本發(fā)明涉及式(i)化合物作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactor,fgf)家族包括22個結(jié)構(gòu)相近的多肽，fgf與受體酪氨酸激酶fgfr1-4(fibroblastgrowthfactorreceptor,fgfr)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號級聯(lián)反應(yīng)(lin,b.c.,desnoyers,l.r.fgf19andcancer.adv.exp.med.biol.2012；728:183–94；powers,c.j.等,endocr.relat.cancer,2000,7:165-197)。在正常生理條件下，fgf19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理條件下，fgf19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為fgfr4是fgf19唯一顯示有特異性的受體，fgf19通過與fgfr4結(jié)合并激活fgfr4來發(fā)揮活性。fgfr4作為fgfr家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過程中均發(fā)揮著重要的作用(ho,h.k.等，journalofhepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)fgfr4在多種癌癥中均存在過表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(ho,h.k.等,journalofhepatology,2009,50:118–127；sawey,e.t.等,cancercell,2011,19:347-358)、胃癌(ye,y.w.等,cancer,2011,117:5304-5313；ye,y.等,ann.surg.oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(leung,h.y.等,int.j.cancer,1994,59:667-675)、腎細(xì)胞癌(takahashi,a.等,biochem.biophys.res.commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(taylorvi,j.g.等,j.clin.invest.doi:1o.1172/jci39703)、膽管癌(xu,y.-f.等,biochem.biophys.res.commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(barderas,r.等,j.proteomics,2012,75:4647-4655；a.,plosone,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(xu,b.等,bmccancer2011,11:84)、卵巢癌(zaid,t.m.等,clin.cancerres.2013,19(4):809-820)等。因此，fgf19-fgfr4信號通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，pd173074為一種fgfr4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(crose,l.e.s.等,clin.cancerres.2012,18(14):1-11)。desnoyers等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能夠選擇性阻斷fgf19與fgfr4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長并能有效防止fgf19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(desnoyers,l.r.等,oncogene,2008,27:85-97)。sawey等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(sawey,e.t.等,cancercell,2011,19,347-358)。ho等發(fā)現(xiàn)fgfr4小分子抑制劑v4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(ho,h.k.等,currentmedicinalchemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性fgfr4小分子抑制劑blu9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長并呈劑量依賴性(hagel,m.等,cancerdiscov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過阻斷fgf19與fgfr4的相互作用可以抑制腫瘤生長，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點。靶向fgfr4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及新型fgfr4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。本發(fā)明公開了1.一種式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，y為碳原子或者氮原子；r1選自以下基團：r2，r3，r4獨立地為n或者c(rx)；r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；r7，r8，r9獨立地為n或者c(rx)；rx獨立地為氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；Ｑ趸?，磺?；?，亞磺?；?，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基；當(dāng)z氧原子時；ry1，ry2獨立地為烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基；當(dāng)z硫原子時；ry1，ry2獨立地為氫，烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(ii)化合物其中，r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，酰基，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；ry1，ry2獨立地為烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其特征在于r5選自以下基團：r6選自氫，以及以下基團：本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(iii)化合物其中，r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；Ｑ趸?