技術(shù)特征：

1.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減輕動(dòng)物中的代謝疾病或心血管疾病的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

2.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的ANGPTL3表達(dá)的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

3.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的apoC-III表達(dá)的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

4.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的甘油三酯水平的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

5.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的膽固醇水平的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

6.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的低密度脂蛋白(LDL)水平的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

7.包含靶向于ANGPTL3的長(zhǎng)度為10至30個(gè)連接核苷的經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物在制備用于減少動(dòng)物中的葡萄糖水平的藥物中的用途，其中所述修飾的寡核苷酸能夠在動(dòng)物中減少≥40％的ANGPTL3的表達(dá)。

8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸具有與SEQ ID NO：1-5至少90％互補(bǔ)的核堿基序列，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述動(dòng)物是人。

10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是第一活性劑，并且還包括施用第二活性劑。

11.權(quán)利要求10所述的用途，其中共施用所述第一活性劑和第二活性劑。

12.權(quán)利要求10中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述第二活性劑是葡萄糖降低劑。

13.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是治療性生活方式改變、PPAR激動(dòng)劑、二肽基肽酶(IV)抑制劑、GLP-1類(lèi)似物、胰島素或胰島素類(lèi)似物、胰島素促泌素、SGLT2抑制劑、人胰淀素類(lèi)似物、雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑或其組合。

14.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是二甲雙胍、磺酰脲、羅格列酮或其組合。

15.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是選自以下的磺酰脲：醋酸己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或格列奇特。

16.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是二甲雙胍。

17.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是選自那格列奈或瑞格列奈的美格列奈。

18.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是選自吡格列酮或羅格列酮的噻唑烷二酮類(lèi)。

19.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述葡萄糖降低劑是選自阿卡波糖或米格列醇的α-糖苷酶抑制劑。

20.權(quán)利要求10所述的用途，其中所述第二活性劑是降脂質(zhì)治療。

21.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述降脂質(zhì)治療是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向于ApoB的反義化合物或其任何組合。

22.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述降脂質(zhì)治療是選自以下的HMG-CoA還原酶抑制劑：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀。

23.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述降脂質(zhì)治療是膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝。

24.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中施用包含胃腸外施用。

25.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物由單鏈經(jīng)修飾的寡核苷酸組成。

26.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸具有與SEQ ID NO：1-5中任一個(gè)至少95％互補(bǔ)的核堿基序列，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

27.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸具有與SEQ ID NO：1-5中任一個(gè)至少100％互補(bǔ)的核堿基序列，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

28.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的至少一個(gè)核苷間鍵合是經(jīng)修飾的核苷間鍵合。

29.權(quán)利要求28所述的用途，其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。

30.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的至少一個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。

31.權(quán)利要求30所述的用途，其包含至少一個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷，其中四氫吡喃環(huán)代替呋喃糖環(huán)。

32.權(quán)利要求31所述的用途，其中至少一個(gè)經(jīng)四氫吡喃修飾的核苷中的每一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)：

其中Bx是任選保護(hù)的雜環(huán)堿基部分。

33.權(quán)利要求30所述的用途，其中至少一種經(jīng)修飾的糖是雙環(huán)糖。

34.權(quán)利要求30所述的用途，其中至少一種經(jīng)修飾的糖包含2’-O-甲氧基乙基或4’-(CH₂)_n-O-2’橋，其中n是1或2。

35.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中經(jīng)修飾的寡核苷酸的至少一個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的核堿基。

36.權(quán)利要求35所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的核堿基是5-甲基胞嘧啶。

37.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)連接核苷組成。

38.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含：

a.由連接脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；

b.由連接核苷組成的5’翼區(qū)段；

c.由連接核苷組成的3’翼區(qū)段；

其中所述缺口區(qū)段位于5’翼區(qū)段與3'翼區(qū)段之間并且每個(gè)翼區(qū)段中的每個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。

39.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸具有包含如SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列。

40.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成，具有包含選自SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列，并且包含：

a.由10個(gè)連接脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；

b.由5個(gè)連接核苷組成的5’翼區(qū)段；

c.由5個(gè)連接核苷組成的3’翼區(qū)段；

其中所述缺口區(qū)段位于5’翼區(qū)段與3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖，其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合，并且其中每個(gè)胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。

41.化合物在制備用于治療患有代謝疾病或心血管疾病的動(dòng)物的藥物中的用途，其中鑒定患有代謝疾病或心血管疾病的所述動(dòng)物，

其中所述藥物包含治療有效量的包含經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成并且具有與SEQ ID NO：1-5至少90％互補(bǔ)的核堿基序列，如對(duì)經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

