本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年08月16日、申請(qǐng)?zhí)枮?01180040406.7、發(fā)明名稱為“1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本申請(qǐng)涉及1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物。

相關(guān)申請(qǐng)的相互參照

本申請(qǐng)主張2010年8月20日所提出的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案序號(hào)61/375,534的優(yōu)先權(quán)。先述申請(qǐng)案的內(nèi)容其全文由此以參考方式并入本文。

背景技術(shù)：

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化子(stat)蛋白質(zhì)是調(diào)控細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。這些蛋白質(zhì)通過(guò)生長(zhǎng)因子受體相關(guān)的酪氨酸激酶經(jīng)由酪氨酸磷酸化而活化。經(jīng)活化的stat蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞存活及增生。現(xiàn)在，已良好地建立出stat3或stat5的持續(xù)活化會(huì)促進(jìn)實(shí)體及造血癌二者的細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移。參見(jiàn)例如，expertopin.investig.drugs，2009，18(1)：45-56。

在正常淋巴細(xì)胞中，stat蛋白質(zhì)(例如，stat3)也經(jīng)由細(xì)胞素受體相關(guān)的janus激酶(jaks)調(diào)控細(xì)胞對(duì)細(xì)胞素(諸如，白細(xì)胞介素-6(il-6))的反應(yīng)。參見(jiàn)例如，neoplasia2008，10：287-297。il-6在罹患造血癌、炎性疾病、自體免疫性疾病及停經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者中經(jīng)異常地提升。il-6的抑制細(xì)胞作用(例如，通過(guò)引發(fā)stat3蛋白質(zhì)降解)已歸因于這些疾病的治療。

就此而論，可使用去活化stat蛋白質(zhì)的化合物來(lái)治療多種癌、炎性疾病及自體免疫性疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明以一群具有1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮骨架、能去活化stat蛋白質(zhì)的化合物的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。

本發(fā)明的一個(gè)觀點(diǎn)涉及一種式(i)的化合物：

其中x及y各者各自獨(dú)立地是h、烷基或鹵基，或x與y一起是-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)crarb(ch2)-、-(ch2)nra(ch2)-或-(ch2)o(ch2)-，ra及rb各者各自獨(dú)立地系h、烷基、c(o)-烷基、c(o)-環(huán)烷基、c(o)-nh-烷基或c(o)-nh-環(huán)烷基；及r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^1’、r^2’、r^3’、r^4’及r^5’各者各自獨(dú)立地是h、烷基(例如，經(jīng)鹵基或so2rd取代的烷基)、鹵基、oh、rc-o-、rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-，rc是未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)鹵基、oh、烷氧基、胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，及rdh、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基；其中r¹與r^1’或r^5’不同、r²與r^2’或r^4’不同、r³與r^3’不同、r⁴與r^2’或r^4’不同、或r⁵與r^1’或r^5’不同。

參照式(i)，該化合物的支組具有一或多個(gè)下列特征：r²是oh，或r²是rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-(rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基，例如，rd是乙基)；r^2’是rc-o-(rc是經(jīng)胺基取代的烷基)；x及y各者是h，或x與y一起是-(ch2)nra(ch2)-；及ra是c(o)-r、c(o)nrr’或經(jīng)環(huán)烷基取代的烷基(r及r’各者各自獨(dú)立地是烷基或環(huán)烷基)。

本發(fā)明的另一個(gè)觀點(diǎn)涉及一種式(ii)的化合物：

其中x及y各者各自獨(dú)立地是h、烷基或鹵基，或x與y一起是-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)crarb(ch2)-、-(ch2)nra(ch2)-或-(ch2)o(ch2)-，ra及rb各者各自獨(dú)立地是h、烷基、c(o)-烷基、c(o)-環(huán)烷基、c(o)-nh-烷基或c(o)-nh-環(huán)烷基；及r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^1’、r^2’、r^3’、r^4’及r^5’各者各自獨(dú)立地是h、烷基(例如，經(jīng)鹵基或so2rd取代的烷基)、鹵基、oh、rc-o-、rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-，rc是未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)鹵基、oh、烷氧基、胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，及rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基；其中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^1’、r^2’、r^3’、r^4’及r^5’的至少一個(gè)是rds(o)2-o-、(rd)2p(o)-o-或(rdo)2p(o)-o-。

參照式(ii)，該化合物的支組具有一或多個(gè)下列特征：x及y各者是h；r²是rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-(rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基；例如，rd是乙基)；r^2’是r-o-(r是經(jīng)胺基取代的烷基)，或r^2’是rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-(rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基，例如，rd是乙基)；及r^1’、r^3’及r^4’之一是rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-(rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基，例如，rd是乙基)。

本發(fā)明的又另一個(gè)觀點(diǎn)是涉及一種式(iii)的化合物：

其中每個(gè)x是n或ch；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^1’、r^2’、r^3’、r^4’及r^5’各者各自獨(dú)立地是h、烷基(例如，經(jīng)鹵基或so2rd取代的烷基)、鹵基、oh、rc-o-、rds(o)2-o-或(rd)2p(o)-o-，rc是未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)鹵基、oh、烷氧基、胺基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基，及rd是h、oh、烷基、烷氧基、胺基或芳基；及r⁶是c(o)-re、c(o)nrerf或烷基(例如，未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)環(huán)烷基取代的烷基)，re及rf各者各自獨(dú)立地是烷基或環(huán)烷基。

參照式(iii)，該化合物的支組具有一或多個(gè)下列特征：x是n；r²是oh或r-o-(r是經(jīng)胺基取代的烷基，例如，r是ch2h2n(c2h5)2)；及r⁶是環(huán)丙基羰基或環(huán)丙基甲基。

用語(yǔ)”烷基”指為包含1-10個(gè)碳原子的飽和線性或分支烴部分，諸如-ch3或-ch(ch3)2。用語(yǔ)”環(huán)烷基”指為3-10員飽和環(huán)狀烴部分，諸如環(huán)己基。用語(yǔ)”雜環(huán)烷基”指為3-10員具有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，n、o或s)的飽和環(huán)狀部分，諸如4-四氫哌喃基。用語(yǔ)”芳基”指為具有一或多個(gè)芳香環(huán)的烴部分。該芳基部分的實(shí)施例包括苯基(ph)、苯撐基、萘基、萘撐基、芘基、蒽基及菲基。用語(yǔ)”雜芳基”指為具有一或多個(gè)包含至少一個(gè)雜原子(例如，n、o或s)的芳香環(huán)的一部分。該雜芳基部分的實(shí)施例包括呋喃基、伸呋喃基、茀基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基及吲哚基。

除非有詳細(xì)指明，否則于此提到的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基包括經(jīng)取代及未經(jīng)取代的部分二者。在環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基上可能的取代基包括(但不限于)c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20環(huán)烷基、c3-c20環(huán)烯基、c1-c20雜環(huán)烷基、c1-c20雜環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、c1-c10烷基胺基、c1-c20二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、c1-c10烷基磺胺基、芳基磺胺基、c1-c10烷基亞胺基、芳基亞胺基、c1-c10烷基磺亞胺基、芳基磺亞胺基、羥基、鹵基、硫基、c1-c10烷硫基、芳硫基、c1-c10烷基砜基、芳基砜基、酰基胺基、胺酰基、胺基硫?；?、脒基、胍、脲基、氰基、硝基、亞硝基、迭氮基、酰基、硫?；?、酰氧基、羧基及羧酸酯。另一方面，在烷基上可能的取代基包括上述敘述的全部取代基，除了c1-c10烷基外。該環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基也可彼此并合。

若合適的話，上述化合物包括該化合物它們本身、和其鹽、前藥體及溶劑化物。例如，可在1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物的陰離子與正電荷基團(tuán)(例如，銨離子)間形成鹽。合適的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩氨酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽及順丁烯二酸鹽。同樣地，也可在1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物的陽(yáng)離子與負(fù)電荷基團(tuán)(例如，羧酸鹽)間形成鹽。合適的陽(yáng)離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽(yáng)離子。該化合物也可呈前藥體及溶劑化物形式。該前藥體的實(shí)施例包括酯類(lèi)及其它醫(yī)藥可接受的衍生物(其在給藥至患者后能提供活性化合物)。該溶劑化物指為在活性化合物與醫(yī)藥可接受的溶劑間形成的復(fù)合物。該醫(yī)藥可接受的溶劑的實(shí)施例包括水、乙醇、異丙醇、醋酸乙酯、醋酸及乙醇胺。

該化合物包括非芳香族雙鍵。因此，它們可發(fā)生如為順或反異構(gòu)物形式。此異構(gòu)物形式是經(jīng)考慮到。

本發(fā)明的又另一個(gè)觀點(diǎn)是涉及一種用來(lái)治療癌、炎性疾病或自體免疫性疾病的方法。該方法包括將一有效量的一或多種上述化合物給藥至需要其的患者。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括一使用來(lái)治療癌/炎性疾病/自體免疫性疾病的包含一或多種上述化合物與醫(yī)藥可接受的載劑的組合物，及一此組合物用于僅提到的治療的藥劑的制造的用途。

在下列描述中提出本發(fā)明的一或多個(gè)具體實(shí)例的細(xì)節(jié)。將從描述中及從權(quán)利要求書(shū)中明了本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)及優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

上述化合物可通過(guò)在本領(lǐng)域中熟知的方法制備。下列反應(yīng)方案1、2及3闡明使用來(lái)各別合成式(i)、(ii)及(iii)的化合物的一般合成途徑。

反應(yīng)方案1

如顯示在上述反應(yīng)方案1中，于堿性條件下縮合苯甲醛與過(guò)量的丙酮以提供4-苯基丁-3-烯-2-酮化合物，使其與第二苯甲醛化合物縮合以獲得式(i)的化合物。從而獲得的產(chǎn)物可經(jīng)進(jìn)一步修改以制備其它的式(i)的化合物。

反應(yīng)方案2

如顯示在上述反應(yīng)方案2中，使經(jīng)羥基取代的1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮化合物(其可通過(guò)上述的方法制備)與磺酰氯或氯化膦/氯磷酸酯/三氯化磷酰或?；瓤s合，以提供式(ii)的化合物。類(lèi)似地，3,5-二亞芐基哌啶-4-酮化合物可與砜基氯/氯化膦/酰基氯縮合以提供也由式(ii)涵蓋的化合物。

