本申請是申請日為2011年12月19日，中國國家申請?zhí)枮?01180061555.1，發(fā)明名稱為“通過結晶純化前體化合物”的發(fā)明申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種得到放射性藥物前體的方法，特別是受保護的氨基酸衍生物，其用作用于生產(chǎn)放射性標記的氨基酸的前體，用于正電子發(fā)射斷層顯像(pet)。本發(fā)明還包括一種得到所述放射性標記的氨基酸的方法。相關技術的描述近年來，已設計一系列放射性鹵素-標記的氨基酸化合物，包括[18f]1-氨基-3-氟環(huán)丁烷甲酸([18f]-facbc)作為新的放射性藥物。認為[18f]-facbc有效作為診斷試劑用于高度增殖的腫瘤，由于其具有被氨基酸轉運蛋白特異性吸收的性質(zhì)。ep1978015(a1)提供了[18f]-facbc化合物的前體和得到所述前體的方法。ep1978015(a1)具體公開了一種得到前體順式-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧基]-環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯的方法，其中所述方法包括以下步驟：ep1978015(a1)描述以上反應流程的步驟1包括通過向溶液中加入氫氧化鋇ba(oh)2，并在114℃下將混合物回流24小時或更長時間，水解順式-5-(3-芐氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲1。在乙酯化步驟2中，將順式-1-氨基-3-芐氧基環(huán)丁烷-1-甲酸2溶解于乙醇(etoh)中，并與亞硫酰氯(socl2)反應，得到順式-1-氨基-3-芐氧基環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯3。步驟3包括通過使3與二碳酸二叔丁酯(boc)2o反應，向胺官能團中加入叔丁氧基羰基(boc)，并且通過層析法純化所得到的物質(zhì)，以得到順式-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-芐氧基-環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯4。芐基-保護的中間體4隨后在步驟4中脫保護，做法是在乙醇(etoh)中溶解化合物4，加入鈀/活性炭(pd/c)，并且對反應混合物施用少量正h2-壓。通過層析法純化所得到的物質(zhì)，得到順式-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-芐氧基-環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯5，用于步驟5，其包括使5與三氟甲磺酸酐(tf2o)反應，接著層析法純化，隨后將物質(zhì)重結晶，以得到順式-1-(n-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯6。上述已知的方法相對復雜、昂貴并且耗時，特別是如果應用于前體化合物的大規(guī)模生產(chǎn)。期望具有一種這樣的方法：該方法更直接地實施、更加成本高效，并且更適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明為一種可用于制備[18f]-facbc的前體化合物和類似化合物的方法，比起先前-已知的方法，其更加適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。與已知的方法相比，本發(fā)明的方法允許以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)這樣的化合物，而不必處理大量的溶劑，并且還導致提高的收率。發(fā)明詳述在一方面，本發(fā)明涉及一種得到式i的化合物的方法：(i)其中：r1表示c1-5直鏈或支鏈烷基；r2表示氨基保護基團；v為0-4的整數(shù)；和x表示選自鹵素或基團-o-so2-r3的離去基團，其中r3為鹵素、直鏈或支鏈c1-10烷基、直鏈或支鏈c1-10鹵代烷基和c6-10芳基，其中所述方法包括：(a)使式ia的化合物脫芐基：(ia)其中r11、r12和w分別如式i的r1、r2和v所定義；(b)使得自步驟(a)的反應混合物結晶，以得到式ib的純化的化合物：(ib)其中r21、r22和x分別如式i的r1、r2和v所定義；(c)通過與合適形式的x反應，將在步驟(b)中得到的式i的純化的化合物轉化為式i的化合物，其中x如式i所定義。