42.權(quán)利要求41所述的用途，其中向所述動(dòng)物施用所述包含治療有效量的化合物的藥物減少所述動(dòng)物中的代謝疾病或心血管疾病。

43.權(quán)利要求1或41的用途，其中所述代謝疾病或心血管疾病是肥胖癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂障礙、冠心病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、高脂肪酸血癥或代謝綜合征或其組合。

44.權(quán)利要求43所述的用途，其中所述血脂障礙是高脂血癥。

45.權(quán)利要求44所述的用途，其中所述高脂血癥是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥兩者。

46.權(quán)利要求43所述的用途，其中所述NAFLD是肝脂肪變性或脂肪肝炎。

47.權(quán)利要求43所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病或具有血脂障礙的2型糖尿病。

48.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述施用導(dǎo)致脂質(zhì)水平減少，包括甘油三酯水平、膽固醇水平、胰島素抵抗、葡萄糖水平或其組合。

49.權(quán)利要求48所述的用途，其中所述水平獨(dú)立地減少5％、10％、20％、30％、35％或40％。

50.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述施用導(dǎo)致提高的胰島素敏感性。

51.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述施用導(dǎo)致提高的胰島素敏感性。

52.包含經(jīng)修飾的寡核苷酸的ANGPTL3抑制劑在制備用于減少人中ANGPTL3水平、LDL水平、apoC-III水平、甘油三酯水平、膽固醇水平、葡萄糖水平、脂肪墊重、心血管疾病和代謝疾病中的一者或多者的藥物中的用途，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成并且具有與SEQ ID NO：1-5至少90％互補(bǔ)的核堿基序列，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

53.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述施用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、肥胖癥、葡萄糖、脂質(zhì)、葡萄糖抗性、膽固醇減少或胰島素敏感性增加或其任何組合。

54.一種包含經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由10至30個(gè)連接核苷組成并且具有包含選自SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列。

55.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的核堿基序列與SEQ ID NO：1-5至少95％互補(bǔ)，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

56.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的核堿基序列與SEQ ID NO：1-5至少100％互補(bǔ)，如對(duì)所述經(jīng)修飾的寡核苷酸的整體性所測(cè)量的。

57.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。

58.權(quán)利要求54所述的化合物，其中至少一個(gè)核苷間鍵合是經(jīng)修飾的核苷間鍵合。

59.權(quán)利要求58所述的化合物，其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。

60.權(quán)利要求54所述的化合物，其中至少一個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。

61.權(quán)利要求60所述的化合物，其中至少一種經(jīng)修飾的糖是雙環(huán)糖。

62.權(quán)利要求60所述的化合物，其中至少一種經(jīng)修飾的糖包含2’-O-甲氧基乙基、4’-CH(CH₃)-O-2’橋、4’-CH₂-O-2’橋或4’-(CH₂)_n-O-2’橋，其中n是1或2。

63.權(quán)利要求54所述的化合物，其中至少一個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的核堿基。

64.權(quán)利要求63所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的核堿基是5-甲基胞嘧啶。

65.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸包含：

由連接脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；

由連接核苷組成的5’翼區(qū)段；

由連接核苷組成的3’翼區(qū)段；

其中所述缺口區(qū)段位于5’翼區(qū)段與3’翼區(qū)段之間，并且其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含經(jīng)修飾的糖。

66.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成并且包含：

由10個(gè)連接脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；

由5個(gè)連接核苷組成的5’翼區(qū)段；

由5個(gè)連接核苷組成的3’翼區(qū)段；

其中所述缺口區(qū)段位于5’翼區(qū)段與3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；且其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。

67.權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成。

68.一種包含經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由10至30個(gè)連接核苷組成并且具有包含選自SEQ ID NO：34-182中任一個(gè)所述的序列的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列。

69.權(quán)利要求68所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。

70.權(quán)利要求68所述的化合物，其中所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成。

71.一種包含經(jīng)修飾的寡核苷酸的化合物，所述經(jīng)修飾的寡核苷酸由20個(gè)連接核苷組成，并且具有包含選自SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)的核堿基序列的至少8個(gè)連續(xù)核堿基的核堿基序列，其中經(jīng)修飾的寡核苷酸包含：

由10個(gè)連接脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；

由5個(gè)連接核苷組成的5’翼區(qū)段；

由5個(gè)連接核苷組成的3’翼區(qū)段；

其中所述缺口區(qū)段位于5’翼區(qū)段與3’翼區(qū)段之間，其中每個(gè)翼區(qū)段的每個(gè)核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖，其中每個(gè)核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合，并且其中每個(gè)胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。

72.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述減少的ANGPTL3表達(dá)為至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

73.權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述核堿基序列包含如SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)序列的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。

74.權(quán)利要求54、68和71中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述核堿基序列包含如SEQ ID NO：41、34-40和42-182中任一個(gè)序列的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)連續(xù)核堿基。