反應(yīng)方案3

如顯示在上述反應(yīng)方案3中，使哌啶-4-酮與?；然蜾逋榉磻?yīng)以提供n-經(jīng)取代的哌啶-4-酮，其隨后與2當(dāng)量的苯甲醛縮合以獲得由式(iii)涵蓋的對(duì)稱的3,5-二亞芐基哌啶-4-酮化合物。該n-經(jīng)取代的哌啶-4-酮可首先與1當(dāng)量的苯甲醛，然后與1當(dāng)量的第二苯甲醛反應(yīng)，以制備不對(duì)稱的3,5-二亞芐基哌啶-4-酮化合物，其也由式(iii)涵蓋。

下列顯示依上述方法制備的典型的式(i)、(ii)及(iii)的化合物：

上述化合物會(huì)去活化stat蛋白質(zhì)。因此，本發(fā)明涵蓋一種將一有效量的一或多種化合物給藥至患有癌、炎性疾病或自體免疫性疾病的患者的方法。

用語(yǔ)”以…治療”或”治療”指為將一或多種化合物給藥至具有上述癥狀、此癥狀的征兆或朝向此癥狀的體質(zhì)的患者，其目的為提供治療效應(yīng)，例如以治愈、減輕、改變、影響、改善或防止上述病癥、其征兆或朝向其的體質(zhì)。”有效量”指為在經(jīng)治療的患者上提供治療效應(yīng)所需要的活性化合物的量。如由本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，有效劑量將依所治療的疾病型式、給藥途徑、賦形劑的使用及與其它治療性治療共使用的可能性而變化。

可通過(guò)本發(fā)明的方法治療的癌包括多種器官的實(shí)體及血液腫瘤二者。該實(shí)體腫瘤的實(shí)施例包括胰癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、乳房癌(例如，轉(zhuǎn)移性乳房癌)、前列腺癌(例如，雄性激素相依、雄性激素?zé)o關(guān)或閹割抗性前列腺癌)、腎臟癌(例如，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌)、肝細(xì)胞癌、肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌、細(xì)支氣管肺泡癌或肺腺癌)、卵巢癌(例如，進(jìn)行性上皮或原發(fā)性腹膜癌)、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌(例如，頭及頸的鱗狀細(xì)胞癌)、黑腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(例如，轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、腦腫瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、分化不良寡樹(shù)突膠質(zhì)瘤、成年多形神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤或成年分化不良星細(xì)胞瘤)、骨癌及軟組織肉瘤。該血液腫瘤的實(shí)施例包括多種白血病(例如，骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病或cml[加速期cml及cml急性期]、急性淋巴胚細(xì)胞白血病或慢性淋巴球性白血病)、hodgkin’s病、非hodgkin’s淋巴瘤(例如，濾泡淋巴瘤或外套細(xì)胞淋巴瘤)、b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、waldenstrom’s大球蛋白血癥、骨髓造血分化不良癥候群(例如，頑固性貧血、含有環(huán)狀含鐵胚血球的頑固性貧血、含有過(guò)量芽細(xì)胞的頑固性貧血或raeb、或轉(zhuǎn)變中raeb)、及骨髓增生性癥候群。

可通過(guò)本發(fā)明的方法治療的炎性疾病包括(但不限于)氣喘、動(dòng)脈粥瘤硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸道疾病、crohn、潰瘍性結(jié)腸炎、缺血性心臟病、心肌病、腎絲球腎炎、腎癥候群、肝炎b或c感染、呼吸道融合瘤病毒感染(肺)及guillain-barré癥候群。

可通過(guò)本發(fā)明的方法治療的自體免疫性疾病包括(但不限于)過(guò)敏性腦病、慢性阻塞性肺疾、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、多肌炎、皮肌炎、混合性結(jié)締組織疾病、癥候群、wegener’s肉芽腫病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及自發(fā)性血小板減少性紫瘢病。

為了實(shí)行本發(fā)明的方法，可非經(jīng)腸道、口服、鼻、直腸、局部或頰地給藥含有一或多種上述化合物的組合物。如于本文中所使用的用語(yǔ)”非經(jīng)腸式”指為皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)或顱內(nèi)注射，和任何合適的輸液技術(shù)。

無(wú)菌可注射組合物可為在無(wú)毒非經(jīng)腸道的可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，諸如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑及溶劑當(dāng)中，使用的有甘露醇、水、ringer’s溶液及等滲壓氯化鈉溶液。此外，習(xí)知上使用非揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮培養(yǎng)基(例如，合成的單或二甘油酯類(lèi))。在注射物質(zhì)的制備中，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)有用作為天然醫(yī)藥可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙基化的形式。這些油溶液或懸浮液也可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類(lèi)似的分散劑。為了調(diào)配的目的，也可使用其它普通使用的界面活性劑(諸如tweens或spans)或其它類(lèi)似的乳化劑或生物可利用率促進(jìn)劑(其普通使用來(lái)制造醫(yī)藥可接受的固體、液體或其它劑型)。

用于口服給藥的組合物可為任何口服可接受的劑形，包括膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在錠劑的情況中，普通使用的載劑包括乳糖及玉黍蜀粉。典型上，也加入潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂。對(duì)以膠囊形式口服給藥來(lái)說(shuō)，有用的稀釋劑包括乳糖及干玉黍蜀粉。當(dāng)口服給藥水性懸浮液或乳液時(shí)，該活性成分可懸浮或溶解在與乳化或懸浮劑結(jié)合的油相中。若須要時(shí)，可加入某些變甜、風(fēng)味或著色劑。

可根據(jù)在醫(yī)藥調(diào)配物的本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)來(lái)制備鼻噴霧劑或吸入組合物。例如，此組合物可使用芐醇或其它合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑(以提高生物可利用率)、碳氟化合物、和/或在本領(lǐng)域中已知的其它溶解或分散劑制備成在鹽液中的溶液。

該含有一或多種活性化合物的組合物也可以栓劑形式給藥而用于直腸給藥。

在該醫(yī)藥組合物中的載劑必需”可接受”，在觀念上其與該組合物的活性成分相容(及以能穩(wěn)定該活性成分為較佳)且對(duì)欲治療的患者無(wú)害?？墒褂靡换蚨喾N增溶劑作為醫(yī)藥賦形劑來(lái)傳遞活性1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物。其它載劑的實(shí)施例包括膠態(tài)氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酯鈉及d&c黃色#10。

上述的1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物可對(duì)其在去活化stat蛋白質(zhì)及治療上述疾病的效力來(lái)進(jìn)行初步篩選，此通過(guò)試管內(nèi)試驗(yàn)，然后通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)。將也由一般本領(lǐng)域技術(shù)人員明了其它方法。

下列特定實(shí)施例欲解釋僅作為闡明用，且無(wú)論如何不以任何方式限制本揭示的剩余部分。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可沒(méi)有進(jìn)一步詳細(xì)闡述而根據(jù)于此的描述將本發(fā)明使用至其最大程度。全部于此所引用的公告其全文由此以參考方式并入本文。

化學(xué)合成

使用未經(jīng)校正的fisher-john熔點(diǎn)裝置來(lái)測(cè)量熔點(diǎn)。在variangemini300或inova400光譜儀上測(cè)量質(zhì)子核磁共振(¹hnmr)及¹³cnmr光譜，且使用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。以δ(ppm)報(bào)導(dǎo)化學(xué)位移。在shimadzulcms-2010上獲得質(zhì)譜(ms)。在grace硅凝膠匣上進(jìn)行combiflash層析系統(tǒng)，用于一般的分離及純化。也使用一使用硅凝膠板(kieselgel60，f254，1.00毫米)的制備型薄層色層分析法來(lái)分離及純化。使用經(jīng)預(yù)涂布的硅凝膠板(kieselgel60，f254，0.25毫米)用于薄層色層分析法(tlc)分析。全部試劑及溶劑皆從aldrich、fisher、vwr或其它供貨商購(gòu)買(mǎi)。

化合物1-4及21的合成

如在下列反應(yīng)方案4中所顯示般制備化合物1-4及21：

反應(yīng)方案4

在4℃下，于冰浴中，在羥基苯甲醛于dmf中的溶液中加入k2co3(每個(gè)羥基2當(dāng)量)及甲基氯甲基醚(氯化mom)(每個(gè)羥基1.3當(dāng)量)。在室溫下攪拌該溶液并通過(guò)tlc監(jiān)視3-5小時(shí)后，加入己烷類(lèi)/二氯甲烷(1：1)及允許攪拌30分鐘。過(guò)濾出固體及濃縮濾出液。以etoac稀釋所產(chǎn)生的殘余物及以h2o清洗兩次。以etoac萃取水層。在na2so4上干燥結(jié)合的有機(jī)層及濃縮。通過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)，使用grace硅凝膠管柱及己烷類(lèi)/醋酸乙酯(作為沖提液)純化粗產(chǎn)物，以提供經(jīng)mom保護(hù)的羥基苯甲醛。通過(guò)10％naoh(1.2當(dāng)量naoh)催化，使所產(chǎn)生的化合物在乙醇中進(jìn)一步與過(guò)量丙酮反應(yīng)。在室溫下攪拌且由tlc監(jiān)視1-5小時(shí)后，以ch2cl2稀釋該反應(yīng)混合物，以h2o清洗兩次及以ch2cl2萃取兩次。在通過(guò)combiflash系統(tǒng)使用己烷類(lèi)/醋酸乙酯作為沖提液純化后，獲得經(jīng)mom保護(hù)的羥基-苯基-丁-3-烯-2-酮。使所產(chǎn)生的化合物與適當(dāng)經(jīng)mom保護(hù)的羥基苯甲醛反應(yīng)以獲得經(jīng)mom保護(hù)的羥基1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮，其通過(guò)在50％醋酸水溶液中加熱去保護(hù)，以獲得想要的產(chǎn)物。

化合物1：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：251.10[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.75(d，1h，j＝15.0赫茲，h-1)，7.63(d，1h，j＝15.0赫茲，h-5)，7.64(m，2h，芳香環(huán)h)，7.43-7.41(m，2h，芳香環(huán)h)，7.72-7.27(m，2h，芳香環(huán)h)，7.21-7.19(d，1h，j＝6.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.13-7.12(m，1h，芳香環(huán)h)，7.08(d，1h，j＝15.0赫茲，h-2)，7.06(d，1h，j＝15.0赫茲，h-4)，6.92-6.83(m，1h，芳香環(huán)h)，5.38(br.1h，oh)。

化合物2：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：267.29[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cd3od3)δ：8.10(d，1h，j＝15.0赫茲，h-1)，7.63(d，1h，j＝15.0赫茲，h-5)，7.75-7.62(m，1h，芳香環(huán)h)，7.25(d，1h，j＝15.0赫茲，h-4)，7.22(d，1h，j＝15.0赫茲，h-2)，7.21-7.11(m，4h，芳香環(huán)h)，6.91-6.84(m，3h，芳香環(huán)h)，3.68(br.2h，oh)。

