本發(fā)明涉及一種吲哚啉-2-酮類化合物的制備方法，具體來說，涉及一種鄰鹵芳乙酸（酯）與胺于水相中制備吲哚啉-2-酮類化合物的方法。

背景技術(shù)：

吲哚啉-2-酮是一類重要的含氮雜環(huán)母核結(jié)構(gòu)，廣泛存在于許多藥物和天然產(chǎn)物分子中，這些衍生物大都具有十分重要的生理、藥理活性，被認(rèn)為是藥物創(chuàng)制中發(fā)現(xiàn)新型藥物先導(dǎo)分子的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)。因此，有關(guān)這類化合物的高效構(gòu)建方法一直是化學(xué)工作者的關(guān)注重點(diǎn)。盡管已經(jīng)取得了很好的進(jìn)展，但如何利用簡單易得的原料在友好的反應(yīng)條件下，高效快速制備吲哚酮類化合物對(duì)化學(xué)工作者來說仍然是一個(gè)富有挑戰(zhàn)性的課題。

目前為止，已有多種制備吲哚啉-2-酮類化合物的方法報(bào)道。主要包括鄰氨基苯乙酸直接環(huán)合，鄰硝基苯乙酸還原環(huán)合，2-氯乙酰芳胺分子內(nèi)付-克烷基化，2-鹵代酰芳胺光催化分子內(nèi)付克反應(yīng)，取代乙酰芳胺金屬催化分子內(nèi)氧化c-c偶聯(lián)，α-重氮酰芳胺金屬催化分子內(nèi)c-c偶聯(lián)，丙烯酰芳胺金屬催化多組分參與c-c偶聯(lián)，丙炔酰芳胺金屬催化分子內(nèi)c-c偶聯(lián)，n-鄰碘苯基酰胺金屬催化分子內(nèi)c-c偶聯(lián)，鄰溴芳乙酰胺金屬催化分子內(nèi)c-n偶聯(lián)，羥肟酸酯金屬催化分子內(nèi)氧化c-n偶聯(lián)，靛紅2-位羰基還原，吲哚選擇性氧化等。

綜觀文獻(xiàn)，這些方法大都需預(yù)先制備好含氮環(huán)合前體，再進(jìn)一步環(huán)合，總的反應(yīng)效率偏低；而且大都需要使用貴金屬為催化劑或使用有毒有機(jī)溶劑。

因此，尋找一條從基礎(chǔ)原料出發(fā)直接快速、高效、條件溫和、成本低廉制備吲哚啉-2-酮類化合物的綠色方法為本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、環(huán)境友好的吲哚啉-2-酮類化合物的制備方法。

本發(fā)明所要制備的吲哚啉-2-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式iii所示：

而本發(fā)明所提供的制備式iii所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步驟是：在銅催化劑作用下，由式i所示的鄰鹵芳乙酸或鄰鹵芳乙酸酯和式ii所示含nh2的胺于水相中，在一定溫度反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得到式iii所示目標(biāo)化合物；

其中，r為c1~c4直鏈或支鏈烷基，芐基，芳基，氨基；r¹為氫，鹵素；r²、r³為氫，c1~c4直鏈烷基，芳甲叉基；x為氯，溴，碘；y為羥基或甲氧基。

所述c1~c4直鏈或支鏈烷基，芳基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、鄰甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲氧苯基、對(duì)甲氧苯基，對(duì)氯苯基；所述鹵素優(yōu)選氯；所述c1~c4直鏈烷基，芳甲叉基優(yōu)選乙基、丁基、苯甲叉基，4-甲苯甲叉基。

所述的水相反應(yīng)是指以去離子水或自來水為溶劑的反應(yīng)。

所述的一定溫度是指80~150^oc，優(yōu)選100^oc

本發(fā)明的特點(diǎn)是：以易得的鄰鹵芳乙酸類化合物（式i所示化合物）和含nh2的胺（式ii所示化合物）于水相中經(jīng)一步反應(yīng)即可得到目標(biāo)物（式iii所示化合物），克服了要預(yù)先制備好含氮環(huán)合前體、總的反應(yīng)效率偏低、使用貴金屬催化劑、使用有毒有機(jī)溶劑等缺點(diǎn)。

