結(jié)晶110g，以2,4,5-三氟苯乙醛計(jì)收率47％，熔點(diǎn)：82-83℃，ee值為95％，[α]d＝6.93°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。