化合物3：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：281.05[m-h]^-；¹hnmr(300mhz，cd3od3)δ：7.68(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.66(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.27-6.97(m，5h，芳香環(huán)h)，6.99(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，6.88-6.84(m，2h，芳香環(huán)h)，6.80(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，4.91(br.3h，oh)。

化合物4：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：281.05[m-h]^-；¹hnmr(300mhz，cd3od3)δ：7.70(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.65(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.60-7.56(dd，2h，芳香環(huán)h)，7.15-7.06(m，2h，芳香環(huán)h)，7.12(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，6.98(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，6.81(t，3h，j＝8.4赫茲，芳香環(huán)h)。

化合物21：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：281.09[m-h]^-；¹hnmr(300mhz，cd3od3)δ：7.63(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.56(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.21-7.05(m，3h，芳香環(huán)h)，7.12(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，7.03(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，6.82-6.778(m，1h，芳香環(huán)h)，6.57(d，2h，j＝2.1赫茲，芳香環(huán)h)，6.29(t，1h，j＝2.1赫茲，芳香環(huán)h)。

化合物20、30、31、38、39、41、42、44、62-64、73及75的合成

如在下列反應(yīng)方案5中所顯示出般制備化合物20、30、31、38、39、41、42、44、62-64、73及75：

反應(yīng)方案5

使用與如上所述相同的方式使經(jīng)甲氧基取代的苯甲醛與丙酮反應(yīng)，接著與經(jīng)第二甲氧基取代的苯甲醛縮合，以獲得經(jīng)甲氧基取代的1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物30及31或經(jīng)甲基甲氧基取代的1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮。在ch2cl2中，以bbr3(每個(gè)甲氧基2當(dāng)量)從-78℃至0℃至室溫去甲基化(或部分去甲基化)，提供想要的酚粗產(chǎn)物。通過(guò)tlc監(jiān)視該反應(yīng)。在完成后，將該反應(yīng)混合物傾入酸性的冰/水中，然后通過(guò)乙基醚萃取。在combiflash色層分析系統(tǒng)上純化后，獲得想要的產(chǎn)物(即，化合物20、62-64)。

化合物20：紅色結(jié)晶固體；esimsm/z：281.10[m-h]^-；¹hnmr(300mhz，cd3od3)δ：8.06(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.63(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.26-7.05(m，5h，芳香環(huán)h及h-2,4)，6.86-6.62(m，4h，芳香環(huán)h)。

化合物62：非晶相，esimsm/z：309.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，丙酮-d6)δ：8.03-7.94(m，2h，h-1,5)，7.15-7.00(m，3h，芳香環(huán)h)，6.96-6.87(m，3h，芳香環(huán)h)，6.68(d，j＝16.0赫茲，1h，h-2)，6.65(d，j＝16.0赫茲，1h，h-4)，3.85(s，3h，och3)，2.12(s，3h，ch3)，2.10(s，3h，ch3)。

化合物63：明黃色固體，esimsm/z：295.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.01(d，2h，j＝15.6赫茲，h-1,5)，7.66-7.64(m，2h，芳香環(huán)h)，6.98(d，2h，j＝15.6赫茲，h-2,4)，6.66-6.64(m，4h，芳香環(huán)h)，2.40(s，6h，ch3)。

化合物64：非晶相，esimsm/z：309.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，丙酮-d6)δ：8.07-7.94(m，2h，h-1,5)，7.75-7.67及7.08-7.01(m，1h，芳香環(huán)h)，7.50-7.44(m，2h，芳香環(huán)h)，6.83-6.73(m，1h，芳香環(huán)h)，6.70-6.66(m，2h，芳香環(huán)h)，6.48(d，j＝16.0赫茲，1h，h-2)，6.47(d，j＝16.0赫茲，1h，h-4)，3.81(s，3h，och3)，1.98(s，3h，ch3)，1.94(s，3h，ch3)。

如在上述反應(yīng)方案5中所顯示般，通過(guò)在室溫下，于乙醇/20％naoh水溶液中，使經(jīng)取代的苯甲醛與(e)-4-(3-羥基苯基)丁-3-烯-2-酮反應(yīng)來(lái)合成化合物38、39、41、42、44、73及75。通過(guò)tlc監(jiān)視該反應(yīng)。在完成后，通過(guò)醋酸中和該溶液，以醋酸乙酯萃取及濃縮，以獲得想要的產(chǎn)物。為了供應(yīng)化合物44，通過(guò)在室溫下，于乙醇溶液中，以0.1當(dāng)量的對(duì)-甲苯磺酸吡錠處理來(lái)移除thp保護(hù)基團(tuán)(其經(jīng)引進(jìn)以制得3-甲氧基-4-(四氫-哌喃-2-基氧基)-苯甲醛)。

化合物38：淡黃色針；mp159-160℃；c19h18o4，esi-ms：m/z311.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.75，7.65(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-1,5)，7.42(1h，d，j＝2.1赫茲，h-2’)，7.34(1h，dd，j＝2.1,8.4赫茲，h-6’)，7.25，7.23(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-2,4)，7.28-7.13(2h，m，h-4”,5”)，7.14(1h，br.t，h-2”)，7.04(1h，d，j＝8.4赫茲，h-5’)，6.86(1h，br.d，8.4赫茲，h-6”)，3.84，3.82(二者s，3h每個(gè)，och3x2)。

化合物39：黃色細(xì)結(jié)晶；mp152-153℃；c18h16o3，esi-ms：m/z281.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.76，7.62(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-1,5)，7.72(2h，d，j＝9.0赫茲，h-2’,6’)，7.22(1h，d，8.0赫茲，h-6”)，7.18，7.17(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-2,4)，7.17(1h，m，5”)，7.09(1h，br.3，h-2”)，6.98(2h，d，j＝9.0赫茲，h-3’,5’)，6.81(1h，br.d，8.0赫茲，h-4”)，3.77(s，3h，och3)。

化合物41：淡黃色針；mp138-139℃；c18h13f3o2，esi-ms：m/z319.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：8.14(1h，br.，h-2’)，8.07(1h，br.d，j＝7.8赫茲，h-6’)，7.81，7.50(1h每個(gè)，二者d，j＝15.9赫茲，h-1,2)，7.78-7.62(2h，m，h-4’,5’)，7.69，7.19(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-4,5)，7.22(2h，4”,5”)，7.10(1h，br.s，h-2”)，6.83(1h，br.d，j＝8.7赫茲，h-6”)。

化合物42：淡黃色細(xì)結(jié)晶；mp159-160℃；c17h13fo2，esi-ms：m/z269.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.92(1h，dt，j＝1.8,7赫茲，h-4’)，7.73，7.42(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-1,2)，7.69，7.16(1h每個(gè)，二者d，j＝16.2赫茲，h-4,5)，7.47(1h，m，h-5”)，7.30-7.12(3h，m，2’，5’，6’，4”)，7.10(1h，br.s，h-2”)，6.82(1h，dt，j＝1.8,7.2赫茲，h-6”)。

化合物44：黃色細(xì)結(jié)晶；mp144-145℃；c23h26o10s3，esi-ms：m/z559.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.63-6.93(11h，m，芳香族h及乙烯基h)，3.81(2h，s，och3)。

化合物73：灰白色固體，esimsm/z：269.5[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.68(d，j＝16.0赫茲，1h，h-1)，7.67(d，j＝16.0赫茲，1h，h-5)，7.37-7.35(m，2h，芳香環(huán)h)，7.29-7.24(m，2h，芳香環(huán)h)，7.18-7.16(m，1h，芳香環(huán)h)，7.11-7.08(m，2h，芳香環(huán)h)，7.04(d，j＝16.0赫茲，1h，h-4)，7.01(d，j＝16.0赫茲，1h，h-2)，6.91-6.88(m，1h，芳香環(huán)h)。

化合物75：淺黃色固體，esimsm/z：335.5[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.69(d，j＝15.6赫茲，1h，h-1)，7.67(d，j＝15.6赫茲，1h，h-5)，7.49-7.47(m，1h，芳香環(huán)h)，7.42-7.39(m，2h，芳香環(huán)h)，7.28-7.22(m，2h，芳香環(huán)h)，7.16-7.14(m，2h，芳香環(huán)h)，7.05(d，j＝16.0赫茲，1h，h-4)，7.02(d，j＝16.0赫茲，1h，h-2)，6.95-6.92(m，1h，芳香環(huán)h)。

化合物12、13及15-17的合成

如在反應(yīng)方案6中所顯示般，通過(guò)以在robertacosti等人，bioorganic&medicinalchemistry2004，12：199-215中所描述者為基準(zhǔn)所修改的方法來(lái)合成化合物12、13及15-17。

反應(yīng)方案6

在哌啶-4-酮于dmf中的溶液中，加入三乙基胺(1.5當(dāng)量)及氯化n,n-二乙基乙酰胺(1.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的溶液5小時(shí)或直到完成(通過(guò)tlc觀察)。蒸發(fā)溶劑及將殘余物分配在h2o與etoac中。以etoac萃取水層，并在na2so4上干燥結(jié)合的有機(jī)層及濃縮。通過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)，使用硅凝膠匣及ch2cl2/meoh梯度沖提液來(lái)純化粗產(chǎn)物，以獲得4-側(cè)氧-哌啶-1-羧酸二乙基酰胺，其隨后在醋酸(99.7％)中且充入hcl氣體(0.5-1小時(shí))與3-羥基苯醛(2.5當(dāng)量)反應(yīng)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑及通過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)與己烷類(lèi)/etoac作為沖提液來(lái)純化粗產(chǎn)物，接著從meoh結(jié)晶以獲得化合物12，如為黃色結(jié)晶固體。

化合物12：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：407.49[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cd3od)δ：7.61(s.2h，亞芐基ch＝)，7.16(t，2h，j＝7.5赫茲，芳香環(huán)h)，6.82-6.79(m，2h，芳香環(huán)h)，6.75-6.71(m，4h，芳香環(huán)h)，4.36(s，4h，4-側(cè)氧-哌啶-h-2,6)，2.95(q，4h，-nch2ch3)，0.71(t，6h，-nch2ch3)。