下面結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。

實(shí)施例1、用鄰氯苯乙酸和乙胺與水相中使用合成n-甲基吲哚啉-2-酮（以式所示iii-1化合物為例）

取15ml的密封管，先后加入鄰氯苯乙酸（2mol）、乙胺（10mol）和溶劑純化水（2ml），銅粉（10mol%），分別在80^oc、90^oc、100^oc、120^oc下反應(yīng)24h。用乙酸乙酯和水萃取，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋干，用硅膠柱層析分離出目標(biāo)產(chǎn)物。收率分別為75%，83%，92%，92%。從數(shù)據(jù)可以看出，最佳反應(yīng)溫度為100^oc，此時(shí)收率為92%。

mp103-105^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.15(m,2h),7.03(s,1h),6.84(d,j=7.8hz,1h),3.77(d,j=7.2hz,2h),3.51(s,2h),1.27(t,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.69,144.33,127.81,124.77,124.49,122.11,108.19,35.85,34.64,12.66.

實(shí)施例2、用鄰氯苯乙酸和乙胺與水相中使用合成n-甲基吲哚啉-2-酮（以式所示iii-1化合物為例）

取15ml的密封管，加入鄰氯苯乙酸（2mol）、加入亞銅催化劑（氧化亞銅，氯化亞銅、溴化亞銅，10mol%），體系除氧充氮?dú)獗Ｗo(hù)，注入乙胺（10mol）和溶劑純化水（2ml），于100^oc下反應(yīng)24h。用乙酸乙酯和水萃取，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋干，用硅膠柱層析分離出目標(biāo)產(chǎn)物。收率分別為85%，80%，81%。

與實(shí)施例1比較，使用銅粉為催化劑時(shí)反應(yīng)操作簡單，且收率最高，為92%。

實(shí)施例3、式所示ⅲ-2化合物的合成

以甲胺水溶液代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為94%

mp97-99^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.20(m,2h),7.04(t,j=7.5hz,1h),6.81(d,j=7.8hz,1h),3.51(s,2h),3.20(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.08,145.23,127.88,124.51,124.30,122.33,108.06,35.74,26.14.

實(shí)施例4、式所示ⅲ-3化合物的合成

以丙胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為87%。

mp72-74^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.19(m,2h),7.02(s,1h),6.83(d,j=7.8hz,1h),3.67(t,j=7.4hz,2h),3.52(s,2h),1.71(d,j=7.4hz,2h),0.97(t,j=7.4hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.07,144.72,127.78,124.68,124.44,122.09,108.37,41.58,35.80,20.77,11.43.

實(shí)施例5、式所示ⅲ-4化合物的合成

以正丁基胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為85%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(dd,j=13.7,7.1hz,2h),7.02(t,j=7.5hz,1h),6.83(d,j=7.8hz,1h),3.70(t,j=7.3hz,2h),3.51(s,2h),1.74–1.56(m,2h),1.40(dd,j=15.1,7.5hz,2h),0.96(t,j=7.3hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.00,144.70,127.77,124.71,124.43,122.08,108.35,39.79,35.80,29.52,20.23,13.78.

實(shí)施例6、式所示ⅲ-5化合物的合成

以異丁基胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為85%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.15(m,2h),7.02(t,j=7.4hz,1h),6.82(d,j=7.6hz,1h),3.52(d,j=8.7hz,4h),2.29–1.84(m,1h),0.98(dd,j=15.7,6.6hz,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.29,145.08,127.72,124.59,124.37,122.05,108.62,47.53,35.74,27.03,20.24(2c).

實(shí)施例7、式所示ⅲ-6化合物的合成

以苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為78%。

mp149-151^oc;¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52–7.34(m,4h),7.28(t,j=7.5hz,4h),7.09(d,j=7.3hz,1h),3.83(s,2h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.93,137.67,134.40,132.74,131.78,129.90,129.18,128.96(兩個(gè)c),127.51,124.51,120.06,(2c),42.48.