，磺?；瑏喕酋；榛?，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；ry1，ry2獨立地為氫，烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(iii)化合物，其特征在于r5選自以下基團：r6選自氫，以及以下基團：本發(fā)明所述的式(iii)化合物，其特征在于r5選自以下基團：本發(fā)明所述的式(i)，(ii)，(iii)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自下述化合物：本發(fā)明任一項所述化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，在制備治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)疾病的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物或藥物組合物，其用于各種癌癥的治療。本發(fā)明所述，治療的各種癌癥包括：肝癌，胃癌，腎細(xì)胞癌，肉瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。發(fā)明詳述術(shù)語“氫”在本文中是指-h。術(shù)語“鹵素”在本文中是指-f、-cl、-br和-i。術(shù)語“氟”在本文中是指-f。術(shù)語“氯”在本文中是指-cl。術(shù)語“溴”在本文中是指-br。術(shù)語“碘”在本文中是指-i。術(shù)語“氰基”在本文中是指-cn。術(shù)語“氨基”在本文中是指-nh2。術(shù)語“羥基”在本文中是指-oh。術(shù)語“芳基”在本文中是指6至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享相鄰碳原子對的環(huán))基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即帶有相鄰碳原子對的環(huán))基團。芳基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。本文所述芳基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰胺基、酯基、胺基、磺?；喕酋；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“雜芳基”在本文中是指由5至10個原子所組成的并且含有至少一個選自n、o或s等雜原子的芳香族基團。該術(shù)語可以具有單個環(huán)(非限制性實例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、惡唑、噻唑等)或多個稠環(huán)(非限制性實例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、異吲哚等)，其中稠環(huán)可以是或者可以不是包含雜原子的芳香族基團，假定連接點是通過芳族雜芳基基團的原子。本文所述雜芳基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“環(huán)烷基”在本文中是指具有3至10個碳原子，具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng))的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文所述環(huán)烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”在本文中是指至少含有一個選自o、n和s等雜原子且任選含有一條或多條雙鍵或三鍵的非芳族環(huán)烷基。雜環(huán)烷基作為整體可以具有3至10個環(huán)原子。雜環(huán)烷基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。雜環(huán)烷基的非限制性實例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡喃基等。雜環(huán)烷基上的一個或多個n或s原子可以被氧化(例如嗎啉n-氧化物、硫嗎啉s-氧化物、硫嗎啉s，s-二氧化物)。雜環(huán)烷基還可以含有一個或多個氧代基團，如鄰苯二酰亞氨基、哌啶酮基、惡唑烷酮基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1h)-酮基等。本文所述雜環(huán)烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯基”在本文中是指具有2至8個碳原子并且具有至少一個烯基不飽和位點的烯基基團。烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本文所述烯基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯氧基”在本文中是指烯基-o-，其中所述烯基如本文中所定義。術(shù)語“炔基”在本文中是指具有2至8個碳原子并且具有至少一個炔基不飽和位點的炔基基團。炔基的非限制性實例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“環(huán)烯基”在本文中是指具有3至10個碳原子的非芳香族環(huán)烷基基團，其具有單個或多個環(huán)狀的環(huán)(包括稠合、橋連的環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng))并且具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和環(huán)。環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。本文所述環(huán)烯基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷基”在本文中是指具有1至10個碳原子的飽和脂肪族烴基基團，該術(shù)語包括直鏈和支鏈烴基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷氧基”在本文中是指烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連(-o-烷基)，其中所述烷基如本文中所定義。烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。術(shù)語“酰胺基”在本文中是指-nr30-c(o)-烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烯基、-nr30-c(o)-芳基、-nr30-c(o)-雜芳基和-nr30-c(o)-雜環(huán)烷基，其中r30為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基。其中所述氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基等基團如本文中所定義。術(shù)語“?；痹诒疚闹惺侵竓-c(o)-、r31r32n-c(o)-、烷基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、環(huán)烯基-c(o)-、雜環(huán)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-和雜芳基-c(o)-，其中所述r31和r32分別獨立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；h(huán)烯基、酰基和環(huán)烷基等基團如本文中所定義。術(shù)語“磺?；痹诒疚闹惺侵竢33r34n-s(o)2-、環(huán)烷基-s(o)2-、環(huán)烯基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、雜芳基-s(o)2-、雜環(huán)烷基-s(o)2-和烷基-s(o)2-，其中所述r33和r34分別獨立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；h(huán)烯基、酰基或環(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團如本文中所定義。術(shù)語“亞磺?；痹诒疚闹惺侵竢35r36n-s(o)-、環(huán)烷基-s(o)-、環(huán)烯基-s(o)-、芳基-s(o)-、雜芳基-s(o)-、雜環(huán)烷基-s(o)-或烷基-s(o)-，其中所述r35和r36分別獨立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺酰基、環(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；h(huán)烯基、酰基和環(huán)烷基等基團如本文中所定義。術(shù)語“酰氧基”在本文中是指-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-環(huán)烷基、-o-c(o)-環(huán)烯基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-雜芳基和-o-c(o)-雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基等基團如本文中所定義。術(shù)語“酯基”在本文中是指烷基-o-c(o)-、環(huán)烷基-o-c(o)-、環(huán)烯基-o-c(o)-、雜環(huán)烷基-o-c(o)-、芳基-o-c(o)-和雜芳基-o-c(o)-，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基等基團如本文中所定義。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“任選被……所取代”是指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代。術(shù)語“取代”在本文中是指任何基團由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度，每個取代基可以位于該基團上任何可利用的位置，且可以通過所述取代基上任何可利用的原子連接。“任何可利用的位置”是指通過本領(lǐng)域已知的方法或本文教導(dǎo)的方法可化學(xué)得到，并且不產(chǎn)生過度不穩(wěn)定的分子的所述基團上的任何位置。當(dāng)在任何基團上有兩個或多個取代基時，每個取代基獨立于任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。在本說明書的各個位置，本發(fā)明化合物的取代基以基團或范圍的形式進(jìn)行公開。這具體意味著本發(fā)明包括這樣的基團和范圍的每個成員或成員中的每個個體的亞組合。如術(shù)語“c1-6烷基”具體意味著單獨公開了甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。術(shù)語“本發(fā)明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(i)化合物及其所有純的和混合的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前藥及同位素標(biāo)記的化合物和任何藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的溶劑合物是指與化學(xué)計量和非化學(xué)計量的溶劑結(jié)合的化合物或其鹽，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等?；衔镆部梢砸环N或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，即作為共晶體、多晶型物，或其可以無定形固體存在。所有此種形式均被權(quán)利要求所涵蓋。術(shù)語“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上必須與構(gòu)成制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物相容。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本文中是指具有一個或多個立體中心的手性不同的化合物，包括對應(yīng)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。術(shù)語“互變異構(gòu)體”在本文中是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)提可以越過低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。諸如質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如烯醇-酮互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或者含有連接到環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分的環(huán)原子的雜芳基基團的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑?；蟽r互變異構(gòu)體包括一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。術(shù)語“前藥”在本文中是指在對受試者給藥時，能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物、其活性代謝物或殘基的本發(fā)明化合物的任何衍生物。尤其優(yōu)選的是那些能增加本發(fā)明化合物生物利用度、提高代謝穩(wěn)定性及組織靶向性的衍生物或前藥。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式被使用，如從無機酸或有機酸衍生得到的“醫(yī)藥上可接受的鹽”。這些包括但并不限于下列所述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團可以與以下試劑發(fā)生季銨化反應(yīng)生成季銨鹽：如低碳烷基鹵化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸鹽，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；如長鏈鹵化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。與羥基、氨基、巰基、羧基等相關(guān)的保護基，是指將羥基、氨基、巰基、羧基等通過官能團保護，避免其發(fā)生不期望的反應(yīng)，而且所用的保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如在protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)中提及的那些保護基。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，即與上述所公開的結(jié)構(gòu)相同，但該結(jié)構(gòu)中一個或多個原子被與其具有相同質(zhì)子數(shù)但不同中子數(shù)的原子所替代。結(jié)合本發(fā)明化合物的同位素實施例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl和131i等。本發(fā)明的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，如被3h或14c所標(biāo)記的那些化合物可以用于藥物組織分布試驗中，因此，這些3h或14c同位素由于其容易制備和檢測是特別優(yōu)選的。此外，被較重的同位素如2h所替代的某些本發(fā)明化合物由于具有更好的代謝穩(wěn)定性而具有某些治療優(yōu)勢，如可以增加體內(nèi)半衰期和較少劑量等，因此，2h在某些情況下也是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有fgfr4選擇性抑制作用，可用于制備應(yīng)用于人類或獸醫(yī)的藥物或藥物組合物，用于治療fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病例如癌癥等相關(guān)疾病。具體地，所述化合物可以用于治療人類或動物的癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。具體實施方式貫穿本申請，本文提及本發(fā)明的化合物和方法的多個實施例。所述的多個實施例旨在提供多個說明性實例，不應(yīng)將其解釋為替代物的描述。同時應(yīng)注意，本文中所論述的實施例(包括各種方法和參數(shù))僅為了說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。為描述本發(fā)明，以下列出了具體實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，以下實施例只是提供實踐本發(fā)明的方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。本發(fā)明各通式化合物按照以下的制備方案進(jìn)行制備：通式(i)化合物的制備方法總結(jié)如下：首先市售中間體x1與市售中間體x2偶聯(lián)制備得到化合物x3，化合物x3還原得到化合物x4，化合物x4與化合物x5偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物x6，化合物x6與化合物x7交換反應(yīng)得到最終通式化合物x8。本發(fā)明提供的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備，本說明書提供了制備本發(fā)明化合物的一般方法。起始原料通?？赏ㄟ^商業(yè)化獲得，例如通過alfatci、韶遠(yuǎn)化學(xué)、安耐吉化學(xué)、愛斯特(成都)生物制藥和成都貝斯特試劑等公司購買得到，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備。下述反應(yīng)方法及合成步驟提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。關(guān)于個別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說明，參見下述實施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明化合物也可以通過其它的合成途徑獲得。雖然下文反應(yīng)流程中使用了特定的起始原料和試劑，但是這些起始原料和試劑可以被其它類似的起始原料或試劑所取代，以提供各種衍生物。此外，在本說明書的指導(dǎo)下，通過下述方法制得的許多化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在本發(fā)明化合物的制備中，可能需要保護中間體的某些干擾官能團(例如，伯胺或仲胺)。對于此類保護基的要求視具體官能團的性質(zhì)及制備方法的條件而改變。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo基包括乙酰基、三氟乙?；?、叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)、9-芴亞甲氧羰基(fmoc)等。適當(dāng)?shù)牧u基保護基包括烯丙基、乙?；⒐柰榛?、苯甲基、三苯甲基、對甲氧基苯甲基等。對于此類保護基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定(具體可參考protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)。