以與如上所述相同的方式制備化合物16，除了使用環(huán)丙羰基氯(1.5當(dāng)量)取代氯化n,n-二乙基乙酰胺外。

化合物16：黃色固體；esimsm/z：376.16[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.59(s.2h，亞芐基ch＝)，7.30(t，2h，j＝7.5hz，芳香環(huán)h)，6.98-6.93(m，4h，芳香環(huán)h)，6.87-6.85(m，2h，芳香環(huán)h)，3.39(s，4h，4-側(cè)氧-哌啶-h-2,6)，1.69(m，1h，環(huán)丙羰基ch)，0.62-0.58(m，4h，環(huán)丙羰基ch2)。

通過(guò)在dmf中，于k2co3存在下，使哌啶-4-酮與1-溴-丁烷(1.5當(dāng)量)或溴甲基-環(huán)丙烷(1.5當(dāng)量)反應(yīng)來(lái)合成化合物15及17。在室溫下攪拌24小時(shí)后或通過(guò)ms監(jiān)視，通過(guò)蒸發(fā)移除該反應(yīng)溶劑。將殘余物分配在h2o與etoac中，及以h2o清洗有機(jī)層兩次。然后，以etoac萃取水層及在na2so4上干燥萃取物。通過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)，使用硅凝膠匣及ch2cl2/meoh梯度沖提液來(lái)純化粗產(chǎn)物。遵循上述相同的程序，使所獲得的n-經(jīng)取代的4-側(cè)氧-哌啶化合物與3-羥基苯醛(2.5當(dāng)量)縮合，以獲得想要的產(chǎn)物。

化合物15：黃色固體；esimsm/z：364.19[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cd3od)δ：7.64(s.2h，亞芐基ch＝)，7.21(t，2h，j＝8.1赫茲，芳香環(huán)h)，6.85(d，br，2h，j＝8.1赫茲，芳香環(huán)h)，6.80-6.76(m，4h，芳香環(huán)h)，3.80(s，4h，4-側(cè)氧-哌啶-h-2,6)，2.50(t，2h，j＝8.1赫茲，-nch2ch2-)，1.42-1.30(m，2h，-nch2ch2ch2-)，1.27-1.14(m，2h，-nch2ch2ch2ch3)，0.81(t，3h，-nch2ch2ch2ch3)。

化合物17：黃色固體；esimsm/z：362.18[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d3)δ：7.66(s.2h，亞芐基ch＝)，7.21(t，2h，j＝7.8赫茲，芳香環(huán)h)，6.86(d，br，2h，j＝7.2赫茲，芳香環(huán)h)，6.81-6.75(m，4h，芳香環(huán)h)，3.90(s，4h，4-側(cè)氧-哌啶-h-2,6)，2.40(d，2h，j＝6.6赫茲，亞甲基-環(huán)丙烷-ch2)，0.65(m，1h，環(huán)丙烷ch)，0.43-0.37(m，2h，環(huán)丙烷ch2)，0.11-0.07(m，2h，環(huán)丙烷ch2)。

從在dmf中處理側(cè)氧-(4-側(cè)氧-環(huán)己基)-醋酸與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二酰亞胺(2當(dāng)量)及4-二甲基胺基吡啶(催化量)開(kāi)始來(lái)合成化合物13。在室溫下攪拌大約10分鐘后，在冰浴中冷卻該反應(yīng)混合物及加入二乙胺(1.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得的混合物5小時(shí)伴隨著tlc監(jiān)視。通過(guò)蒸發(fā)移除溶劑。以etoac稀釋殘余物及以h2o清洗兩次。然后，以etoac萃取水層及在na2so4上干燥有機(jī)層。在透過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)使用硅凝膠匣及ch2cl2/meoh梯度沖提液純化后，獲得想要的中間物n,n-二乙基-2-側(cè)氧-2-(4-側(cè)氧-環(huán)己基)-乙酰胺，遵循上述相同的程序，使其進(jìn)一步與3-羥基苯醛(2.5當(dāng)量)縮合，以獲得想要的產(chǎn)物，如為黃色固體。esimsm/z：406.51[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.54(s.2h，亞芐基ch＝)，7.25(t，2h，j＝7.8赫茲，芳香環(huán)h)，6.93-6.89(m，4h，芳香環(huán)h)，6.81-6.78(m，2h，芳香環(huán)h)，3.23(q，4h，j＝7.2赫茲，-nch2ch3)，2.95(m，4h，4-側(cè)氧-環(huán)己基-h-2,6)，2.54(m，1h，環(huán)己基-h-1)，0.94(m，6h，-nch2ch3)?；衔?-11、14、18、22-29、32-34、37、40、43、53、65-66、69-70、74、77及78的合成

這些化合物的合成顯示在反應(yīng)方案7中。

反應(yīng)方案7

在ch2cl2(包含小量dmf)中的1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮(通過(guò)顯示在反應(yīng)方案4中的方法合成)溶液中，慢慢加入乙磺?；?～10當(dāng)量)及et3n(～10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得的混合物4-5小時(shí)。以ch2cl2稀釋該反應(yīng)混合物，以水清洗兩次及以ch2cl2萃取。在na2so4上干燥有機(jī)萃取物，過(guò)濾及濃縮以獲得粗產(chǎn)物，如為黃色固體。通過(guò)快速管柱過(guò)濾來(lái)純化粗產(chǎn)物，然后結(jié)晶及從etoac再結(jié)晶，以獲得想要的產(chǎn)物化合物6，如為淺黃色結(jié)晶固體。產(chǎn)率>78％。esimsm/z：451.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.71(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.57-7.53(m，4h，芳香環(huán)h)，7.47(t，2h，j＝7.8赫茲，芳香環(huán)h)，7.34-7.31(m，2h，芳香環(huán)h)，7.08(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，3.34(q，4h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，1.58(t，6h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)。

以類(lèi)似于上述所描述的方式合成化合物5、7-11、22、26、27、40、43、53、65-66、69-70、74及77。

化合物5：淺黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：451.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.72(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.66(d，4h，j＝8.7赫茲，芳香環(huán)h)，7.34(d，4h，j＝8.7赫茲，芳香環(huán)h)，7.04(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，3.33(q，4h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，1.57(t，6h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物7：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：343.4[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.76(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.70(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.65-7.62(m，2h，芳香環(huán)h)，7.57-7.53(m，2h，芳香環(huán)h)，7.49-7.42(m，4h，芳香環(huán)h)，7.34-7.30(m，1h，芳香環(huán)h)，7.10(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，7.09(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，3.33(q，2h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，1.58(t，3h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物8：灰白色結(jié)晶固體；esimsm/z：423.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.70(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.58-7.38(m，4h，芳香環(huán)h)，7.48(t，2h，j＝7.5hz，芳香環(huán)h)，7.36-7.33(m，2h，芳香環(huán)h)，7.08(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，3.21(s，6h，-oso2ch3)。

化合物9：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：479.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.71(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.57-7.53(m，4h，芳香環(huán)h)，7.47(t，2h，j＝7.8赫茲，芳香環(huán)h)，7.34-7.31(m，2h，芳香環(huán)h)，7.08(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，3.31-3.26(m，4h，-oso2ch2ch2ch3)，2.12-1.99(m，4h，-oso2ch2ch2ch3)，1.16(t，6h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch2ch3)。

化合物10：淺黃色濃油；esimsm/z：547.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.88-7.85(m，4h，磺酸苯酯芳香環(huán)h)，7.71(t，2h，磺酸苯酯芳香環(huán)h)，7.59(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.59-7.48(m，6h，磺酸苯酯經(jīng)取代的及聯(lián)苯芳香環(huán)h)，7.35(t，2h，j＝7.8赫茲，芳香環(huán)h)，7.27-7.25(m，2h，聯(lián)苯芳香環(huán)h)，7.03-7.00(m，2h，聯(lián)苯芳香環(huán)h)，6.95(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)。

化合物11：淺黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：559.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.73(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.72-7.70(dd，1h，芳香環(huán)h)，7.67(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.67(d，2h，j＝8.7赫茲，2”,6”芳香環(huán)h)，7.55-7.50(m，2h，芳香環(huán)h)，7.34(d，2h，j＝8.7赫茲，3”,5”芳香環(huán)h)，7.05(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，7.03(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，3.47(m，6h，-oso2ch2ch3)，1.58(m，9h，-oso2ch2ch3)。

化合物26：非晶相；esimsm/z：559.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：8.02(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.72-7.70(dd，1h，芳香環(huán)h)，7.73(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.59-7.33(m，6h，芳香環(huán)h)，7.20(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，7.07(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，3.58(q，2h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，3.45(q，2h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，3.35(q，2h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，1.67(t，3h，j＝7.5赫茲，-oso2ch2ch3)，1.63-1.56(m，6h，-oso2ch2ch3)。

化合物27：非晶相；esimsm/z：559.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.71(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.65(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.54-7.39(m，5h，芳香環(huán)h)，7.34-7.25(m，2h，芳香環(huán)h)，7.09(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，7.06(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，3.40-3.01(m，6h，-oso2ch2ch3)，1.61-156(m，9h，-oso2ch2ch3)。

化合物40：油狀糖漿；c21h22o6s，esi-ms：m/z403.2[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.77-6.99(11h，m，芳香族h及乙烯基h)，3.80(3h每個(gè)，s，och3)，3.77(3h每個(gè)，s，och3)，3.50(2h，m，so2ch2ch3)，1.34(3h，m，so2ch2ch3)。

化合物43：淡黃色針，mp102-103℃；c23h26o10s3，esi-ms：m/z559.1[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，dmso-d6)：7.89-7.35(11h，m，芳香族h及乙烯基h)，3.62(4h，m，so2ch2ch3x2)，3.53(2h，q，j＝7.5赫茲，so2ch2ch3)，1.37(9h，m，so2ch2ch3x3)。

化合物22：黃色固體；esimsm/z：546.19[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.77(s.2h，亞芐基ch＝)，7.50-7.28(m，8h，芳香環(huán)h)，3.92(s，4h，環(huán)己基-h-3,5)，3.35-3.25(m，6h，-oso2ch2ch3)，2.46(d，2h，j＝6.6赫茲，-ch2)，1.59-1.50(m，9h，-oso2ch2ch3)，0.86(m，1h，環(huán)丙烷基ch)，0.50-0.44(m，2h，環(huán)丙烷基ch2)，0.15-0.08(m，2h，環(huán)丙羰基ch2)。

化合物53：黃色油狀，esimsm/z：481.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.68(d，2h，j＝16.2赫茲，h-1,5)，7.63-7.54(m，2h，芳香環(huán)h)，7.46-7.39(m，1h，芳香環(huán)h)，7.33-7.01(m，4h，芳香環(huán)h；2h，h-2,4亞芐基ch＝)，6.84-6.81(m，1h，芳香環(huán)h)，2.95(s，12h，-oso2n(ch3)2)。

