本發(fā)明涉及化學合成領域，具體而言，本發(fā)明涉及純化式1所示化合物的方法。
背景技術：
：阿哌沙班(Apixaban，式I所示化合物)屬于氨基苯并噁唑類化合物，是一種高選擇性，可逆的凝血酶因子Xa抑制劑，因此該藥物在晚期血栓的治療上仍然有較好療效。安全性上同肝素和華法林比較，阿哌沙班總出血率明顯較低。阿哌沙班在預防包括卒中在內的栓塞事件方面優(yōu)于阿司匹林；與華法林相比，該藥可使卒中或全身性栓塞降低21％，死亡率降低11％，主要出血率降低31％。阿哌沙班比依諾肝素更加有效地預防膝關節(jié)置換手術后患者發(fā)生靜脈血栓栓塞，口服簡便有利于提高患者依從性，而且不會增加出血的危險。阿哌沙班在改善總死亡率和安全性方面優(yōu)于其他同類產品。鑒于原研廠家采用物料甲酰胺、甲醇鈉和原甲酸三甲酯進行相應的氨解反應，但其中使用的物料種類較多，且用到了高度易燃的原甲酸三甲酯，在安全生產上存在極大隱患，因此國內絕大多數(shù)企業(yè)都換用了廉價的氨或氨水作為原料進行相應的氨解反應。然而在實際的生產過程中利用氨或氨水進行氨解反應都會產生一個共同的如式2所示的雜質，特別是使用氨水進行反應得到的阿哌沙班粗品中，該雜質占有量可高達10％以上，給后續(xù)純化工作帶來極大壓力?，F(xiàn)有技術中后續(xù)純化通常直接采用單一的有機溶劑進行重結晶，但該方法存在缺陷：溶劑用量極大，例如以甲醇作溶劑，甲醇回流狀態(tài)下，甲醇的用量很大，需要使用約50倍所述式1所示化合物重量的溶劑量；再比如以乙腈作溶劑，乙腈回流狀態(tài)下，乙腈的用量約60倍所述式1所示化合物重量的溶劑量；從而極大的增加了生產成本，降低了設備生產 效率。因此，目前純化式1所示化合物的方法，仍有待改進。技術實現(xiàn)要素：現(xiàn)有技術中除去式2雜質的方法主要是通過使用非水溶性的有機溶劑，溶解阿哌沙班粗品后再用無機堿/水溶液進行洗滌，再將有機相濃縮得到相應的純品。有機溶劑主要選自二氯甲烷，無機堿主要選自碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀等。現(xiàn)有純化方法存在如下缺點：1、阿哌沙班粗品在非水溶性的有機溶劑中溶解度很小，溶劑用量需要超過每克阿哌沙班使用30ml的溶劑，即大于30倍體積的用量，使用量極大，不利于生產操作；2、純化過程中采用無機堿作為洗滌液，容易使終產品的熾灼殘渣不合格，影響終產品的質量；3、由于采用洗滌步驟，操作次數(shù)多，勞動力大，給操作人員增加了安全風險；4、步驟中需要將有機相濃縮去除，極大的影響了生產效率；5、此方法主要用于單一地去除式2所示雜質，對其它的雜質幾乎沒有去除效果；6、會產生大量的洗滌廢堿液，造成一定的環(huán)保壓力，增加環(huán)保成本；7、該方法收率和終產品純度低，也不利于工業(yè)化大生產。本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種純化式1所示化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，純化式1所示化合物的方法包括將堿/醇溶液與式1所示化合物進行接觸，根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明采用的操作步驟少，純化工藝簡潔，效果明顯，所用溶劑量少，生產效率高，成本低，且所得終產品收率、純度高，副產物極少，工業(yè)三廢容易處理，安全環(huán)保。有利于式1所示化合物純品的工業(yè)化生產。根據(jù)本發(fā)明實施例的方法，純化式1所示化合物的總收率可以達到80％以上，產品純度可以達到99.90％-99.97％。相比之下，現(xiàn)有技術中僅能夠達到的收率約為70％，純度也僅為98～99％之間。本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能使得至少兩種反應物發(fā)生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當?shù)臈l件下進行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有時也稱為“式N所示化合物”，在本文中N為1－2的任意整數(shù)，例如“化合物2”在本文中也可以稱為“式2所示化合物”。在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。下面詳細描述本發(fā)明具體實施例的純化式1所示化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述純化方法進一步包括：(1)將所述式1所示化合物與所述堿和醇的混合溶液接觸，加熱至溶清；(2)加水，降溫，攪拌；(3)降溫析晶，過濾，得式1所示化合物純品。由此可以制得高純度的式1所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述步驟(2)降溫至40～50攝氏度，由此可以保證產品均勻析晶，得到高純度的產品。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述步驟(3)降溫至0～10攝氏度，由此可以保證產品充分析晶，提高收率。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，步驟(2)中攪拌時間優(yōu)選為2小時。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液中堿為選自氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺中的至少一種，由此可以有效的增加式1所示化合物在溶劑中的溶劑度。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述堿優(yōu)選為氨。由此可以減少成本。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液中醇為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、丁醇、丙醇中的至少一種。由此可以增加溶劑與水的互溶性，提高產品的產量。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，所述混合溶液中醇優(yōu)選為乙二醇。由此可以制備較高純度的式1所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液中堿的濃度為1質量％～20質量％。由此可以有效的溶解式1所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液中堿的濃度為5質量％～10質量％。由此可以較好的溶解式1所示化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液與所述式1所示化合物的體積/質量比為6ml/g～ 20ml/g。由此可以充分保證式1所示化合物在升溫過程中溶清。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述混合溶液與所述式1所示化合物的體積/質量比8ml/g～12ml/g。由此可以充分保證式1所示化合物在升溫過程中溶清。根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法可以實現(xiàn)下列優(yōu)點至少之一：1、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法可以高效制備式1所示化合物純品；2、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法的操作工藝簡潔，步驟少，易控制，提高生產效率，成本低，且安全環(huán)保，有利于工業(yè)化大批量生產；3、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法產品收率、純度大大提高，雜質極少，有利于該產品的工業(yè)化生產；4、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法通過高效去除式2雜質，解決現(xiàn)有技術難題，推動技術進步；5、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法解決了現(xiàn)有技術中采用非水溶性的有機溶劑這一生產環(huán)節(jié)所帶來的消耗過大，且簡化了工藝步驟，又避免了無機堿造成的熾灼殘渣不合格，保證經濟、安全、高效的工業(yè)化生產。