一種氟氧頭孢酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于氟氧頭孢酸新制備方法，具體涉及一種氟氧頭孢酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟氧頭孢鈉，又名（6R，7R)-7-(2-((二氟甲基）硫）乙酰氨基）-3-(((1-(2-羥 乙基）-1Η-四唑-5-基）硫）甲基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉，由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)，為白色至淺黃白色粉末或凍干物。 該藥對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，幾乎不產(chǎn)生耐藥性，而且腎毒性很低，對葡萄球菌、鏈球菌 (腸球菌除外）、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌、卡他球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形 桿菌、流感嗜血桿菌以及擬桿菌等有很好的防治作用。
[0003] 作為合成氟氧頭孢鈉的重要中間體，目前合成氟氧頭孢酸的方法主要有以下幾 種：
[0004] 1、文獻(xiàn)（The Journal of Antibiotics. 4, ρ466_476 (1985))報道了以 7_ 苯甲醜 胺基-3-氯甲基-氧頭孢烯酸二苯甲醇酯為起始原料的氟氧頭孢酸合成路線。
[0006] 該合成路線需要對四氮唑側(cè)鏈進(jìn)行保護(hù)，反應(yīng)結(jié)束后需要進(jìn)行柱層析等復(fù)雜處 理，同時使用SnCldP PCl 5脫保護(hù)反應(yīng)具有劇烈、副產(chǎn)物多等缺點。
[0007] 2、文獻(xiàn)（河北化工· 29(5)，ρ27-28(2006))和專利US4532233報道了以發(fā)酵產(chǎn)物 7 α -甲氧基-7 β -氨基-3-氯甲基-氧頭孢烯酸二苯甲醇酯為起始原料的氟氧頭孢酸合成 路線。雖然該反應(yīng)路線短，但是反應(yīng)起始原料昂貴難得，酰氯合成對生產(chǎn)和后處理設(shè)備要求 高，TiCl 4S AlCl 3脫保護(hù)具有操作復(fù)雜、重金屬殘留嚴(yán)重等問題。
[0008]
[0009] 3、專利W02007105253報道了以發(fā)酵產(chǎn)物7-氨基-3-氯甲基-氧頭孢烯酯類化合 物為起始原料的氟氧頭孢酸合成路線。但是該路線具有收率低，使用和生成有毒物質(zhì)，中間 體不穩(wěn)定等缺點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個目的是解決已報道文獻(xiàn)和專利存在的缺陷，提供一種綠色環(huán)保、glj 反應(yīng)少、反應(yīng)易操作、產(chǎn)率高的氟氧頭孢酸合成方法。
[0012] 氟氧頭孢酸合成方法如下：1)由化合物（I)在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿催化下和二 碳酸二叔丁酯生成化合物（II)，2)在有機(jī)溶劑中和Ν，Ν'-二乙基乙二胺的作用下生成化合 物（III)，3)通過甲氧基化反應(yīng)生成化合物（IV)，4)化合物（IV)與四氮唑側(cè)鏈進(jìn)行連接得 到化合物（V)，5)在三氟乙酸作用下脫去氨基和羧基保護(hù)基得到化合物（VI)，6)通過和二 氟甲基巰基乙酸活性酯的中間體反應(yīng)得到氟氧頭孢酸（VII)。反應(yīng)路線如下：
[0013]
[0014]所述化合物通式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)的結(jié)構(gòu)式如下：
[0016] 式中R1為?；鶜埢?，優(yōu)選4-甲基苯甲?；籖2為羧基保護(hù)基，優(yōu)選二苯甲基；1? 3為 氧或硫，優(yōu)選硫；&為1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基，優(yōu)選2-苯并噻唑基。