單獨或組合使用的術語“烷基”是指具有通式cnh2n+1的直鏈或支鏈基團。在該通式中n的值在具體的情況下具體規(guī)定。一些優(yōu)選的烷基的實例包括甲基、乙基、1-丙基或異丙基。術語“保護基團”是指抑制或阻止不期望的化學反應的基團，但是其設計具有足夠的反應性，使其可從討論的官能團解離，以在不改變分子的其余部分的足夠溫和的條件下得到期望的產(chǎn)物。保護基團為本領域技術人員眾所周知的，并且描述于‘protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基團)’，theorodoraw.greene和peterg.m.wuts(第4版，johnwiley&sons，2007)。合適的氨基保護基團為本領域眾所周知的。合適的氨基保護基團r2為氨基甲酸酯。優(yōu)選r2選自氨基甲酸叔丁酯(boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸2-氯-3-茚基甲酯(climoc)、氨基甲酸苯并[f]茚-3-基甲酯(bimoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-氯乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸芐基酯(cbz)和氨基甲酸二苯基甲酯。最優(yōu)選r2為氨基甲酸叔丁酯，以提供n-叔丁氧基羰基。術語“離去基團””是指這樣的部分：該部分適于親核取代，并且為在異鍵裂解(heterolyticbondcleavage)中與一對電子一起脫離的分子片段。單獨或組合使用的術語“鹵素”或“鹵代-”是指選自氟、氯、溴或碘的取代基。術語“c1-10鹵代烷基”是指包含1-10個碳原子的如上定義的烷基，其中至少一個氫被鹵素置換，其中鹵素如上定義。術語“c6-10芳基”是指具有單環(huán)(即，苯基)或稠環(huán)(即，萘)的單價芳族烴。除非另外定義，否則這樣的芳基通常含有6-10個碳環(huán)原子。術語“脫芐基”是指從化合物裂解芐基取代基。術語“芐基”是指具有化學結構c6h5ch2-的基團。脫芐基為本領域眾所周知的方法并且通常通過“催化氫化”進行，其為碳-碳鍵解離或通過氫進行“裂解”的反應。氫解通常催化進行，例如，使用鈀/碳(pd/c)作為催化劑。當在脫芐基步驟中使用催化劑(例如pd/c)時，在下一步驟之前，通過過濾，將催化劑從反應混合物中除去。術語“過濾”是指固體與流體的機械分離。除了過濾漏斗以外，用于本發(fā)明的合適過濾裝置的非限制性實例包括玻璃燒結漏斗或玻璃纖維過濾器，雖然其它更專業(yè)化的過濾方法也是合適的。通常，在脫芐基步驟(a)之后和在結晶步驟(b)之前，通過干燥除去反應溶劑。干燥可通過本領域技術人員眾所周知的方法進行，例如，通過在氮氣流下蒸發(fā)和/或真空干燥。術語“結晶”通常是指從溶液沉淀形成固體晶體的方法。由于以下的事實，結晶可用作純化方法：因為每一個分子或離子當其離開溶液時必須完美地適合晶格，因此形成很好的晶體預期是純的。為了從溶液中發(fā)生結晶，其必須是過飽和的。這意味著比起在平衡(飽和溶液)下所含有的，溶液必須含有更多溶解的溶質(zhì)實體。這可通過各種方法實現(xiàn)，包括溶劑蒸發(fā)、溶液冷卻、加入第二溶劑以降低溶質(zhì)的溶解度(稱為抗溶劑或趕出的技術)、化學反應和改變ph。在本發(fā)明的方法中，在步驟(a)之后，制備反應物的溶液。該溶液使用其中反應物容易溶解的第一溶劑制備。術語“合適形式的x”是指本文定義的x為在取代反應中可置換羥基官能團的形式。式ia的化合物可按照ep1978015(a1)中描述的方法或其修改方法得到。例如，在ep1978015(a1)中具體描述的化合物4為適用于本發(fā)明的方法的式ia的化合物。得到所述化合物4的在ep1978015(a1)中描述的方法在以下流程1中說明：mcconathy等人(applradisotop2003；58:657-666)還描述了得到式ia的化合物的方法。在mcconathy等人的圖2中，化合物6為式ia的化合物。得到所述化合物6的mcconathy等人描述的方法在以下流程2中說明：在180℃下，乙內(nèi)酰脲1用3n氫氧化鈉水溶液處理，接著用二碳酸二叔丁酯處理，以提供n-boc酸5。通過使5與三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應，以高收率得到甲基酯6。