本發(fā)明涉及一種苯并咪唑類驅(qū)蟲藥的制備新方法,具體涉及抗寄生蟲原料藥苯硫咪唑的制備新方法。
二、
背景技術(shù):
苯硫咪唑,又名芬苯達唑,化學(xué)名為5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯,是一種獸用的廣譜高效的抗寄生蟲藥物。苯硫咪唑被用來驅(qū)殺動物胃腸道寄生蟲,它不僅對動物胃腸道蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲、部分絳蟲和圓線蟲有高度驅(qū)蟲活性,而且對部分支氣管樹及肺部寄生蟲(貓肺蟲和肺吸蟲)亦有較佳的療效。苯硫咪唑具有驅(qū)蟲譜廣,毒性低,耐受性好,安全范圍寬,適口性好等優(yōu)點。
苯硫咪唑最初與70年代由Hoechst公司研制成功。目前國內(nèi)外報道的合成路線可歸納為如下幾類:
路線1:
路線2:
路線3:以上3種路線主要存在成本較高、部分環(huán)節(jié)不易操作以及對環(huán)境的影響較大等不足。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于提供制備苯硫咪唑的一個新的工藝路線,旨在提供一種降低成本、使之操作簡潔安全、更是合格工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為:一種苯硫咪唑的制備方法,本發(fā)明以對二氯苯為原料,經(jīng)過硝化、胺化、縮合、還原、閉環(huán)得苯硫咪唑。
具體步驟如下:
⑴2-硝基-1,4-二氯苯的制備:以對二氯苯為原料,在濃硫酸的存在下,加硝酸試劑硝化得2-硝基-1,4-二氯苯。硝化試劑為硝酸,用量為對二氯苯的摩爾量的1.02~1.06倍,優(yōu)選1.04倍;硝化溫度為0~30℃,優(yōu)選20~25℃;硝化保溫溫度為30~60℃,優(yōu)選35~40℃。
⑵2-硝基-4-氯苯胺的制備:2-硝基-1,4-二氯苯在有機溶劑中經(jīng)胺化反應(yīng)得2-硝基-4-氯苯胺。反應(yīng)溫度為78~150℃,優(yōu)選110~115℃;反應(yīng)壓力0~4.0Mpa,優(yōu)選1.5~1.7Mpa。有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或二甲苯,優(yōu)選為乙醇,溶劑用量為2-硝基-1,4-二氯苯的2~5倍重量比,優(yōu)選2.2倍;氨水的摩爾量為2-硝基-1,4-二氯苯的2~8倍,優(yōu)選為3~4倍;胺化試劑選自液氨、氨水,優(yōu)選為氨水。
⑶4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備:2-硝基-4-氯苯胺在堿性條件下,與苯硫酚,縮合得4-苯硫基-2-硝基苯胺。苯硫酚的用量為2-基-4-氯苯胺的摩爾量的1~3倍,優(yōu)選1.2倍;溶劑的用量為2-基-4-氯苯胺重量比的2~5倍,優(yōu)選3倍;堿的用量為2-基-4-氯苯胺摩爾比的1.2~3倍,優(yōu)選1.5倍;溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等有機溶劑,優(yōu)選乙醇;堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿,優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
⑷4-苯硫基鄰苯二胺的制備:4-苯硫基-2-硝基苯胺在催化劑作用下被還原,生成4-苯硫基鄰苯二胺。溶劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺2~5倍的重量比,優(yōu)選3倍;還原試劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.2~3倍的摩爾比,優(yōu)選2倍;溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等,優(yōu)選甲醇;還原試劑選自以下試劑:硫化鈉、硫化鉀、硫氫化鈉、硫氫化鉀等硫化堿、鐵粉以及水合肼等,優(yōu)選水合肼。
⑸苯硫咪唑的制備:4-苯硫基鄰苯二胺在酸性條件下閉環(huán)得苯硫咪唑。酸的用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的0.8~1.5倍重量比,優(yōu)選0.9;溶劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的3~5倍重量比,優(yōu)選3倍;環(huán)合試劑用量為4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.1~2倍摩爾量,優(yōu)選1.3倍;反應(yīng)溫度為40℃~80℃,優(yōu)選75℃;反應(yīng)時間 1~5小時,優(yōu)選3小時;重結(jié)晶時間0.5~5小時,優(yōu)選1小時。酸類酸類選自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有機酸類,優(yōu)選甲酸;反應(yīng)溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有機溶劑,優(yōu)選甲苯;重結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等醇類,優(yōu)選甲醇;環(huán)合試劑選自S-甲基異硫脲甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯等,優(yōu)選S-甲基異硫脲甲酸甲酯;。
上述具體制作苯硫咪唑步驟的反應(yīng)式如下:
1、硝化:
2、胺化:
3、縮合:
4、還原:
5、閉環(huán):
本發(fā)明的優(yōu)點在于:本方法以對二氯苯為起始原料,經(jīng)過硝化、胺化、縮合、還原、閉環(huán)得到苯硫咪唑(最終產(chǎn)品含量98%~101%),該合成新工藝簡潔高效、操作安全,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明,在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單替換或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術(shù)方案之內(nèi)。
實施例1
步驟1:2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入120.0g對二氯苯,0.8倍重量比濃硫酸,滴加摩爾量為二氯苯1.04倍硝酸,控制滴加溫度在20~25℃,滴加完畢,在35~40℃保溫反應(yīng)1小時,GC跟蹤反應(yīng)完全,分去下層廢酸層;加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌,分去水層;再用液堿中和至中性,舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯153.1g,直接用于下一步反應(yīng)。此步收率為97.7%。
步驟2:2-硝基-4-氯苯胺的制備
在1000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的153.1g2-硝基-1,4-二氯苯,2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇,2-硝基-1,4-二氯苯3~4倍摩爾量的氨水,溫度控制在110~115℃,反應(yīng)壓力在1.5~1.7Mpa,反應(yīng)24小時;在2000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水,將反應(yīng)完畢的料液加入2000毫升的四口燒瓶中,加畢冷卻,離心,洗滌,烘干,得2-硝基-4-氯苯胺干品130.1g。收率為94.5%。
步驟3:4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入130.1g 2-硝基-4-氯苯胺,摩爾量1.2倍的苯硫酚,3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的甲醇,加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鉀水溶液;加畢回流反應(yīng)4小時,反應(yīng)完畢冷卻至20℃保溫1小時,離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品158.6g,收率為85.4%。
步驟4:4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇,90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺, 重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳,開啟攪拌,滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼,滴畢回流反應(yīng)6小時,濾掉催化劑雷尼鎳,減壓蒸去甲醇,得4-苯硫基鄰苯二胺74.9g,直接用于下一步反應(yīng),收率為94.8%.