6、根據(jù)本發(fā)明實施例的純化式1所示化合物的方法提供了非常高純度的目標產品，為其生產新藥時，減少產品雜質，控制藥物質量提供保障。本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。附圖說明圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的實施例1，所得阿哌沙班純品的HPLC圖譜；圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的實施例2，所得阿哌沙班純品的HPLC圖譜；圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的實施例3，所得阿哌沙班純品的HPLC圖譜；圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的實施例1，所得阿哌沙班純品的1H-NMR圖譜。具體實施方式下面詳細描述本發(fā)明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產品。一般方法阿哌沙班粗品制備方法：將5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮和[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，在的三乙胺為縛酸劑的條件下縮合，再經鹽酸脫保護基，得到的中間體，在乙二醇中高溫條件下用氨進行氨解反應制得阿哌沙班粗品，純度為95.4％。分析測試：儀器：Agilent1260色譜柱：WatersXBridgeShieldRP18(4.6×150mm3.5μm)流動相A：0.01mol/L醋酸銨溶液-乙腈(90:10)流動相B：0.01mol/L醋酸銨溶液-乙腈(5:95)梯度表：時間(min)流動相A(％)流動相B(％)086142861419604027109032109032.018614368614柱溫：40℃檢測波長：280nm流速：1.5ml/min進樣量：10μL運行時間：36.00min實施例1取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和80ml含10％氨的乙二醇溶液，加熱至90℃溶清，然后加入80ml水降溫40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.9g，收率89％，HPLC純度達99.97％。光譜數(shù)據(jù)：EI-MS(m/z)：460.2；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(br，1H)，5.59(br，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.61～3.60(m，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝5.6Hz， 2H)，1.94～1.96(m，4H)。實施例2取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和160ml含5％三乙胺的乙二醇溶液，加熱至溶清，然后加入100ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.5g，收率85％，HPLC純度達99.96％。實施例3取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和100ml含20％氨的甲醇溶液，加熱至溶清，然后加入40ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.6g，收率86％，HPLC純度達99.95％。實施例4取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和60ml含15％甲胺的丙二醇溶液，加熱至溶清，然后加入60ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.1g，收率81％，HPLC純度達99.90％。實施例5取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和80ml含10％乙胺的乙醇溶液，加熱至溶清，然后加入120ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.3g，收率83％，HPLC純度達99.91％。實施例6取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和120ml含10％三甲胺的異丙醇溶液，加熱至溶清，然后加入80ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.4g，收率84％，HPLC純度達99.94％。實施例7取一個250ml單口瓶，加入10g阿哌沙班粗品和200ml含10％二甲胺的異丙醇溶液，加熱至溶清，然后加入120ml水降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體8.0g，收率80％，，HPLC純度達99.92％。實施例8在50L的反應釜中，加入2kg阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和16L含10％氨的乙二醇溶液，加熱至90℃溶清，然后加入16L水降溫，在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體1.8kg，收率90％，HPLC純度達99.97％。對比實施例1取一個1L反應瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和加200ml甲醇溶液， 加熱至回流，未溶清，逐漸補加甲醇，一共加入600ml甲醇后，才發(fā)現(xiàn)體系澄清，然后降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后過濾干燥，得到類白色固體6.4g，收率64％，HPLC純度達98.90％。對比實施例2控制溫度25～35℃條件下用二氯甲烷溶解10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)，一共加入350ml二氯甲烷才溶解底物，然后用分別用100ml飽和碳酸氫鈉對二氯甲烷相洗2次，為確保無機鹽去除干凈，再分別用100ml水對二氯甲烷相洗2次，將二氯甲烷相濃縮至60ml，體系較稠，抽濾干燥，得到類白色固體7.2g，收率72％，HPLC純度達98.62％。對比實施例3取一個250ml反應瓶，加入10g阿哌沙班粗品(純度為95.4％)和100ml10％氨的乙二醇溶液，加熱至90℃溶清，然后降溫在40～50℃攪拌2小時，降溫到0～10℃。然后抽濾，體系黏稠固液分離困難，最終結塊不利于物料轉移和干燥，得到類白色固體5.5g，收率55％，HPLC純度達98.73％。純化方法對比：由上表可知本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的方法相比其它的方法有著極明顯的優(yōu)勢。在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須 針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結合和組合。盡管上面已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在本發(fā)明的范圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。當前第1頁1 2 3