化合物65：非晶相，esimsm/z：479.6[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.65(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.48(br，2h，芳香環(huán)h)，7.46-7.43(m，2h，芳香環(huán)h)，7.31(d，2h，j＝8.4赫茲，芳香環(huán)h)，6.99(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，3.36(q，4h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)，2.37(s，6h，ch3)，1.57(t，6h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物66：橙色帶黃色固體，esimsm/z：401.6[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.67(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.63(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.48-7.40(m，4h，芳香環(huán)h)，7.30(d，1h，j＝8.4赫茲，芳香環(huán)h)，6.00(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，5.91(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，6.82(d，1h，j＝8.4赫茲，芳香環(huán)h)，3.86(s，3h，och3)，3.36(q，2h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)，2.37(s，3h，ch3)，2.23(s，3h，ch3)，1.57(t，3h，，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物69：帶褐色固體，esimsm/z：479.6[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.94(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.65(d，2h，j＝8.4赫茲，芳香環(huán)h)，7.14-7.12(m，4h，芳香環(huán)h)，6.92(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，3.28(q，4h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)，2.46(s，6h，-ch3)，1.53(t，6h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物70：淺帶褐色固體，esimsm/z：401.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.99(d，1h，j＝15.6赫茲，h-1)，7.91(d，1h，j＝15.6赫茲，h-5)，7.65-7.61(m，2h，芳香環(huán)h)，7.14-7.12(m，3h，芳香環(huán)h)，6.93(d，1h，j＝15.6赫茲，h-2)，6.86(d，1h，j＝15.6赫茲，h-4)，6.77-6.74(m，1h，芳香環(huán)h)，3.82(s，3h，och3)，3.29(q，2h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)，2.46(s，6h，ch3)，1.53(t，3h，，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物74：淺帶黃色固體，esimsm/z：361.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.66(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.52-7.50(m，2h，芳香環(huán)h)，7.45-7.41(m，1h，芳香環(huán)h)，7.37-7.35(m，2h，芳香環(huán)h)，7.30-7.28(m，2h，芳香環(huán)h)，7.11-7.08(m，1h，芳香環(huán)h)，7.04(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.03(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，3.26(q，2h，j＝7.6赫茲，-oso2ch2ch3)，1.55(t，3h，，j＝7.6赫茲，-oso2ch2ch3)。

化合物77：帶黃色固體，esimsm/z：427.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.68(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.53-7.51(m，3h，芳香環(huán)h)，7.46-7.41(m，3h，芳香環(huán)h)，7.31-7.26(m，2h，芳香環(huán)h)，7.05(dd，2h，j＝16.0,1.6赫茲，h-2,4)，3.31(q，2h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)，1.55(t，3h，j＝7.2赫茲，-oso2ch2ch3)。

以類(lèi)似于合成1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮的方式合成化合物78。使用乙酰氯(3當(dāng)量)取代乙磺?；取Ｔ谑覝叵聰嚢?-4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入水中及以ch2cl2萃取。以水然后鹽水清洗結(jié)合的有機(jī)層，在na2so4上干燥，過(guò)濾及濃縮以提供淺黃色固體粗產(chǎn)物。以combiflash色層分析計(jì)使用正己烷/etoac作為沖提液純化，提供定量產(chǎn)率的想要的化合物。淺帶黃色結(jié)晶固體，esimsm/z：351.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.67(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.46-7.38(m，4h，芳香環(huán)h)，7.34-7.33(m，2h，芳香環(huán)h)，7.14-7.11(m，2h，芳香環(huán)h)，7.02(d，2h，j＝16.0，h-2,4)，2.31(s，6h，-coch3)。

以類(lèi)似于合成1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮的方式合成化合物14及24。使用氯磷酸二乙基酯(～10當(dāng)量，對(duì)化合物14來(lái)說(shuō))或氯磷酸二甲基酯(～10當(dāng)量，對(duì)化合物24來(lái)說(shuō))取代乙磺?；?。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入水中及以ch2cl2萃取。以水然后鹽水清洗結(jié)合的有機(jī)層，在na2so4上干燥，過(guò)濾及濃縮以提供黃色固體粗產(chǎn)物。以combiflash色層分析計(jì)使用ch2cl2/meoh作為沖提液純化，提供定量產(chǎn)率的想要的化合物。

化合物14：非晶相；esimsm/z：539.22[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.69(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.51(br.2h，芳香環(huán)h)，7.46-7.39(m，4h，芳香環(huán)h)，7.32-7.28(m，2h，芳香環(huán)h)，7.09(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，4.32-4.22(m，8h，och2ch3)，1.41(t，12h，j＝7.2赫茲，och2ch3)。

化合物24：非晶相，esimsm/z：483.09[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.69(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.49-7.37(m，6h，芳香環(huán)h)，7.28-7.25(m，2h，芳香環(huán)h)，7.06(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，3.91(s，6h，och3)，3.87(s，6h，och3)。

以類(lèi)似于上述的方式合成化合物18、23、25、32-34及37。使用二乙基氯化膦(～10-15當(dāng)量)來(lái)制備化合物18、35及38，使用二苯基氯化膦(～10當(dāng)量)來(lái)制得化合物23，及使用二甲基氯化膦(～10當(dāng)量)來(lái)制得化合物25、32及33。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入水中及以ch2cl2萃取。以水及鹽水清洗有機(jī)層，在na2so4上干燥，過(guò)濾及濃縮以提供粗產(chǎn)物化合物，如為黃色固體。以combiflash色層分析計(jì)使用ch2cl2/meoh作為沖提液純化，提供定量產(chǎn)率的想要的化合物。

化合物18：非晶相；esimsm/z：475.22[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.70(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.52(d，2h，j＝0.9赫茲，芳香環(huán)h)，7.40-7.27(m，6h，芳香環(huán)h)，7.09(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，1.99-1.86(m，8h，ch2ch3)，1.30-1.16(m，12h，ch2ch3)。

化合物23：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：667.61[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.95-7.88(m，8h，芳香環(huán)h)，7.76-7.67(m，2h，芳香環(huán)h)，7.60(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.55-7.26(m，18h，芳香環(huán)h)，6.97(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)。

化合物25：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：419.07[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.70(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.50(d，2h，j＝1.5赫茲，芳香環(huán)h)，7.45-7.37(m，4h，芳香環(huán)h)，7.30-7.26(m，2h，芳香環(huán)h)，7.08(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)，1.71(s，6h，ch3)，1.67(s，6h，ch3)。

化合物32：淺橙色固體；esimsm/z：381.14[m+na]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.09(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.65(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.26(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.15(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.23(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.15-7.08(m，3h，芳香環(huán)h)，6.85-6.81(m，2h，芳香環(huán)h)，6.70(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，1.26(s，6h，ch3)。

化合物33：黃色固體；esimsm/z：457.14[m+na]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.11(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.70(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.56-7.54(m，1h，芳香環(huán)h)，7.44(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.28(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.15(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.28-7.21(m，1h，芳香環(huán)h)，7.15-7.08(m，3h，芳香環(huán)h)，6.84-6.82(m，1h，芳香環(huán)h)，6.70(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，1.72(s，3h，ch3)，1.68(s，3h，ch3)，1.27-1.19(m，6h，ch3)。

化合物34：非晶相；esimsm/z：489.08[m-h]^-；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.14(d，1h，j＝15.2赫茲，h-1)，7.73(d，1h，j＝15.2赫茲，h-5)，7.58-7.56(m，2h，芳香環(huán)h)，7.48-7.45(m，1h，芳香環(huán)h)，7.33-7.28(m，3h，芳香環(huán)h)，7.17-7.14(m，1h，芳香環(huán)h)，6.87-6.71(m，2h，h-2,4)，2.03-1.98(m，4h，ch2ch3)，1.86-1.66(m，4h，ch2ch3)，1.28-1.13(m，12h，ch2ch3)。

化合物37：非晶相；esimsm/z：595.08[m-h]^-；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.77(d，1h，j＝15.6赫茲，h-5)，7.69(d，1h，j＝15.6赫茲，h-1)，7.56-7.53(m，2h，芳香環(huán)h)，7.44-7.40(m，2h，芳香環(huán)h)，7.32-7.14(m，4h，芳香環(huán)h及h-2,4)，7.02-6.93(m，1h，芳香環(huán)h)，2.02-1.89(m，12h，ch2ch3)，1.26-1.06(m，18h，ch2ch3)。

通過(guò)下列程序合成化合物28及29。將1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮(通過(guò)在反應(yīng)方案4中所闡明的方法合成)(0.16毫摩爾)在乙腈中的溶液冷卻至-78℃。在其中加入在乙腈中的et3n(20當(dāng)量)及新鮮蒸餾的pocl3(10當(dāng)量)。在-78℃下攪拌所得的混合物2.5小時(shí)或通過(guò)tlc監(jiān)視。在完成后，將該反應(yīng)溶液升溫至0℃及加入水(～1毫升)與吡啶(0.4毫升)。在0℃至室溫下攪拌所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物1.5小時(shí)及濃縮至干燥。通過(guò)逆相管柱色層分析計(jì)，使用c18硅凝膠及meoh/h2o純化該粗產(chǎn)物(如為化合物28或29的混合物)以獲得想要的產(chǎn)物。

化合物28：黃色固體；esimsm/z：377.01[m-h+meoh]⁺；¹hnmr(300mhz，d2o)δ：7.63(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.45-7.38(m，6h，芳香族h)，7.24-7.21(m，2h，芳香族h)，7.11(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)。

化合物29：黃色固體；esimsm/z：425.1[m-h]⁺；¹hnmr(300mhz，d2o)δ：7.47(d，2h，j＝15.9赫茲，h-1,5)，7.40-7.26(m，6h，芳香族h)，7.21(br，2h，芳香族h)，6.95(d，2h，j＝15.9赫茲，h-2,4)。

化合物19、35-36、45-46、48、52、54-59及76的合成。

反應(yīng)方案8

從1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮或化合物20及62-64制備化合物19、35、36、67、68、71及72(反應(yīng)方案8)。于k2co3(2.5當(dāng)量)存在下，使用在dmf中的(2-溴-乙基)-二乙基-胺氫溴酸(1當(dāng)量)來(lái)制備化合物19。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。過(guò)濾出固體及濃縮濾出液。以ch2cl2稀釋所產(chǎn)生的殘余物及以水清洗兩次。以ch2cl2萃取水層兩次及在na2so4上干燥。在通過(guò)combiflash色層分析系統(tǒng)使用grace硅凝膠匣及ch2cl2/meoh純化后，獲得化合物19。