[0017] 所述步驟1)的反應(yīng)中，溫度是0~50°C，優(yōu)選(TC ;所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴類、 醚類，優(yōu)選二氯甲烷，有機(jī)溶劑用量相對于化合物（I)為300~1000摩爾當(dāng)量，優(yōu)選300摩 爾當(dāng)量；二碳酸二叔丁酯用量相對于化合物（I)為I. 0~2. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2. 0摩爾當(dāng) 量；所述有機(jī)堿選自三乙胺、三丙胺、三異丙胺和三丁胺中的一種或兩種以上，優(yōu)選三乙胺； 有機(jī)堿用量為化合物（I)摩爾數(shù)的I. 0~2. 0倍，優(yōu)選為化合物（I)摩爾數(shù)的1. 5倍；反應(yīng) 1~3h，優(yōu)選lh。
[0018] 所述步驟2)的反應(yīng)中，溫度是-30~30°C，優(yōu)選-25°c;所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴 類、醚類，優(yōu)選二氯甲烷，有機(jī)溶劑用量相對于化合物（II)為300~1000摩爾當(dāng)量，優(yōu)選相 對于化合物（II)為300摩爾當(dāng)量；Ν，Ν' -二乙基乙二胺用量相對于化合物（II)為0. 1~ I. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選相對于化合物（II)為I. 0摩爾當(dāng)量；反應(yīng)1~12h，優(yōu)選12h。
[0019] 所述步驟3)甲氧基化反應(yīng)中，溫度是-78~-50°C，優(yōu)選_60°C ;甲氧基化用的 溶劑為鹵代烴類、醚類，優(yōu)選二氯甲烷，溶劑用量相對于化合物（III)為100~500摩爾當(dāng) 量，優(yōu)選相對于化合物（III)為250摩爾當(dāng)量；甲氧基化用的鹵代試劑為氯氣、溴素和單質(zhì) 碘中的一種，優(yōu)選溴素；鹵代試劑用量為化合物（III)摩爾數(shù)的I. 〇~2. 0倍，優(yōu)選為化合 物（III)摩爾數(shù)的2.0倍；所述的甲氧基化試劑為甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鎂和甲醇鉀中的一 種，優(yōu)選甲醇鋰；甲氧基化試劑用量為化合物（ΠΙ)摩爾數(shù)的I. 0~4. 0倍，優(yōu)選為化合物 (III)摩爾數(shù)的3.0倍；反應(yīng)3~6h，優(yōu)選4h。
[0020] 所述步驟4)的四氮唑側(cè)鏈反應(yīng)中，溫度是-30~30°C，優(yōu)選25°C ;所用的堿性條 件中無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種 或多種的組合，優(yōu)選碳酸氫鈉，無機(jī)堿的用量相當(dāng)于化合物（IV)為I. 0~3. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu) 選相當(dāng)于化合物（IV)為I. 0摩爾當(dāng)量；所用的有機(jī)溶劑為與水互溶的DMF、DMS0、醇類溶劑 中的任一種或多種的組合，優(yōu)選DMF，所用有機(jī)溶劑的用量相對于化合物（IV)為10~500 摩爾當(dāng)量，優(yōu)選相對于化合物（IV)為65摩爾當(dāng)量；四氮唑側(cè)鏈的用量相對于化合物（IV) 為I. 0~2. 0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選I. 0摩爾當(dāng)量；反應(yīng)3~16h，優(yōu)選3h。
[0021] 所述步驟5)的脫氨基和羧基保護(hù)基的反應(yīng)中，不需要使用高沸點的脫保護(hù)試劑 苯甲醚，所用的溶劑為鹵代烴類或醚類，優(yōu)選二氯甲烷，溶劑用量相對于化合物（V)為50~ 100摩爾當(dāng)量，優(yōu)選相對于化合物（V)為100摩爾當(dāng)量；三氟乙酸用量為化合物（V)摩爾數(shù) 的1~30倍，優(yōu)選為化合物（V)摩爾數(shù)的20倍；反應(yīng)溫度為-30~0°C，優(yōu)選_20°C ;反應(yīng) 時間為〇. 5~3h，優(yōu)選lh。