實(shí)施例8、式所示ⅲ-7化合物的合成

以芐胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為82%。

mp69-70^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.21(m,6h),7.16(t,j=7.7hz,1h),7.00(t,j=7.5hz,1h),6.72(d,j=7.8hz,1h),4.91(s,2h),3.62(s,2h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.16,144.35,135.90,128.77(2c),127.81,127.62,127.37(兩個(gè)c),124.49,124.42,122.39,109.09,43.76,35.78.

實(shí)施例9、式所示ⅲ-8化合物的合成

以鄰甲基苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為80%。

mp122-124^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45–7.28(m,4h),7.24(d,j=7.3hz,1h),7.17(s,1h),7.07(d,j=7.5hz,1h),6.45(d,j=7.8hz,1h),3.73(s,2h),2.18(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.37,145.48,136.55,133.32,131.57,129.17,128.23,127.92,127.34,124.59,124.46,122.65,109.39,36.01,17.80.

實(shí)施例10、式所示ⅲ-9化合物的合成

以對(duì)甲基苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為81%。

mp91-93^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(dd,j=19.1,8.0hz,5h),7.19(s,1h),7.06(d,j=7.5hz,1h),6.75(d,j=7.9hz,1h),3.69(s,2h),2.41(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.63,145.50,138.14,131.85,130.33(2c),127.80,126.52(2c),124.59,124.36,122.71,109.41,36.08,21.26.

實(shí)施例11、式所示ⅲ-10化合物的合成

以對(duì)甲氧基苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為75%。

mp175-176^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j=10.0hz,2h),7.33(d,j=8.8hz,2h),7.31–7.10(m,2h),6.81(d,j=8.7hz,2h),3.82(s,2h),3.76(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.84,156.61,134.43,132.85,131.80,130.71,129.90,129.14,127.50,122.06(2c),114.10(2c),55.48,42.29.

實(shí)施例12、式所示ⅲ-11化合物的合成

以鄰甲氧基苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為77%。

mp127-127^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j=7.9hz,1h),7.43(t,j=6.5hz,2h),7.27(dd,j=8.1,4.6hz,2h),7.00(d,j=7.8hz,1h),6.94(d,j=7.8hz,1h),6.82(d,j=8.0hz,1h),3.88(s,2h),3.76(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.60,147.87,134.47,132.90,131.76,129.79,129.01,127.65,127.38,123.79,121.13,119.65,110.03,55.77,42.81.

實(shí)施例13、式所示ⅲ-12化合物的合成

以對(duì)氯苯胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為73%。

mp192-194^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62–7.32(m,5h),7.32–7.19(m,3h),3.83(s,2h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.96,136.20,134.36,132.46,131.79,129.95,129.52,129.32,128.96(2c),127.58,121.29(2c),42.43.

實(shí)施例14、式所示ⅲ-13化合物的合成

以2，4-二氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為72%。

mp100-102^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(d,j=7.9hz,1h),7.00(d,j=7.9hz,1h),6.83(s,1h),3.74(q,j=7.2hz,2h),3.48(s,2h),1.26(t,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.62,145.51,133.66,125.31,122.97,121.92,108.84,35.38,34.83,12.58.

實(shí)施例15、式所示ⅲ-14化合物的合成

以2，4-二氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為87%。

mp124-126^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j=7.8hz,1h),7.01(d,j=7.8hz,1h),6.81(s,1h),3.48(s,2h),3.19(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.97,146.38,133.71,125.13,122.71,122.12,108.80,35.27,26.27.

實(shí)施例16、式所示ⅲ-15化合物的合成

以2，6-二氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為85%。

mp145-147^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(d,j=7.8hz,1h),7.00(d,j=7.9hz,1h),6.83(s,1h),3.74(q,j=7.2hz,2h),3.48(s,2h),1.26(t,j=7.2hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.62,145.50,133.65,125.31,122.97,121.92,108.84,35.38,34.82,12.58.

實(shí)施例17、式所示ⅲ-16化合物的合成

以2，6-二氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為80%。

mp102-104^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(dd,j=16.3,8.2hz,1h),6.94(d,j=8.2hz,1h),6.64(d,j=7.8hz,1h),3.43(s,2h),3.13(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.05,146.26,130.36,129.25,123.01,122.51,106.37,35.25,26.50.