下文通過實施例與制備進(jìn)一步解釋并列舉本發(fā)明化合物及相應(yīng)的制備方法。應(yīng)了解，盡管具體實施例中給出了典型或優(yōu)選的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溶劑以及壓力等)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)底物或溶劑而發(fā)生改變，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化而確定。下述實施例化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(nmr)和/或質(zhì)譜(ms)來表征。使用brukerascend400mhznmr波譜儀，將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾噭┲?，環(huán)境溫度下以tms為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1h-nmr分析。nmr化學(xué)位移(δ)以ppm為單位，并使用以下簡稱：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰。ms通過watersuplc-vevotmtqms質(zhì)譜儀(esi)測定。反應(yīng)起始原料、中間體以及實施例化合物可以通過沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾以及色譜法(如柱層析法、tlc分離純化等)等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離與純化。tlc使用煙臺黃海hsgf254薄層層析硅膠板(0.2±0.03mm)，tlc分離純化使用煙臺黃海hsgf254薄層層析厚制備板(0.9～1mm)，均購自青島海洋化工廠。柱層析以煙臺黃海300～400目硅膠為載體，購自青島海洋化工廠。試驗中使用的商品化溶劑及試劑如無特殊說明，購買后均無需進(jìn)一步純化或處理直接使用。參考其它實施例或合成方法時，反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物摩爾比或/和反應(yīng)持續(xù)時間)可能不同。一般而言，可通過tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，據(jù)此選擇合適的時間終止反應(yīng)并進(jìn)行后處理。化合物的純化條件也可能發(fā)生變化，一般而言，依據(jù)tlc的rf值選擇合適柱層析洗脫劑，或通過制備tlc分離純化相應(yīng)化合物。實施例1將化合物4-氟-5-溴-2-氨基吡啶(7.64g，40.0mmol)溶于氮甲基吡咯烷酮(180ml)中，然后加入zn(cn)2(2.47g，21.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(4.63g，4.0mmol)，于氮氣保護下135℃反應(yīng)5小時，冷卻，加入水，用乙酸乙酯，合并有機相，用水洗盡有機相中的氮甲基吡咯烷酮，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)打漿，過濾干燥得到化合物1a(4.8g)。將化合物1a(686mg，5.0mmol)、n-甲基-2-甲氧基乙基胺(1.074ml，10.0mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(12ml)和二異丙基乙基胺(3.3ml，20.0mmol)置于封管中，于80℃反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，于75℃下減壓濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)打漿，過濾干燥得到化合物1b(508mg)。往三口瓶中依次加入2-氨基-3-吡啶甲醛(25.0g，204.7mmol)、1,1-二甲氧基丙酮(31.4g，266.1mmol)、乙醇(250ml)和水(50ml)，在0-15℃條件下，逐滴加入氫氧化鈉(10.2g，255.9mmol)的水(25ml)溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，濃縮除去乙醇，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用正己烷洗滌殘渣，過濾收集得到化合物1c(35.0g)。將化合物1c(35g，171.4mmol)溶于乙醇(400ml)中，加入鈀/碳(4g，10％)，在氫氣條件下反應(yīng)過夜。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，硅藻土過濾，濃縮濾液得到化合物1d(34.5g)。將化合物1d(400mg，1.92mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后加入二異丙基乙基胺(476μl，2.88mmol)，冷卻至0℃，滴入氯甲酸對硝基苯酯(427mg，2.12mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，恢復(fù)至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：丙酮＝50:1～10)得到化合物1e(243mg)。將化合物1e(243mg，0.65mmol)和化合物1b(149mg，0.72mmol)溶于無水四氫呋喃(5ml)中，冷卻至-15℃，然后于氮氣保護下緩慢加入nahmds(1.0minthf，720μl，0.72mmol)，反應(yīng)0.5小時后，加入飽和氯化銨溶液淬滅后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固體1f(112mg)。將化合物1f(112mg)溶于四氫呋喃(2ml)和水(2ml)中，然后加入濃鹽酸(0.5ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和的碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)打漿，過濾干燥得到化合物1(88mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.58(s,1h),10.14(s,1h),8.27(s,1h),7.71–7.62(m,3h),4.15–4.09(m,2h),3.88(t,j＝5.2hz,2h),3.73(t,j＝5.2hz,2h),3.40(s,3h),3.30(s,3h),2.98(t,j＝6.3hz,2h),2.11–2.03(m,2h)；esi-msm/z：395.2[m+h]+。