化合物19：非晶相；esimsm/z：366.30[m+h]⁺；¹hnmr(300mhz，cd3od)δ：7.74(d，1h，j＝15.9赫茲，h-1)，7.73(d，1h，j＝15.9赫茲，h-5)，7.39-7.12(m，7h，芳香族h)，7.22(d，1h，j＝15.9赫茲，h-2)，7.17(d，1h，j＝15.9赫茲，h-4)，7.63-7.02及6.89-6.84(m，1h，芳香族h)，4.25(t，2h，j＝5.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.17(t，2h，j＝5.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.93(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.21(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物35：esimsm/z：382.75[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.03(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.34(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.17(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.10(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.23-7.07(m，4h，芳香族h)，6.98(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香族h)，6.87(dd，1h，j＝1.6,8.4赫茲，芳香族h)，6.83(dd，1h，j＝2.0,8.4赫茲，芳香族h)，4.03(t，2h，j＝4.8,9.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.85(t，2h，j＝4.8,9.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.74(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.13(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物36：esimsm/z：481.28[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.04(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.74(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.25-7.15(m，6h，芳香族h，及h-4，2)，7.02-6.95(m，2h，芳香族h)，6.89-6.85(m，1h，芳香族h)，4.20(dd，2h，j＝5.2，4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，4.05(dd，2h，j＝5.2,4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.10(dd，2h，j＝4.8,4.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.92(dd，2h，j＝4.8,4.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.66(m，8h，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.13(m，12h，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物67：非晶相，esimsm/z：394.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.67(d，2h，j＝15.6赫茲，h-1,5)，7.51-7.36(m，4h，芳香環(huán)h)，7.08-6.70(m，4h，h-2,4及芳香環(huán)h)，4.15(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.99(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.73-2.71(m，4h，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.23(s，3h，ch3)，2.23-2.17(m，3h，ch3)，1.13-1.09(m，6h，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物68：非晶相，esimsm/z：408.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.68(d，2h，j＝15.2赫茲，h-1,5)，7.52-7.44(m，4h，芳香環(huán)h)，7.07(dd，2h，j＝15.2,4.8赫茲，h-2,4)，6.96-6.92(m，2h，芳香環(huán)h)，4.18(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.85(s，3h，och3)，3.08(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.80(m，4h，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.24(s，3h，ch3)，2.20(s，3h，ch3)，1.14(t，6h，j＝6.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物71：淺帶褐色固體，esimsm/z：408.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.03(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.74(d，2h，j＝9.2赫茲，芳香環(huán)h)，7.07(d，2h，j＝16.0，h-2,4)，6.81-6.75(m，3h，芳香環(huán)h)，6.64(br，1h，芳香環(huán)h)，4.11(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.80(s，3h，och3)，2.90(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.66(m，4h，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.45(s，6h，ch3)，1.08(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物72：帶黃色固體，esimsm/z：394.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：8.02(dd，2h，j＝15.6,4.8赫茲，h-1,5)，7.74-7.65(m，2h，芳香環(huán)h)，7.03(d，1h，j＝15.6赫茲，h-2)，7.99(d，1h，j＝15.6赫茲，h-4)，6.81(br，2h，芳香環(huán)h)，6.66-6.65(m，2h，芳香環(huán)h)，4.13(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.94(t，2h，j＝5.5赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.73-2.66(m，4h，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.45(s，3h，ch3)，2.40(s，3h，ch3)，1.11-1.04(m，6h，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物52、54及58是衍生自1,5-雙-(3-羥基-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮(通過(guò)顯示在反應(yīng)方案4中的方法合成)，其通過(guò)于碳酸氫鉀存在下，在dmf中使該酮與1-溴丁烷(3.0當(dāng)量及1.2當(dāng)量，各別對(duì)化合物52及54來(lái)說(shuō))或1-溴-3-氯丙烷(1.2當(dāng)量，對(duì)化合物58來(lái)說(shuō))反應(yīng)。在室溫下(對(duì)化合物52及58來(lái)說(shuō))或在80℃下(對(duì)化合物58來(lái)說(shuō))攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，或以tlc監(jiān)視。在減壓下蒸發(fā)溶劑及將殘余物分配在醋酸乙酯與水中。以水清洗有機(jī)層兩次，及以醋酸乙酯萃取水性洗滌液兩次。在na2so4上干燥后，過(guò)濾及濃縮，通過(guò)combiflash系統(tǒng)使用正己烷/醋酸乙酯沖提液來(lái)純化油狀粗產(chǎn)物，以提供想要的化合物52、54及58。

化合物52：黃色結(jié)晶固體；esimsm/z：379.17[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.61(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.30-7.26(m，2h，芳香環(huán)h)，7.16-7.15(m，2h，芳香環(huán)h)，7.10(br，2h，芳香環(huán)h)，7.02(dd，2h，j＝16.0,2.0赫茲，h-2,4)，6.93-6.91(m，2h，芳香環(huán)h)，3.97(t，4h，j＝6.8赫茲，-och2ch2ch2ch3)，1.79-1.72(m，4h，och2ch2ch2ch3)，1.51-1.45(m，4h，och2ch2ch2ch3)，0.98-0.94(m，6h，och2ch2ch2ch3)。

化合物54：帶黃色固體；esimsm/z：323.08[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.68(dd，2h，j＝15.6,4.4赫茲，h-1,5)，7.32-7.24(m，4h，芳香環(huán)h)，7.18-7.16(m，2h，芳香環(huán)h)，7.11(br，2h，芳香環(huán)h)，7.04(dd，2h，j＝15.6,4.0赫茲，h-2,4)，6.95-6.88(m，2h，芳香環(huán)h)，3.99(t，2h，j＝12.8,6.8赫茲，och2ch2ch2ch3)，1.81-1.74(m，2h，och2ch2ch2ch3)，1.53-1.47(m，2h，och2ch2ch2ch3)，0.99-0.96(m，3h，och2ch2ch2ch3)。

化合物58：淺黃色固體；esimsm/z：329.12[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.67(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.34-7.23(m，2h，芳香族h)，7.22(d，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.16(d，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.13(t，1h，j＝2.4赫茲，芳香環(huán)h)，7.11(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.03(dd，2h，j＝16.0,2.4赫茲，h-2,4)，6.97-6.94(m，1h，芳香環(huán)h)，6.91-6.88(m，1h，芳香環(huán)h)，4.26(t，2h，j＝6.0赫茲，-och2ch2cl)，3.82(t，2h，j＝6.0赫茲，-och2ch2cl)。

化合物55-57及59是衍生自化合物58(對(duì)化合物57及59來(lái)說(shuō))或化合物58的類(lèi)似物，其中r¹基團(tuán)是以3-氯丙氧基置換(反應(yīng)方案8)。在化合物58于dmf中的溶液中加入哌啶(～4當(dāng)量)。將所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至80℃及攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑及將殘余物分配在醋酸乙酯與水中。以水清洗有機(jī)相兩次及以醋酸乙酯萃取水性洗滌液兩次。在na2so4上干燥后，過(guò)濾及濃縮，通過(guò)combiflash系統(tǒng)使用二氯甲烷/甲醇沖提液來(lái)純化粗產(chǎn)物，然后從甲醇結(jié)晶以提供化合物57。非晶相，esimsm/z：378.25[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.60(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.57(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.27-7.22(m，2h，芳香環(huán)h)，7.15-7.11(m，2h，芳香環(huán)h)，7.02(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，6.97(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，6.92(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，6.88-6.84(m，3h，芳香環(huán)h)，4.13(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，2.82(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，2.58(br，4h，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.68-1.63(m，4h，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.48-1.45(m，2h，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)。

以與如上所述相同的方式，通過(guò)使經(jīng)3-氯丙氧基取代的1,5-雙-(3-經(jīng)取代的-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮與二乙胺反應(yīng)來(lái)合成化合物55。產(chǎn)率：40％，非晶相，esimsm/z：380.25[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.71(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.35-7.25(m，4h，芳香環(huán)h)，7.23-7.21(m，1h，芳香環(huán)h)，7.15(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，7.10(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.01-6.98(m，1h，芳香環(huán)h)，6.86-6.83(m，1h，芳香環(huán)h)，4.11(t，2h，j＝6.4赫茲，och2ch2ch2n(ch2ch3)2)，2.99-2.95(m，2h，och2ch2ch2n(ch2ch3)2)，2.88(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2ch2n(ch2ch3)2)，2.10-2.03(m，2h，och2ch2ch2n(ch2ch3)2)，1.18(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2ch2n(ch2ch3)2)。

以與如上所述相同的方式，通過(guò)使經(jīng)3-氯丙氧基取代的1,5-雙-(3-經(jīng)取代的-苯基)-戊-1,4-二烯-3-酮與哌啶反應(yīng)來(lái)合成化合物56。非晶相。esimsm/z：392.25[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.70(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.34-7.21(m，4h，芳香環(huán)h)，7.23(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.15(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.16-7.15(m，1h，芳香環(huán)h)，7.09(t，1h，j＝2.4赫茲，芳香環(huán)h)，6.99-6.96(m，1h，芳香環(huán)h)，6.86-6.83(m，1h，芳香環(huán)h)，4.06(t，2h，j＝6.4赫茲，-och2ch2ch2n(ch2ch2)2ch2)，2.62-2.54(m，6h，-och2ch2ch2n(ch2ch2)2ch2)，2.05-1.98(m，2h，och2ch2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.66-1.61(m，4h，och2ch2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.51-1.49(m，2h，och2ch2ch2n(ch2ch2)2ch2)。

以與如上所述相同的方式，通過(guò)使化合物58與哌啶反應(yīng)來(lái)合成化合物59。產(chǎn)率：35％，非晶相，esimsm/z：380.25[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.70(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.35-7.21(m，5h，芳香環(huán)h)，7.14(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，7.09(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.02-6.99(m，1h，芳香環(huán)h)，6.86-6.83(m，1h，芳香環(huán)h)，4.19(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2o)，3.71(t，4h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2o)，2.84-2.81(m，2h，och2ch2n(ch2ch2)2o)，2.61(t，4h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2o)。

