本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及以尿嘧啶核苷為原料制備2’-脫氧尿嘧啶核苷的方法。
背景技術(shù)：
2’-脫氧尿嘧啶核苷，屬于嘧啶脫氧核苷，本身就是一種高選擇性、高效、低毒的抗腫瘤藥物。同時(shí)也是藥物2’-脫氧-5-氟-尿嘧啶核苷的中間體。目前主要由生物合成法(包括DNA酶解法、發(fā)酵法、酶法)獲得和化學(xué)合成獲得。生物法現(xiàn)存的技術(shù)還不成熟，目前以化學(xué)法制備為主。
現(xiàn)有的化學(xué)制備方法，由三步反應(yīng)進(jìn)行，以尿嘧啶核苷為原料，以丙酰溴或者乙酰溴為鹵化劑同時(shí)酰化保護(hù)和溴化，還原脫溴，最后皂化脫酰基制備得到。此方法的缺點(diǎn)是：使用的鹵代試劑是酰基溴，對(duì)環(huán)境和人體危害比較大，同時(shí)產(chǎn)生的廢物難以處理。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決目前生產(chǎn)2’-脫氧尿嘧啶核苷的方法對(duì)環(huán)境和人體危害大的技術(shù)問(wèn)題，提供一種制備2’-脫氧尿嘧啶核苷的方法，該方法對(duì)環(huán)境和人體危害較小，產(chǎn)生的廢物也可回收利用。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種制備式(Ⅳ)所示2’-脫氧尿嘧啶核苷的方法，包括以下步驟：
按下述化學(xué)方程式將式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，在無(wú)機(jī)堿催化下，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脫水物。該第一步脫水反應(yīng)在反應(yīng)結(jié)束可以蒸干溶劑，用醇和乙酸乙酯混合做溶劑結(jié)晶，也可以不提純直接用于下一步鹵代反應(yīng)；
加入鹵化氫，經(jīng)鹵代反應(yīng)，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷鹵代物。該第二步鹵代反應(yīng)在反應(yīng)結(jié)束可以蒸干溶劑，用水結(jié)晶，也可以不提純直接用于下一步還原反應(yīng)；
通入氫氣，經(jīng)還原反應(yīng)，生成式(Ⅳ)所示的2’-脫氧尿嘧啶核苷。
所述脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)可以在每步反應(yīng)結(jié)束后增加分離提純步驟，也可以通過(guò)一鍋法完成。即脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)，在同一反應(yīng)器中依次先后完成，中間省去了脫水后和鹵代后的兩次分離和提純步驟，整個(gè)合成過(guò)程只需要還原后僅有的一次分離和提純。通過(guò)一鍋法，由式(Ⅰ)所示尿嘧啶核苷為原料，直接合成2’-脫氧尿嘧啶核苷，其中間過(guò)程沒(méi)有分離提取中間產(chǎn)物，直到脫水、鹵代、還原三步反應(yīng)全部完成后，最后進(jìn)行一次分離和提純即可。
所述脫水反應(yīng)中使用的脫水劑包括碳酸二苯酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二異丙酯、或二環(huán)己基碳二亞胺。優(yōu)選碳酸二乙酯。
所述脫水反應(yīng)中使用的催化劑無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸氫鉀。
所述脫水反應(yīng)中使用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或1,4–二氧六環(huán)，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。
所述脫水反應(yīng)中提純式(Ⅱ)所示尿嘧啶核苷脫水物所用的溶劑包括：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮。
所述鹵代反應(yīng)中使用的鹵化氫包括氯化氫、溴化氫、或碘化氫。
所述鹵代反應(yīng)中使用鹵化氫的方式包括氯化氫氣體、鹵化氫的N,N-二甲基甲酰胺溶液、鹵化氫的N,N-二甲基乙酰胺溶液、鹵化氫的甲醇溶液、鹵化氫的乙醇溶液、鹵化氫的四氫呋喃、溶液鹵化氫的乙酸溶液。
所述鹵代反應(yīng)中使用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4–二氧六環(huán)、或四氫呋喃。
所述鹵代反應(yīng)中提純式(Ⅲ)所示尿嘧啶核苷鹵代物所用的溶劑包括，甲醇、乙醇、異丙醇、水。
所述還原反應(yīng)中使用的溶劑包括甲醇、乙醇、水、或其混合物。
所述脫水反應(yīng)是將式(Ⅰ)所示的尿嘧啶核苷和脫水劑混合于溶劑中，加入無(wú)機(jī)堿，升溫至90～180℃，反應(yīng)3～12小時(shí)，生成式(Ⅱ)所示的尿嘧啶核苷脫水物。
所述鹵代反應(yīng)是在脫水反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中，加入鹵化氫的有機(jī)溶劑溶液，40～70℃反應(yīng)10～24小時(shí)，生成式(Ⅲ)所示的尿嘧啶核苷鹵代物。
所述還原反應(yīng)是在鹵代反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中，加入鎳或鈀碳，通入氫氣，10～50℃反應(yīng)5～15小時(shí)，得式(Ⅳ)所示的2’-脫氧尿嘧啶核苷。
本發(fā)明制備2’-脫氧尿嘧啶核苷的方法，使用的鹵代試劑是鹵化氫，相對(duì)于現(xiàn)有制備方法使用的丙酰溴或者乙酰溴，對(duì)環(huán)境和人體危害比較小，同時(shí)產(chǎn)生的廢物是鹵代鹽，可以回收成商品化產(chǎn)品。此外，本發(fā)明優(yōu)選的方法一鍋法僅僅只需要一次分離和提純，大大降低了人力成本，所有反應(yīng)都在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，分離設(shè)備也僅需要一套，設(shè)備投入大量減少。同時(shí)生產(chǎn)周期大大縮短，節(jié)約了大量的時(shí)間成本。而且，本發(fā)明的一鍋法由于省去了中間反應(yīng)過(guò)程的分離提純步驟，消除了中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性問(wèn)題。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1分三步制備式(Ⅳ)所示的2’-脫氧尿嘧啶核苷