實施例2將化合物1d(12.0g，57.6mmol)溶于乙腈(200ml)中，分批加入nbs(10.25g，57.6mmol)然后于室溫反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，減壓濃縮后，加入水，氯仿萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物2a(9.37g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(s,1h),5.58(s,1h),3.48(s,6h),3.44–3.39(m,2h),2.80(s,1h),2.73(t,j＝6.3hz,2h),1.95–1.86(m,2h)。將化合物2a(9.37g，32.6mmol)溶于無水四氫呋喃(300ml)中，氮氣保護，冷卻至-78℃，滴加甲基鋰(1.6minet2o，20.4ml，32.6mmol)攪拌5分鐘后，緩慢滴加丁基鋰(1.6minhexane，57.1ml，91.3mmol)攪拌1小時后，加入dmf(5.0ml，65.2mmol)繼續(xù)攪拌，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，滴入飽和氯化銨水溶液淬滅后，加入乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物2b(5.5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),7.77(s,1h),5.64(s,1h),5.46(s,1h),3.56–3.44(m,8h),2.78(t,j＝6.2hz,2h),2.00–1.90(m,2h)。將n-(叔丁氧羰基)乙醇胺(1.62g，10.0mmol)溶于四氫呋喃(100ml)中，冷卻至0℃后，加入氫化鈉(640mg，16.0mmol)和碘化鉀(266mg，1.6mmol)，然后滴加溴乙酸乙酯(2.22ml，20.0mmol)，反應(yīng)5小時后，升至室溫反應(yīng)8小時后，濃縮，加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目標(biāo)產(chǎn)物(467mg)。將目標(biāo)產(chǎn)物溶于二氯甲烷(5ml)中，然后加入三氟乙酸(2ml)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，減壓濃縮干燥得到化合物2c的三氟乙酸鹽(775mg)。將化合物2b(472.5mg，2.0mmol)和化合物2c的三氟乙酸鹽(488mg，2.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入三乙胺(836μl，6.0mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(635.8mg，3.0mmol)，室溫反應(yīng)3小時后，加入水用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮柱層析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到白色固體2d(585mg)。將化合物2d(585mg，1.82mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入dipea(451μl，2.73mmol)，冷卻至0℃，滴入氯甲酸對硝基苯酯(551mg，2.73mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，恢復(fù)至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：丙酮＝50:1～20)得到化合物2e(825mg)。將化合物2e(825mg，1.70mmol)和化合物1b(392mg，1.9mmol)溶于無水四氫呋喃(10ml)中，然后降溫至-15℃，氮氣保護下滴加lihmds(1.0minthf，1.9ml，1.9mmol)于該溫度下反應(yīng)4小時后，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇＝500:1～10)得到化合物2f(780mg)。將化合物2f(780mg)溶于四氫呋喃(3ml)和水(3ml)，然后加入的濃鹽酸(0.7ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和的碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)打漿，過濾干燥得到化合物2(700mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.56(s,1h),10.26(s,1h),8.26(s,1h),7.69(s,1h),7.68(s,1h),5.14(s,2h),4.28(s,2h),4.14–4.07(m,2h),3.93–3.86(m,4h),3.73(t,j＝5.2hz,2h),3.46–3.41(m,2h),3.40(s,3h),3.30(s,3h),2.96(t,j＝6.4hz,2h),2.15–1.96(m,2h)；esi-msm/z：508.0[m+h]+。實施例3本發(fā)明化合物3按照上述制備方案實施制備，得到化合物3，esi-msm/z：524.1[m+h]+。實施例4本發(fā)明化合物4按照上述制備方案實施制備，得到化合物4，esi-msm/z：494.2[m+h]+。實施例5本發(fā)明化合物5按照上述制備方案實施制備，得到化合物5，esi-msm/z：522.4[m+h]+。實施例6本發(fā)明化合物6按照上述制備方案實施制備，得到化合物6，esi-msm/z：538.5[m+h]+。實施例7本發(fā)明化合物7按照上述制備方案實施制備，得到化合物7，esi-msm/z：397.1[m+h]+。實施例8本發(fā)明化合物8按照上述制備方案實施制備，得到化合物8，esi-msm/z：510.2[m+h]+。實施例9本發(fā)明化合物9按照上述制備方案實施制備，得到化合物9，esi-msm/z：526.3[m+h]+。實施例10本發(fā)明化合物10按照上述制備方案實施制備，得到化合物10，esi-msm/z：496.1[m+h]+。實施例11本發(fā)明化合物12按照上述制備方案實施制備，得到化合物11，esi-msm/z：510.0[m+h]+。實施例12本發(fā)明化合物12按照上述制備方案實施制備，得到化合物12，esi-msm/z：526.2[m+h]+。實施例13化合物n1-甲基-n2-叔丁氧羰基乙二胺(10.0g，57.4mmol)溶于四氫呋喃(100ml)中，然后加入三乙胺(8.4ml，60mmol)，將其冷卻至0℃，然后滴加溴乙酸乙酯(6.31ml，57.4mmol)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng).。