在本領域一般技能的范圍內(nèi)修改上述現(xiàn)有技術方法以得到落入本發(fā)明定義內(nèi)的其它式ia的化合物。適宜地，起始乙內(nèi)酰脲化合物包括順式-和反式-對映異構體的混合物。在所述方法的任何階段，不需要主動分離對映異構體。實際上，已經(jīng)獲得了在結晶產(chǎn)物中順式-異構體的稍微富集，如在本文的實施例2中描述的。在介紹性實驗期間，在結晶的較早期階段，更加顯著地觀察到這種富集。在一些較低的總收率，記錄的順式/(順式+反式)比率超過90%。因此，本發(fā)明的方法的其它優(yōu)點在于其可分離異構體。優(yōu)選，r1為甲基或乙基，最優(yōu)選乙基。r1的該優(yōu)選的定義同樣適用于r11和r21。r2優(yōu)選為碳酸酯保護基團，其中術語“碳酸酯”是指具有通用結構rxo(c=o)ory的官能團，該官能團由側面連接兩個烷氧基的羰基組成。r1最優(yōu)選為叔丁氧基羰基。r2的該優(yōu)選的定義同樣適用于r12和r22。優(yōu)選，v為0或1，最優(yōu)選0。v的該優(yōu)選的定義同樣適用于w和x。一種特別優(yōu)選的式i的化合物為：化合物1一種特別優(yōu)選的式ia的化合物為：化合物1a一種特別優(yōu)選的式ib的化合物為：化合物1b對于上述化合物1、1a和1b，et代表乙基，otf代表三氟甲磺酸，boc代表叔丁氧基羰基。與現(xiàn)有技術方法相比，本發(fā)明的方法縮短過程時間，并且降低產(chǎn)品成本。特別是為了生產(chǎn)工業(yè)-規(guī)模批次的式i化合物，使用快速層析法步驟來純化式ib的化合物的現(xiàn)有技術方法將需要大的硅膠柱和大量的溶劑。通過使用結晶代替快速層析法，避免使用大量的溶劑，其在成本和操作者安全性方面均提供了益處。在一個優(yōu)選的實施方案中，x為基團-o-so2-r3。最優(yōu)選當x為-o-so2-r3時，x選自甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，-o-so2-r3為三氟甲磺酸。通過使式i的化合物與期望的-o-so2-r3基團(其為“合適形式的x”的一個實例)的親電衍生物反應，基團-o-so2-r3可在本發(fā)明的方法的步驟(c)中加入。例如，當期望加入三氟甲磺酸時，式ib的化合物可與三氟甲磺酸酐反應。在一個備選的優(yōu)選的實施方案中，x為鹵素。當x為鹵素時，最優(yōu)選溴或氯。其中x為鹵素的步驟(c)可通過本領域技術人員眾所周知的方法進行。例如，其中x為氯的式ib的化合物可通過使式i的化合物與含氯離子的試劑例如亞硫酰氯、五氯化磷(pcl5)、三氯化磷(pcl3)反應而得到，各自為“合適形式的x”的實例。其中x為溴的式ib的化合物可通過使式i的化合物與含溴的試劑例如氫溴酸(hbr)或三溴化磷(pbr3)反應而得到，同樣各自為“合適形式的x”的實例。式i的化合物為在放射性合成某些18f-標記的化合物中有用的前體化合物。因此，本發(fā)明還提供了一種得到式ii的化合物的放射性合成的方法：(ii)其中y如式i的v所定義，其中所述方法包括：(i)根據(jù)本文定義的方法提供式i的化合物；(ii)使所述式i的化合物與18f-氟化物的合適的來源反應，以得到式iia的化合物：(iia)其中r31、r32和z分別如式i的r1、r2和v所定義；和(iii)使在步驟(ii)中得到的式iia的化合物脫保護，以除去r31和r32。[18f]-氟離子通常作為水溶液得到，其為照射[18o]-水靶標的產(chǎn)物。通常，在其用于親核放射性標記反應之前，進行某些步驟，以將[18f]-氟化物轉化為反應性親核試劑。與非放射性氟化一樣，這些步驟包括從[18f]-氟離子消除水和提供合適的反荷離子(handbookofradiopharmaceuticals(放射性藥物手冊)2003welch&redvanlyeds.，第6章，第195-227頁)。隨后使用無水溶劑進行放射性氟化反應(aigbirhio等人1995jfluorchem；70:第279-87頁)。為了改善用于氟化反應的[18f]-氟離子的反應性，在除去水之前，加入陽離子反荷離子。反荷離子應在無水反應溶劑中具有足夠的溶解度，以保持[18f]-氟離子的溶解度。因此，所用的反荷離子包括大但是軟的金屬離子，例如與穴狀配體絡合的銣或銫、鉀例如kryptofixtm或四烷基銨鹽。用于氟化反應的優(yōu)選的反荷離子為與穴狀配體絡合的鉀例如kryptofixtm，由于其在無水溶劑中良好的溶解度和增強的氟化物反應性。脫保護步驟(iii)通過本領域技術人員眾所周知的方法進行。