通過(guò)于k2co3(2.5當(dāng)量)存在下，在dmf中使化合物16與1當(dāng)量的(2-溴-乙基)-二乙基-胺氫溴酸反應(yīng)來(lái)合成化合物45(反應(yīng)方案7)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，或以tlc監(jiān)視。在減壓下蒸發(fā)溶劑及將殘余物分配在二氯甲烷與水中。以水清洗有機(jī)相三次(或至ph～6-7)，及以二氯甲烷萃取水性洗滌液兩次。在na2so4上干燥后，過(guò)濾及濃縮，通過(guò)combiflash系統(tǒng)使用二氯甲烷/甲醇沖提液來(lái)純化油狀粗產(chǎn)物以提供想要的產(chǎn)物，如為黃色固體。esimsm/z：475.13[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.75(d，1h，j＝11.6赫茲，亞芐基ch＝)，7.38(s，br，1h，亞芐基ch＝)，7.28(s，br，1h，芳香環(huán)h)，7.11-6.84(m，7h，芳香環(huán)h)，5.04(s，2h，哌啶-4-酮)，4.91(s，2h，哌啶-4-酮)，4.21(m，2h，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.14(m，2h，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.87(m，4h，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.17(m，6h，och2ch2n(ch2ch3)2)，0.87(m，1h，環(huán)丙羰基ch)，0.74(m，2h，環(huán)丙羰基ch2)，0.62(m，2h，環(huán)丙羰基ch2)。

以與如上所述相同的方式合成化合物46，除了使用2當(dāng)量的(2-溴-乙基)-二乙基-胺氫溴酸及5當(dāng)量的k2co3外。

化合物46：黃色固體；esimsm/z：574.21[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.75(d，1h，j＝11.6赫茲，亞芐基ch＝)，7.38(s，br，1h，亞芐基ch＝)，7.28(s，br，1h，芳香環(huán)h)，7.11-6.84(m，7h，芳香環(huán)h)，5.05(s，2h，哌啶-4-酮)，4.91(s，2h，哌啶-4-酮)，4.49(m，2h，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.86(m，2h，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.55(q，4h，j＝7.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.49(t，2h，j＝6.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.87(t，2h，j＝6.4赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.62(q，4h，j＝7.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.38(t，6h，j＝7.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.05(t，j＝7.6赫茲，6h，och2ch2n(ch2ch3)2)，0.87(m，1h，環(huán)丙羰基ch)，0.74(m，2h，環(huán)丙羰基ch2)，0.64(m，2h，環(huán)丙羰基ch2)。

通過(guò)在ch2cl2中各別使化合物19及59與乙磺酰基氯(～1.3當(dāng)量)及et3n(～1.5當(dāng)量)反應(yīng)來(lái)合成化合物48及76(反應(yīng)方案8)。在室溫下進(jìn)行反應(yīng)伴隨著攪拌4-5小時(shí)。在完成后，將該反應(yīng)混合物傾入水中及以水清洗兩次。以ch2cl2萃取水層兩次。在以combiflash系統(tǒng)使用ch2cl2/meoh沖提液純化后，獲得定量的化合物48，如為淺棕色固體。esimsm/z：458.21[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.71(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.64(d，1h，j＝7.6赫茲，芳香環(huán)h)，7.61(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.46(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.34-7.29(m，2h，芳香環(huán)h)，7.24-7.23(m，2h，芳香環(huán)h)，7.24(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.19(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，6.99-6.97(m，1h，芳香環(huán)h)，4.11(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.40(q，2h，j＝7.6赫茲，so2ch2ch3)，2.91(t，2h，j＝5.6赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.67(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.47(t，3h，j＝7.6赫茲，so2ch2ch3)，1.08(t，j＝7.2赫茲，6h，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物76：非晶相。esimsm/z：470.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.67(dd，2h，j＝16.0,4.4赫茲，h-1,5)，7.54-7.50(m，2h，芳香環(huán)h)，7.43(t，1h，j＝7.6赫茲，芳香環(huán)h)，7.32(m，2h，芳香環(huán)h)，7.20-7.15(m，2h，芳香環(huán)h)，7.05(dd，2h，j＝16.0,4.4赫茲，h-2,4)，6.95-6.92(m，1h，芳香環(huán)h)，4.30(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，3.30(q，2h，j＝7.6赫茲，so2ch2ch3)，3.01(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，2.78(br，4h，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.76(br，4h，och2ch2n(ch2ch2)2ch2)，1.56-1.52(m，5h，so2ch2ch3，及och2ch2n(ch2ch2)2ch2)。

反應(yīng)方案9

通過(guò)在丙酮中使化合物19與琥珀酸反應(yīng)來(lái)制備化合物47。參見(jiàn)上述反應(yīng)方案9。

在琥珀酸(0.397克，3.36毫摩爾)于丙酮(9.5毫升)中的溶液中，慢慢加入在3-4毫升丙酮中的化合物19(1.23克，3.36毫摩爾)伴隨著攪拌。在加入期間，形成及析出淺黃色結(jié)晶固體。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物貯存在冰箱中過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體及以丙酮清洗以提供化合物47，如為淺黃色結(jié)晶固體，產(chǎn)率85％。

化合物47：mp.104-106℃；esimsm/z：366.30[m-c4h6o4+1]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.70(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.39-7.32(m，3h，芳香族h)，7.26(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.23(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香族h)，7.14(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.13-7.09(m，2h，芳香族h)，7.07-7.04(m，1h，芳香族h)，6.86-6.84(m，1h，芳香族h)，4.37(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.50(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.23(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.49(s，4h，琥珀酸-ch2ch2cooh)，1.32(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

以類(lèi)似的方式從化合物48制備化合物49。參見(jiàn)上述反應(yīng)方案9。

化合物49：棕色黏油。esimsm/z：458.21[m-c4h6o4+1]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.77(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.67(d，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.65(t，1h，j＝2.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.51(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.38-7.33(m，4h，芳香環(huán)h)，7.30(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.26(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.08-7.05(m，1h，芳香環(huán)h)，4.34(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.44(t，2h，j＝5.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.42(q，2h，j＝7.2赫茲，so2ch2ch3)，3.18(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，2.49(s，4h，琥珀酸-ch2ch2cooh)，1.49(t，3h，j＝7.2赫茲，so2ch2ch3)，1.30(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

通過(guò)在丙酮中使化合物48與磷酸(85％水溶液)反應(yīng)來(lái)制備化合物50。參見(jiàn)上述反應(yīng)方案9。

在化合物48(0.28克，3.36毫摩爾)于丙酮(0.5毫升)中的溶液中，在0℃下慢慢加入85％h3po4水溶液(1當(dāng)量的h3po4，0.6毫摩爾)伴隨著攪拌。在室溫下攪拌后1小時(shí)，將該反應(yīng)混合物貯存在冰箱中過(guò)夜。在蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解在7毫升h2o中，然后冷凍。冷凍干燥法提供化合物50，如為黃色結(jié)晶固體，產(chǎn)率95％。

化合物50：esimsm/z：458.21[m-h3po4+1]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.78(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.69(d，1h，j＝7.6赫茲，芳香環(huán)h)，7.65(t，1h，j＝1.6赫茲，芳香環(huán)h)，7.51(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.39-7.35(m，4h，芳香環(huán)h)，7.30(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.27(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.11-7.06(m，1h，芳香環(huán)h)，4.43(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.60(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.42(q，2h，j＝7.2赫茲，so2ch2ch3)，3.33(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.49(t，3h，j＝7.2赫茲，so2ch2ch3)，1.37(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

從化合物19，以類(lèi)似的方式制備化合物51，如為明黃色結(jié)晶固體。參見(jiàn)上述反應(yīng)方案9。

化合物51：esimsm/z：366.30[m-h3po4+1]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.74(d，1h，j＝16.0赫茲，h-1)，7.72(d，1h，j＝16.0赫茲，h-5)，7.39-7.35(m，3h，芳香族h)，7.28(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.24(t，1h，j＝7.6赫茲，芳香族h)，7.16(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.17-7.15(m，1h，芳香族h)，7.11-7.06(m，2h，芳香族h)，6.87-6.84(m，1h，芳香族h)，4.42(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.61(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.33(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.37(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

通過(guò)使化合物48與2.0m氯化氫乙基醚溶液反應(yīng)來(lái)制備化合物79，如為黃色結(jié)晶固體。

在化合物48于甲醇中的溶液中，在0℃下慢慢加入2.0m氯化氫乙基醚溶液伴隨著攪拌。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物貯存在冰箱中過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑及以三級(jí)丁基甲基醚清洗殘余物三次。冷凍干燥法提供定量產(chǎn)率的化合物79，如為黃色結(jié)晶固體。

在化合物48于甲醇中的溶液中，在0℃下慢慢加入2.0m氯化氫乙基醚溶液伴隨著攪拌。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物貯存在冰箱中過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑及以三級(jí)丁基甲基醚清洗殘余物三次。冷凍干燥法提供定量產(chǎn)率的化合物79，如為黃色結(jié)晶固體。esimsm/z：458.21[m-hcl+1]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δ：7.80(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.71(d，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.67(t，1h，j＝2.4赫茲，芳香環(huán)h)，7.53(t，1h，j＝8.0赫茲，芳香環(huán)h)，7.42-7.41(m，2h，芳香環(huán)h)，7.39-7.37(m，2h，芳香環(huán)h)，7.32(d，1h，j＝16.0赫茲，h-2)，7.29(d，1h，j＝16.0赫茲，h-4)，7.13-7.10(m，1h，芳香環(huán)h)，4.44(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.65(t，2h，j＝4.8赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，3.43(q，2h，j＝7.6赫茲，so2ch2ch3)，3.37(q，4h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)，1.51(t，3h，j＝7.6赫茲，so2ch2ch3)，1.40(t，6h，j＝7.2赫茲，och2ch2n(ch2ch3)2)。

化合物60及61的合成

反應(yīng)方案10

從α-溴甲基-苯乙腈合成化合物60及61。在α-溴甲基-苯乙腈(15.3毫摩爾)于甲苯(30毫升)中的溶液中，在30分鐘內(nèi)，于0℃下加入于thf中的dibal-h(1.0m，1.4當(dāng)量)。在0℃下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入40毫升二氯甲烷與100毫升10％hcl的混合物中。攪拌所得的混合物1小時(shí)，以水然后鹽水清洗有機(jī)層，及以二氯甲烷萃取水層兩次。在na2so4上干燥后，過(guò)濾及濃縮，將所獲得的半油狀產(chǎn)物貯存在冰箱中，以定量的產(chǎn)率提供3-(溴甲基)苯甲醛，如為白色結(jié)晶固體。遵循敘述在反應(yīng)方案4中的程序，使所產(chǎn)生的化合物與丙酮在乙醇中反應(yīng)產(chǎn)生化合物61，如為淺黃色結(jié)晶固體。esimsm/z：420.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.71(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.63-7.60(m，2h，芳香環(huán)h)，7.54-7.50(m，2h，芳香環(huán)h)，7.44-7.37(m，4h，芳香環(huán)h)，7.08(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，4.50(s，4h，-ch2br)。