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，濃縮，加入水用二氯甲烷萃取兩次，有機相分別用飽和氯化銨水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到目標(biāo)產(chǎn)物(13.4g)。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，室溫反應(yīng)8小時后，減壓濃縮得到化合物13a的三氟乙酸鹽(20.5g)。將化合物2b(4.73g，20mmol)和化合物13a的三氟乙酸鹽(5.43g，20mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50ml)中，然后加入三乙胺(8.36ml，60mmol)攪拌0.5小時后，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8.48g，40mmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮除去有機溶劑，用乙酸乙酯萃取除去雜質(zhì)，并用水萃取出乙酸乙酯中的目標(biāo)產(chǎn)物，合并水相，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液使水相調(diào)至弱堿，用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到化合物13b(4.5g)。將化合物13b(1.0g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，然后加入dipea(744μl，4.5mmol)，冷卻至0℃，滴入氯甲酸對硝基苯酯(907mg，4.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，恢復(fù)至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物13c(989mg)。將化合物13c(100mg，0.2mmol)和化合物13i(62mg，0.3mmol)溶于無水四氫呋喃(10ml)中，冷卻至-15℃，然后于氮氣保護下滴加lihmds(1.0minthf，300μl，0.3mmol)，于該溫度下反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇＝500:1～50)得到化合物13d(75mg)。將化合物13d(75mg)溶于四氫呋喃(2ml)和水(2ml)中，然后加入濃鹽酸(0.4ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和的碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)打漿，過濾干燥得到化合物13(65mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.57(s,1h),10.25(s,1h),8.25(s,1h),7.68(s,1h),7.64(s,1h),5.11(s,2h),4.15–4.05(m,2h),3.88(t,j＝5.2hz,2h),3.73(t,j＝5.2hz,2h),3.39(s,3h),3.39–3.35(m,2h),3.29(s,3h),3.21(s,2h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.67(t,j＝5.5hz,2h),2.37(s,3h),2.11–1.99(m,2h)；esi-msm/z：521.3[m+h]+。實施例14本發(fā)明化合物14按照上述制備方案實施制備，得到化合物14，esi-msm/z：575.4[m+h]+。實施例15本發(fā)明化合物15按照上述制備方案實施制備，得到化合物15，esi-msm/z：535.1[m+h]+。實施例16將化合物1b(200mg，1.04mmol)溶于氯仿(6ml)和水(2ml)中，然后加入碳酸氫鈉(175mg，2.08mmol)冷卻至0℃后，緩慢加入硫光氣(95μl，1.25mmol)，反應(yīng)3小時后，分離氯仿層，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，減壓濃縮后硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物16a(54mg)。將化合物16a(54mg，0.23mmol)和化合物13b(115mg，0.345mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，加熱至40℃反應(yīng)24小時后，硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得到化合物16b(110mg)。將化合物16b(110mg)溶于四氫呋喃(2ml)和水(2ml)中，然后加入濃鹽酸(0.5ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和碳酸氫鈉中和后，減壓濃縮除去四氫呋喃后過濾得到白色固體化合物16(48mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.52(s,1h),10.28(s,1h),8.66(s,1h),8.23(s,1h),7.71(s,1h),5.37(t,j＝4.9hz,1h),5.12(s,2h),4.65–4.53(m,2h),3.68(t,j＝5.1hz,2h),3.52(dd,j＝10.3,5.1hz,2h),3.44(s,3h),3.38(t,j＝5.4hz,2h),3.22(s,2h),2.96(t,j＝6.4hz,2h),2.68(t,j＝5.4hz,2h),2.37(s,3h),2.16–2.05(m,2h)；esi-msm/z：523.3[m+h]+。實施例17本發(fā)明化合物17按照上述制備方案實施制備，得到化合物17，esi-msm/z：536.2[m+h]+。實施例18本發(fā)明化合物18按照上述制備方案實施制備，得到化合物18，esi-msm/z：551.1[m+h]+。實施例19本發(fā)明化合物19按照上述制備方案實施制備，得到化合物19，esi-msm/z：523.0[m+h]+。實施例20本發(fā)明化合物20按照上述制備方案實施制備，得到化合物20，esi-msm/z：537.2[m+h]+。實施例21本發(fā)明化合物21按照上述制備方案實施制備，得到化合物21，esi-msm/z：539.0[m+h]+。實施例22本發(fā)明化合物22按照上述制備方案實施制備，得到化合物22，esi-msm/z：520.4[m+h]+。實施例23本發(fā)明化合物23按照上述制備方案實施制備，得到化合物23，esi-msm/z：533.3[m+h]+。