寬范圍的保護基團以及它們的去除方法描述于‘protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基團)’，theorodoraw.greene和peterg.m.wuts(第4版，johnwiley&sons，2007)。在一個優(yōu)選的實施方案中，在氨基保護基團r32之前除去羧基保護基團r31。例如，當r31為et時，其可通過堿性水解除去，當r32為boc時，其可隨后通過酸性水解除去。以上為式i提供的v的合適的范圍和優(yōu)選的定義同樣分別適用于式ii和iia的y和z。以上為式i提供的r1和r2的合適的范圍和優(yōu)選的定義同樣分別適用于式ii和iia的r31和r32。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述式ii的化合物為：化合物2和所述式iia的化合物為：化合物2a其中et為乙基，boc為叔丁氧基羰基。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(ii)和(iii)在自動化合成儀上進行。[18f]-放射性示蹤劑現(xiàn)在通常方便地在自動化的放射性合成設備上制備。存在若干這樣的設備的市售可得的實例，包括tracerlabtm和fastlabtm(均得自gehealthcareltd)。這樣的設備通常包括“暗盒”，通常為一次性的，在其中實施放射性化學，其裝配到設備，以便實施放射性合成。暗盒通常包括流體路徑、反應容器和用于接受試劑小瓶的孔以及用于放射性合成后的清潔步驟的任何固相萃取柱。用于自動化合成式ii的化合物的典型的暗盒包括：(i)含有本文定義的式i的化合物的容器；和(ii)使用本文定義的[18f]-氟化物的合適的來源洗脫容器的裝置。(iii)用于除去過量的[18f]-氟化物的離子交換柱；和(iv)用于使式iia的化合物脫保護以形成式ii的化合物的柱?，F(xiàn)在借助以下實驗實施例來描述本發(fā)明：實施例簡要描述實施例1為描述得到式i的化合物的現(xiàn)有技術方法的對比實施例。實施例2描述借助本發(fā)明得到式i的化合物的方法。用于實施例的縮寫的列舉實施例實施例1：得到化合物1的現(xiàn)有技術方法1(a)合成和純化化合物1a根據(jù)mcconathy等人描述的方法(applradiatisotop2003；58:657-666)制備3-芐氧基環(huán)丁-1-酮。使3-芐氧基環(huán)丁-1-酮與氰化鉀、碳酸銨和氯化銨反應。通過由反應混合物結晶，并且在回流的ba(oh)2(飽和)中開環(huán)，分離5-(3-芐氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲。反應混合物用h2so4中和，濾除沉淀的baso4，通過蒸發(fā)濾液，分離氨基酸。在乙醇中，通過socl2和et3n，1-氨基-3-芐氧基-環(huán)丁烷甲酸轉化為1-氨基-3-芐氧基-環(huán)丁烷甲酸乙酯。真空濃縮反應混合物，得到1-氨基-3-芐氧基-環(huán)丁烷甲酸乙酯，作為鹽混合物分離。使用boc酸酐在et3n和乙醇中，將氨基boc-保護。通過萃取后處理，接著快速層析，分離3-芐氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)丁烷甲酸乙酯(化合物1a)。1(b)合成和純化化合物1b在與h2-供應連接的反應燒瓶中，在氮氣氣氛下，將化合物1a(根據(jù)實施例1(a)制備；31.83g，91mmol)溶解于乙醇(600ml)和乙酸(8ml，139mmol)中。向所得到的混合物中加入濕的pd/碳(6.28g，10%w/w)。關閉n2供應，將反應燒瓶溫和抽空，并填充h2，將該程序重復兩次。如果需要，將另外的h2加入到反應混合物中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2天，直至完全轉化(通過tlc監(jiān)測反應進程)。將反應混合物通過玻璃纖維過濾器過濾，濾餅用乙醇(160ml)洗滌，隨后將濾液在<40℃下真空蒸發(fā)，得到粗化合物1b(24.64g)。將粗化合物1b再次溶解于二氯甲烷(500ml)中，加入sio2(65g)，并且在<40℃下真空蒸發(fā)，得到用于層析法純化的被吸附物。用于快速層析法的系統(tǒng)：將sio2(360g)負載于?=13cm的玻璃柱中，至約5cm高度，用庚烷接著庚烷+30%乙酸乙酯調(diào)節(jié)。將粗化合物負載于柱的頂部作為被吸附物，在柱的頂部小心地加入海沙(88g)。