實(shí)施例18、式所示ⅲ-17化合物的合成

以α-乙基鄰氯苯乙酸甲酯代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為72%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(t,j=8.6hz,2h),6.96(t,j=7.5hz,1h),6.77(d,j=7.7hz,1h),3.69(dd,j=13.7,6.9hz,2h),3.33(t,j=5.6hz,1h),1.95(dd,j=11.7,4.7hz,3h),1.18(t,j=7.1hz,3h),0.79(t,j=7.3hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.48,143.65,129.21,127.74,123.96,122.04,108.00,46.59,34.52,23.73,12.72,9.86.

實(shí)施例19、式所示ⅲ-18化合物的合成

以α-乙基鄰氯苯乙酸甲酯代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，100^oc反應(yīng)，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為73%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.21(m,2h),7.06(d,j=7.5hz,1h),6.82(d,j=7.8hz,1h),3.40(d,j=5.8hz,1h),3.20(s,3h),2.01(dd,j=13.5,6.6hz,2h),0.89(t,j=7.4hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.86,144.54,128.98,127.81,123.77,122.26,107.87,46.65,26.06,23.73,10.12.

實(shí)施例20、式所示ⅲ-19化合物的合成

以α-丁基鄰氯苯乙酸甲酯代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為72%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(t,j=8.1hz,2h),7.03(t,j=7.5hz,1h),6.84(d,j=7.7hz,1h),3.76(dt,j=14.7,7.4hz,2h),3.41(t,j=5.9hz,1h),2.01–1.85(m,2h),1.44–1.17(m,7h),0.87(t,j=6.5hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.63,143.49,129.62,127.68,123.99,121.99,108.01,45.55,34.52,30.41,27.81,22.69,13.85,12.68.

實(shí)施例21、式所示ⅲ-20化合物的合成

以α-丁基鄰氯苯乙酸甲酯代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為81%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(dd,j=14.9,7.5hz,2h),7.04(t,j=7.5hz,1h),6.82(d,j=7.7hz,1h),3.42(t,j=6.0hz,1h),3.20(d,j=5.5hz,3h),1.93(ddd,j=20.3,10.3,4.8hz,2h),1.32(dd,j=10.9,5.5hz,4h),0.87(t,j=6.6hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.05,144.40,129.37,127.76,123.81,122.23,107.88,45.58,30.41,27.99,26.09,22.70,13.86.

實(shí)施例22、式所示ⅲ-21化合物的合成

以α-苯甲叉基鄰氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為77%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.63(t,j=8.0hz,3h),7.50–7.38(m,3h),7.26(t,j=7.7hz,1h),6.96–6.75(m,2h),3.25(d,j=17.8hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.51,144.28,137.17,135.02,129.80,129.52,129.31(2c),128.64(2c),127.26,122.75,121.79,121.17,108.18,26.18.

實(shí)施例23、式所示ⅲ-22化合物的合成

以α-(4-甲苯甲叉基)鄰氯苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，甲胺代替實(shí)例1中的乙胺，100^oc反應(yīng)，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為70%。

黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.69(d,j=7.6hz,1h),7.56(d,j=7.6hz,2h),7.25(t,j=7.7hz,3h),6.88(t,j=7.6hz,1h),6.81(d,j=7.7hz,1h),3.27(s,3h),2.42(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.68,144.16,139.95,137.51,132.08,129.56,129.48(2c),129.35(2c),126.49,122.67,121.72,121.35,108.12,26.17,21.57.

實(shí)施例24、式所示ⅲ-23化合物的合成

以水合肼代替實(shí)例1中的乙胺，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為80%

mp127-128^oc；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(t,j=7.8hz,1h),7.20(d,j=7.3hz,1h),7.09(d,j=7.8hz,1h),7.03(t,j=7.5hz,1h),4.25(s,2h),3.48(s,2h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.05,144.77,128.07,124.31,122.53,121.96,108.65,34.36.

實(shí)施例25、式所示ⅲ-23化合物的合成

以鄰溴苯乙酸代替實(shí)例1中的鄰氯苯乙酸，其他反應(yīng)條件均與實(shí)施例1相同，收率為92%（產(chǎn)物與例1相同）。