通過(guò)使在ch2cl2中的化合物61與乙磺?；?2當(dāng)量)、亞硫酸鈉(4當(dāng)量)、碳酸氫鈉(4當(dāng)量)在水中的混合物反應(yīng)獲得化合物60。在35-36℃下攪拌所得的混合物過(guò)夜。以二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，以水然后鹽水清洗，及在na2so4上干燥。以combiflash系統(tǒng)使用正己烷類(lèi)/etoac沖提液來(lái)純化粗產(chǎn)物以獲得想要的產(chǎn)物，如為淺黃色固體。產(chǎn)率：44％。esimsm/z：447.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.55(d，2h，j＝16.0赫茲，h-1,5)，7.53(br，2h，芳香族的h)，7.47-7.25(m，2h，芳香環(huán)h)，7.42-7.38(m，4h，芳香環(huán)h)，6.70(d，2h，j＝16.0赫茲，h-2,4)，4.57(s，4h，-ch2so2ch2ch3)，2.82-2.70(m，4h，-ch2so2ch2ch3)，1.30(t，6h，j＝7.2赫茲，-ch2so2ch2ch3)。

生物學(xué)試驗(yàn)

在人類(lèi)lernert’st細(xì)胞淋巴瘤kt-3的增生上的抑制效應(yīng)

如下列所描述般測(cè)量本發(fā)明的化合物在人類(lèi)lennert’st細(xì)胞淋巴瘤kt-3細(xì)胞(一種il-6相依性細(xì)胞株)生長(zhǎng)上的抑制效應(yīng)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將kt-3細(xì)胞轉(zhuǎn)移至96井板的井中(2.5×10³/井)，及在包含盤(pán)尼西林(25u/毫升)、鏈霉素(25微克/毫升)、10％熱滅活的胎牛血清(fbs)及hil-6(2.5納克/毫升，r&d系統(tǒng))的rpmi-1640培養(yǎng)基(gibco)中培養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)井中，在將細(xì)胞平板化后，立即加入多種濃度的測(cè)試化合物(一式三份)。在對(duì)照井中，加入等體積的媒劑dmso(0.1％v/v)。在以化合物或于媒劑中培養(yǎng)該等細(xì)胞48小時(shí)后，使用celltitergloluminescentcellviabilityassaykit(promega，madison，wi)評(píng)估細(xì)胞生存能力。使用microplate冷光儀lb96v(eg&gberthhold)，根據(jù)制造商的協(xié)議來(lái)定量所產(chǎn)生的發(fā)光。通過(guò)將經(jīng)化合物處理的細(xì)胞的發(fā)光值除以經(jīng)媒劑處理的細(xì)胞的值來(lái)計(jì)算細(xì)胞存活比例。

化合物1-79在il-6引發(fā)的kt-3細(xì)胞增生上全部顯示出抑制效應(yīng)。某些化合物(即，化合物6、16、18、19、26、27、35、36、45-51、56、57及79)未預(yù)期地具有ic50值(抑制細(xì)胞生長(zhǎng)50％的化合物濃度)等于或甚至低于0.05m。此外，化合物1-79全部以劑量相依方式抑制kt-3細(xì)胞增生。

抑制多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)

如下列所描述般測(cè)量化合物6在下列細(xì)胞的生長(zhǎng)上的抑制效應(yīng)：結(jié)腸癌細(xì)胞(hct116、ht29、sw480及sw620)、結(jié)腸腺癌細(xì)胞(colo205)、前列腺腺癌細(xì)胞(pc-3及dul45)、前列腺癌細(xì)胞(cwr22rv及l(fā)ncap)、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(nci-h1299)、肺腺癌細(xì)胞(a549)、大細(xì)胞肺癌細(xì)胞(nci-h460)、乳房轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞(mda-mb-453)、乳腺管癌細(xì)胞(t-47d)、乳房腺癌細(xì)胞(mcf7)、肝細(xì)胞癌細(xì)胞(huh-7及hepg2)、胰臟癌細(xì)胞(panc-1)、子宮頸腺癌細(xì)胞(hela)、il-6相依性的lennert’st細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞(kt-3)、il-6相依性的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(ina-6)、多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞(kmm-1及u266)、骨髓性白血病細(xì)胞(hl-60)及t細(xì)胞白血病細(xì)胞(jurkat)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，以1×10³至4×10³/井的密度范圍將腫瘤細(xì)胞播種在96井microtestiii組織培養(yǎng)板(falcon，nj)中。在包含盤(pán)尼西林(25單位/毫升)、鏈霉素(25微克/毫升)及10％熱滅活的fbs的dmem(gibco)中培養(yǎng)12小時(shí)后，以多種濃度范圍(從0至5μm)的化合物6處理細(xì)胞72小時(shí)。然后，使用以四唑鎓為基底的量熱分析(mtt)來(lái)評(píng)估腫瘤細(xì)胞的生存能力，如在su等人，jmolcellcardiol.1998；30：587-598中所描述。在37℃下，以該mtt染料(5毫克/毫升)培養(yǎng)該等細(xì)胞3小時(shí)。以mtt溶解緩沖液(50％dmf，24mmhcl，2％醋酸，5％sds)溶解所產(chǎn)生的甲瓚結(jié)晶，及使用benchmark微板讀出器(bio-rad，hercules，ca)測(cè)量在595納米處的吸收度。通過(guò)經(jīng)化合物處理的細(xì)胞的吸收值對(duì)經(jīng)媒劑處理的細(xì)胞來(lái)計(jì)算細(xì)胞存活比例。

化合物6在全部經(jīng)測(cè)試的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)上顯示出劑量相依的抑制效應(yīng)，且具有范圍0.02至5.5μm的ic50值。

在kt-3細(xì)胞中的mrg、stat1、stat3及stat5蛋白質(zhì)的西方印跡法(westernblot)分析

如在kawashima等人，j.immunol.2001，167：3652-3660中所描述般進(jìn)行西方印跡法分析，伴隨著少量修改。簡(jiǎn)單地說(shuō)，以1、5或20μm化合物6或媒劑單獨(dú)在上述包含il-6的培養(yǎng)基中處理kt-3細(xì)胞。在培養(yǎng)后的不同時(shí)間點(diǎn)處(即，在處理后的0.5、1、3及6小時(shí)處)采集細(xì)胞，及使用溶解緩沖液(1.0％tritonx-100，50mmtris-hcl(ph7.5)，0.1mmedta，150mmnacl，200μmna3vo4，50mmnaf，1mm二硫蘇糖醇，0.4mm苯基甲基砜基氟，3微克/毫升的抗蛋白酶肽，2微克/毫升的胃蛋白酶抑制素a，1微克/毫升的亮肽素(leupeptin))，以2×10⁷細(xì)胞/毫升，于冰上溶解細(xì)胞30分鐘。通過(guò)在12,000×克下離心15分鐘采集細(xì)胞溶成物。使該樣品(1×10⁵細(xì)胞當(dāng)量/泳道)接受硫酸十二烷酯鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，隨后轉(zhuǎn)移到immobilon過(guò)濾器(millipore)上。在以5％bsa阻斷后，以抗-pstat3、stat3、stat5、stat1、mrg或肌動(dòng)蛋白abs探測(cè)該過(guò)濾器。從santacruzbiotechnology購(gòu)得該兔多株抗-stat3、抗-stat5、抗-stat1及抗肌動(dòng)蛋白抗體(abs)、及老鼠單株抗-pstat3ab(b-7)。如先前在hirose等人，j.biol.chem.276：5821-5828中所描述般制備經(jīng)親和純化的抗-mrgab。該過(guò)濾器進(jìn)一步以結(jié)合hrp的二級(jí)抗體培養(yǎng)。最后，使用增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光(enhancedchemiluminescence)(ecl)系統(tǒng)(amersham)顯現(xiàn)出蛋白質(zhì)。

結(jié)果顯示出化合物6以時(shí)間及劑量相依的方式向下調(diào)節(jié)mrg(mgcracgap，一種演化保守(evolutionarilyconserved)的gtp酶-活化)蛋白質(zhì)、stat3及stat5蛋白質(zhì)，及抑制在kt-3細(xì)胞中的stat3蛋白質(zhì)的磷酸化。比較上，此化合物于測(cè)試條件下在kt3細(xì)胞中的stat1的表達(dá)上不具有效應(yīng)。

在老鼠異種移植物模型中于人類(lèi)結(jié)腸癌(hct-116)上的抑制效應(yīng)

在機(jī)構(gòu)動(dòng)物照顧及使用委員會(huì)(institutionalanimalcareandusecommittee)認(rèn)可的協(xié)議下并遵循動(dòng)物適合且人道使用在研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)方針來(lái)進(jìn)行活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。從harlanlaboratory購(gòu)買(mǎi)六周大的無(wú)胸腺母裸小鼠。八只老鼠每只在左側(cè)齒面皮下注射1x10⁶與matrigel(bdbioscience)混合的hct-116細(xì)胞。在注射后，于治療前，允許腫瘤生長(zhǎng)5天至可摸到的大小(體積～100立方毫米)。將老鼠隨機(jī)分成二組(n＝每組4只)。對(duì)照組僅注射媒劑溶液(即，10％dmso及90％玉米胚芽油)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組從第0(起始注射日)至4天及從第7至10天接受每日注射(i.p.)化合物6(以劑量40毫克/公斤體重，溶解在媒劑溶液中)。使用光標(biāo)卡尺一周測(cè)量腫瘤大小兩次且使用下式計(jì)算：長(zhǎng)度×寬度×高度×0.5236，如在rockwell等人，jnatl.cancerinst.1972；49：735-747中所描述。

結(jié)果顯示出化合物6在異種移植物老鼠模型中抑制人類(lèi)結(jié)腸癌生長(zhǎng)。其它具體實(shí)例

在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中所揭示的全部特征可以任何組合結(jié)合。在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中所揭示的每種特征可由提供相同、相當(dāng)或類(lèi)似目的的另一種特征置換。因此，除非有明確地描述，否則所揭示的每種特征僅為相等或類(lèi)似特征的一般是列的實(shí)施例。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可從上述容易地查明本發(fā)明的基本特征，及可沒(méi)有離開(kāi)其精神及范圍制得本發(fā)明的多種改變及改質(zhì)，以使其適應(yīng)多種用途及條件。因此，其它具體實(shí)例也在所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。