步驟5:苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取,舍去水相,有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的乙酸,加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯,75℃反應(yīng)3小時,蒸去甲苯,加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇,回流1小時,冷卻至常溫,離心,洗滌,烘干得86.1g,收率為83.1%,含量99.6%。
實施例2.
步驟1:2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入120.0g對二氯苯,0.8倍重量比濃硫酸,滴加摩爾量為二氯苯1.04倍硝酸,控制滴加溫度在20~25℃,滴加完畢,在35~40℃保溫反應(yīng)1小時,GC跟蹤反應(yīng)完全,分去下層廢酸層;加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌,分去水層;再用液堿中和至中性,舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯153.4g,直接用于下一步反應(yīng)。此步收率為97.9%。
步驟2:2-硝基-4-氯苯胺的制備
在1000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的153.4g2-硝基-1,4-二氯苯,2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的二甲苯,2-硝基-1,4-二氯苯3~4倍摩爾量的氨水,溫度控制在110~115℃,反應(yīng)壓力在1.5~1.7Mpa,反應(yīng)24小時;在2000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水,將反應(yīng)完畢的料液加入2000毫升的四口燒瓶中,加畢冷卻,離心,洗滌,烘干,得2-硝基-4-氯苯胺干品130.5g。收率為94.6%。
步驟3:4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入130.5g 2-硝基-4-氯苯胺,摩爾量1.2倍的苯硫酚,3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇,加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鈉水溶液;加畢回流反應(yīng)4小時,反應(yīng)完畢冷卻至20℃保溫1小時,離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品159.4g,收率為85.6%。
步驟4:4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇,90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳,開啟攪拌,滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼,滴畢回流反應(yīng)6小時,濾掉催化劑雷尼鎳,減壓蒸去甲醇,得4-苯硫基鄰苯二胺75.2g,直接用于下一步反應(yīng),收率為95.2%.
步驟5:苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取,舍去水相,有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的乙酸,加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯,75℃反應(yīng)3小時,蒸去甲苯,加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇,回流1小時,冷卻至常溫,離心,洗滌,烘干得86.7g,收率為83.3%,含量99.8%
實施例3.
步驟1:2-硝基-1,4-二氯苯的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入240.0g對二氯苯,0.8倍重量比濃硫酸,滴加摩爾量為對二氯苯1.04倍的硝酸,控制滴加溫度在20~25℃,滴加完畢,在35~40℃保溫反應(yīng)1小時,GC跟蹤反應(yīng)完全,分去下層廢酸層;加入對二氯苯重量比1倍純化洗滌,分去水層;再用液堿中和至中性,舍去水層。得2-硝基-1,4-二氯苯307.2g,直接用于下一步反應(yīng)。此步收率為98.0%。
步驟2:2-硝基-4-氯苯胺的制備
在2000毫升的高壓釜中依次加入上一步得的307.2g2-硝基-1,4-二氯苯,2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇,2-硝基-1,4-二氯苯3~4倍摩爾量的氨水,溫度控制在110~115℃,反應(yīng)壓力在1.5~1.7Mpa,反應(yīng)24小時;在4000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的純化水,將反應(yīng)完畢的料液加入4000毫升的四口燒瓶中,加畢冷卻,離心,洗滌,烘干,得2-硝基-4-氯苯胺干品262.9g。收率為95.2%。
步驟3:4-苯硫基-2-硝基苯胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,開啟攪拌,依次加入156.7g 2-硝基-4-氯苯胺,摩爾量1.2倍的苯硫酚,3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇,加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩爾比的含量40%的氫氧化鈉水溶液;加畢回流反應(yīng)4小時,反應(yīng)完畢冷卻至20℃保溫1小時,離心、洗滌、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品190.3g,收率為85.1%。
步驟4:4-苯硫基鄰苯二胺的制備
在1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,依次加入重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇,90g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比為4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼鎳,開啟攪拌,滴加摩爾比為4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼,滴畢回流反應(yīng)6小時,濾掉催化劑雷尼鎳,減壓蒸去甲醇,得4-苯硫基鄰苯二胺75.3g,直接用于下一步反應(yīng),收率為95.3%.
步驟5:苯硫咪唑的制備
將得到的4-苯硫基鄰苯二胺用甲苯和水萃取,有機相加入1000毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中,加入重量比為4-苯硫基鄰苯二胺0.9倍的甲酸,加入摩爾比為4-苯硫基鄰苯二胺1.3倍的S-甲基異硫脲甲酸甲酯,75℃反應(yīng)3小時,蒸去甲苯,加入3倍4-苯硫基鄰苯二胺重量比的甲醇,回流1小時,冷卻至常溫,離心,洗滌,烘干得87.5g,收率為83.7%,含量99.8%。