a，尿嘧啶核苷脫水物的制備
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)100g,碳酸二苯酯105g，氫氧化鈉0.5g和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)200ml在140℃下保溫12小時(shí)。蒸干溶劑，加入200ml甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑，60℃保持2h，4℃保持2h結(jié)晶，過(guò)濾烘干得尿嘧啶核苷脫水物92g，HPLC純度99.5％。
b，尿嘧啶核苷鹵代物的制備
尿嘧啶核苷脫水物50g，加入200g HCl的DMF溶液，40℃保溫14小時(shí)。蒸干溶劑，加入100ml水，4℃保持2h結(jié)晶，過(guò)濾烘干得尿嘧啶核苷鹵代物55g，HPLC純度98.9％。
c，2’-脫氧尿嘧啶核苷的制備
尿嘧啶核苷鹵代物25g，加入鎳5g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，40℃保溫20小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到19.8g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度99.8％。
實(shí)施例2一鍋法制備式(Ⅳ)所示的2’-脫氧尿嘧啶核苷
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二甲酯15g，氫氧化鈉0.2g和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml在140℃下保溫12小時(shí)。加入50g HCl的DMF溶液。40℃保溫15小時(shí)。加入鎳5g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，40℃保溫20小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到16.1g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度99.0％。
實(shí)施例3一鍋法制備2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二乙酯20g，碳酸氫鈉2g和DMF 100ml在90℃下保溫3小時(shí)。加入60g HCl的DMF溶液。50℃保溫24小時(shí)。加入鎳10g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，50℃保溫5小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到15.0g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度99.4％。
實(shí)施例4一鍋法制備2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二丙酯20g，碳酸鈉3g和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)100ml在180℃下保溫6小時(shí)。加入60g HCl的DMF溶液。70℃保溫10小時(shí)。加入鎳10g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，50℃保溫10小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到15.2g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度98.7％。
實(shí)施例5一鍋法制備2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二異丙酯20g，碳酸鈉3g和DMAC 100ml在150℃下保溫7小時(shí)。加入70g HBr的DMF溶液。50℃保溫24小時(shí)。加入鈀碳1.0g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，40℃保溫15小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到15.5g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度98.5％。
實(shí)施例6一鍋法制備2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,二環(huán)己基碳二亞胺20g，碳酸鈉3g和DMAC 100ml在140℃下保溫5小時(shí)。加入60g HCl的DMF溶液。60℃保溫20小時(shí)。加入鈀碳2.0g，甲醇200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，30℃保溫12小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到15.5g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度98.5％。
實(shí)施例7一鍋法制備2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)
尿嘧啶核苷(式Ⅰ化合物)20g,碳酸二甲酯15g，氫氧化鈉0.2g和DMF 100ml在120℃下保溫8小時(shí)。加入50g HCl的DMF溶液。40℃保溫15小時(shí)。加入鎳10g，水200ml，通入氫氣，保持氫氣壓力，慢慢滴加一定量4mol/L氫氧化鈉，40℃保溫10小時(shí)。蒸干液體，固體加入20g水，4℃析晶，甲醇再次結(jié)晶，干燥，得到15.3g 2’-脫氧尿嘧啶核苷(式Ⅳ化合物)，HPLC純度99.5％。
以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。