柱隨后用以下溶劑洗脫：庚烷+30%乙酸乙酯(3個級分，共2000ml)，庚烷+50%乙酸乙酯(8個級分，共2750ml)和庚烷+70%乙酸乙酯(8個級分，共4000ml)。在級分8-19中分離產(chǎn)物，將這些級分合并，在38℃下真空蒸發(fā)，得到化合物1b20.1g(86%)。gc純度為99.8%。1(c)合成和純化化合物1將化合物1b(20.1g，78mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中并加入吡啶(19ml，235mmol)，將所得到的溶液冷卻至<5℃，并經(jīng)30分鐘，分批加入三氟甲磺酸酐(19.5ml，115mmol)。在加入期間反應溫度保持在<5℃，加入完成后，將反應混合物在冰浴上攪拌1小時(通過tlc監(jiān)測反應進程)，通過加入水(500ml)淬滅反應?；旌衔镉胑t2o(950ml)萃取，將水相丟棄，有機相用hcl(500ml，1m)、鹽水(500ml，飽和水溶液)洗滌，經(jīng)na2so4(56g)干燥。將粗混合物通過玻璃燒結漏斗過濾，濾餅用et2o(100ml)洗滌，將合并的濾液在<30℃下真空蒸發(fā)，得到粗化合物1(28.11g)。將粗化合物1再次溶解于二氯甲烷(400ml)中，加入sio2(80g)，在<30℃下真空蒸發(fā)，得到用于層析法純化的被吸附物。用于快速層析法的系統(tǒng)：將sio2(330g)負載于?=7cm的玻璃柱中，至約19cm高度，并且用戊烷:乙醚(3:1)調(diào)節(jié)。將粗化合物負載于柱的頂部作為被吸附物，在柱的頂部小心地加入海沙(50g)。柱隨后用戊烷:乙醚(3:1)洗脫，級分大小250ml，在級分5-12中分離產(chǎn)物，將其合并，在<30℃下真空蒸發(fā)，得到化合物121.94g。在蒸發(fā)器燒瓶中向該物質(zhì)中加入乙醚(50ml)，在<35℃下，在蒸發(fā)器上緩慢攪拌，直至所有固體已溶解。將加熱關閉，經(jīng)1小時5分鐘將混合物緩慢冷卻至25℃，在環(huán)境溫度下將溶液緩慢攪拌1小時20分鐘。隨后將混合物冷卻至<5℃，并在該溫度下保持20分鐘，隨后在15分鐘期間，將混合物進一步冷卻至<-20℃，并在該溫度下攪拌1小時30分鐘。向溶液中加入庚烷(110ml)，并攪拌1小時20分鐘。通過在預先冷卻的玻璃燒結漏斗上過濾，收集晶體，并且用冰冷的庚烷(110ml，<-5℃)洗滌。反應得到化合物119.47g(64%)，nmr純度+99%。實施例2：得到化合物1的本發(fā)明的方法在環(huán)境溫度下，將0.5300g根據(jù)在實施例1(b)(即，包括氫化、過濾和蒸發(fā)，但是不快速層析)中描述的方法制備的粗化合物1b溶解于5ml無水乙醇中。通過吹氮氣，將溶液緩慢濃縮。晶體成核并且在該程序期間生長。約1小時后，停止蒸發(fā)。剩余的乙醇的量為0.3500g(0.43ml)，并且混合物含有顯著量的晶體。加入1ml正庚烷，并且通過繼續(xù)吹氮氣，進行蒸發(fā)。當溶劑混合物幾乎蒸發(fā)(剩余約0.2ml溶劑)時，停止蒸發(fā)，加入1ml正庚烷。15分鐘后，將晶體濾出，并用約3ml正庚烷洗滌。將晶體真空干燥，通過吹氮氣，蒸發(fā)濾液，隨后真空干燥。分離的產(chǎn)量為0.4873g晶體(91.9%)，回收率為92.9%：量，g收率/粗，%收率/回收純度%在化合物1b中，%順式粗產(chǎn)物0.530099.384.1母液0.00511.045.444.4晶體0.487391.999.099.884.6回收的0.492492.9晶體可很好的過濾，通過蒸發(fā)速率以及通過正庚烷的加入速率可控制大小。實施例2：大規(guī)模得到純化的化合物1b的方法粗品：在過濾催化劑和洗滌后，得自化合物1a氫化為化合物1b的粗反應混合物作為乙醇溶液。乙醇=2.5-3.8升。設備：真空蒸發(fā)器、蒸發(fā)燒瓶、過濾設備。開始時，操作可在大的蒸發(fā)器燒瓶中實施，在體積降低后，轉移至小燒瓶?；蛘?，在500或1000ml大小的小燒瓶中，連續(xù)或分小份再次填充內(nèi)含物。1.在真空燒瓶中通過蒸發(fā)將澄清的溶液濃縮至100-200ml總體積。溶液成核，并且產(chǎn)物結晶，形成稠厚的懸浮液。2.加入200ml正己烷，攪拌(滾動)10分鐘后，將懸浮液濃縮至至多約150ml體積。3.加入一份新的200ml正庚烷，重復步驟2。4.滾動(環(huán)境溫度或以下)30分鐘后，將懸浮液過濾，晶體用正庚烷洗滌。5.將晶體真空干燥。當前第1頁12