[0022] 所述步驟6)反應(yīng)中，優(yōu)選二氟甲基巰基乙酸活性酯，所用的溶劑為DMSO、DMF、鹵 代烴類、酯類、醇類、酮類、醚類、腈類溶劑單獨或混合使用，優(yōu)選DMF，溶劑用量相對于化合 物（VI)為50~200摩爾當(dāng)量，優(yōu)選52摩爾當(dāng)量；所用有機(jī)堿選自三乙胺、三丙胺、三異丙 胺和三丁胺中的一種或兩種以上，優(yōu)選三乙胺；有機(jī)堿用量為化合物（VI)摩爾數(shù)的1~2 倍，優(yōu)選為化合物（VI)摩爾數(shù)的2倍；縮合溫度為0~40°C，優(yōu)選25°C;反應(yīng)時間為0. 5~ 16h，優(yōu)選6h ;二氟甲基巰基乙酸活性酯的用量為化合物（VI)摩爾數(shù)的1~3倍，優(yōu)選為化 合物（VI)摩爾數(shù)的2倍。
[0023] 本發(fā)明提供的氟氧頭孢酸的制備方法收率高、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單方便，四 氮唑側(cè)鏈無須保護(hù)，避免了脫保護(hù)反應(yīng)中五氯化磷等危險試劑和苯甲醚等高沸點試劑的使 用和金屬殘留的問題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024] 本發(fā)明通過實施例作進(jìn)一步的說明，但不作為對本發(fā)明的限制。
[0025] 實施例1 :
[0026] 第一步：7-(N-(叔丁氧羰基）-4_甲基苯甲酰胺）-3-(氯甲基）-8_氧 代-5-氧-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成
[0027] 在燒瓶中加入7- (N-4-甲基苯甲酰胺）-3-(氯甲基）-8-氧代-5-氧-1-氮雜 雙環(huán)[4 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯5. 16g (IOmmol)，加入二氯甲烷192ml，0 °C下 加入三乙胺2. Iml (15mmol)，緩慢加入二碳酸二叔丁酯4. 36g(20mmol)，0°C攪拌反應(yīng)lh， 停止反應(yīng)，依次用IN鹽酸溶液150ml、5 %碳酸氫鈉溶液150ml、飽和食鹽水100mL洗，分 出二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至80ml，加入正己烷30ml，過濾得白色固體 6g，收率97%，HPLC檢測純度為98 %。然后，目標(biāo)化合物進(jìn)行NMR分析，其結(jié)果如下=1H NMR(500MHz，CDCl3) : δ 7. 80 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 56 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 49 (d，J = 7. OHz ,2H), 7. 37-7. 35 (m, 4H), 7. 32-7. 28 (m, 4H), 6. 96 (s, 1H), 5. 19 (s, 1H), 4. 75 (d, J = 8. 0Hz, I H), 4. 57-4. 55 (m, 3H), 4. 44 (d, J=IL 5Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H), I. 38 (s, 9H) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) : δ 172. 4, 170. 9, 164. I, 152. 2, 141. 8, 140. 2, 140.1 , 131. 2, 129. 5, 129. 4, 129. 3, 12 9. 2, 129. I, 129. 0, 128. 4, 128. 3, 128. 2, 128. I, 127. 5, 127. 4, 126. 8, 126. 3, 126. 2, 124. 2, 8 8. I, 82. 5, 78. 0, 61. 7, 61. 6, 34. I, 28. 4, 28. 3, 28. 2, 21. 3.
[0028] 對實施例1第一步反應(yīng)中溫度、溶劑用量、二碳酸二叔丁酯用量、有機(jī)堿用量、反 應(yīng)時間等反應(yīng)條件進(jìn)行改變，反應(yīng)結(jié)果如表1。
[0029] 表1 :反應(yīng)結(jié)果對比表
[0032] 由表1的結(jié)果可以看出，&為4-甲基苯甲?；磻?yīng)在0°C，有機(jī)堿用量為1. 5摩 爾當(dāng)量，二氯甲烷用量為300摩爾當(dāng)量，二碳酸二叔丁酯用量為2摩爾當(dāng)量，反應(yīng)時間為Ih 時反應(yīng)收率最高。