實施例24本發(fā)明化合物24按照上述制備方案實施制備，得到化合物24，esi-msm/z：564.0[m+h]+。實施例25本發(fā)明化合物25按照上述制備方案實施制備，得到化合物25，esi-msm/z：551.1[m+h]+。實施例26本發(fā)明化合物26按照上述制備方案實施制備，得到化合物26，esi-msm/z：550.4[m+h]+。實施例27將1-氨基環(huán)丙烷羧酸(4.0g，39.6mmol)溶于水(160ml)中，加入甲醛水溶液(6ml，37％)和鈀/碳(2.0g，10％)，在氫氣條件下反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，硅藻土過濾，濃縮濾液，往殘渣中加入甲醇，回流攪拌1小時，靜置冷卻，過濾收集得到化合物27b(2.3g)。將化合物2b(5.9g，25.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100ml)中，然后加入甲胺(2.0minthf，50ml，100.0mmol)，于0℃下分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.6g，50.0mmol)，恢復(fù)至室溫反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮除去有機溶劑，用乙酸乙酯萃取除去雜質(zhì)，并用水萃取出乙酸乙酯中的目標(biāo)產(chǎn)物，合并水相，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液使水相調(diào)至弱堿，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到化合物27a(5.63g)。將化合物27a(4.46g，17.8mmol)和27b(2.30g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，于0℃下分別加入edci(3.41g，17.8mmol)、hobt(2.41g，17.8mmol)和三乙胺(3.72ml，26.7mmol)，升至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到化合物27c粗品。將化合物27c溶于二氯甲烷(50ml)中，然后加入dipea(3.54ml，21.4mmol)，冷卻至0℃，滴入氯甲酸對硝基苯酯(4.31g，21.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，恢復(fù)至室溫反應(yīng)。經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：丙酮＝50:1)得到化合物27d(5.2g)。將化合物1a(2.5g，18.2mmol)、2-甲氧基乙基胺(4.75ml，54.6mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(40ml)和二異丙基乙基胺(9.02ml，54.6mmol)置于封管中，于50℃反應(yīng)過夜，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，于75℃下減壓濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)打漿，過濾干燥得到化合物27e(2.2g)。將化合物27d(4.2g，7.96mmol)和化合物27e(1.68g，8.76mmol)溶于無水四氫呋喃(150ml)中，冷卻至-15℃，然后于氮氣保護下滴加lihmds(1.0minthf，17.5ml，17.5mmol)，于該溫度下反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇＝500:1～10)得到化合物27f(3.8g)。將化合物27f(3.8g)溶于四氫呋喃(42ml)和水(14ml)中，然后加入濃鹽酸(4.5ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和的碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)打漿，過濾干燥得到化合物27(3.2g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.64(s,1h),10.28(s,1h),8.21(s,1h),7.60(s,1h),7.52(s,1h),5.32(t,j＝5.1hz,1h),5.09(s,2h),4.15–4.08(m,2h),3.70–3.61(m,2h),3.55-3.48(m,2h),3.44(s,3h),3.10(s,3h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.31–1.94(m,8h),1.01-0.88(m,4h)；esi-msm/z：535.2[m+h]+。實施例28本發(fā)明化合物28按照上述制備方案實施制備，得到化合物28，esi-msm/z：506.3[m+h]+。實施例29本發(fā)明化合物29按照上述制備方案實施制備，得到化合物29，esi-msm/z：520.4[m+h]+。實施例30本發(fā)明化合物30按照上述制備方案實施制備，得到化合物30，esi-msm/z：534.3[m+h]+。實施例31本發(fā)明化合物31按照上述制備方案實施制備，得到化合物31，esi-msm/z：550.2[m+h]+。實施例32本發(fā)明化合物32按照上述制備方案實施制備，得到化合物32，esi-msm/z：510.4[m+h]+。實施例33本發(fā)明化合物33按照上述制備方案實施制備，得到化合物33，esi-msm/z：466.0[m+h]+。實施例34本發(fā)明化合物34按照上述制備方案實施制備，得到化合物34，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實施例35本發(fā)明化合物35按照上述制備方案實施制備，得到化合物35，esi-msm/z：492.3[m+h]+。實施例36本發(fā)明化合物36按照上述制備方案實施制備，得到化合物36，esi-msm/z：549.4[m+h]+。實施例37本發(fā)明化合物37按照上述制備方案實施制備，得到化合物37，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實施例38本發(fā)明化合物38按照上述制備方案實施制備，得到化合物38，esi-msm/z：537.4[m+h]+。實施例39本發(fā)明化合物39按照上述制備方案實施制備，得到化合物39，esi-msm/z：539.2[m+h]+。實施例40本發(fā)明化合物40按照上述制備方案實施制備，得到化合物40，esi-msm/z：506.3[m+h]+。實施例41本發(fā)明化合物41按照上述制備方案實施制備，得到化合物41，esi-msm/z：550.4[m+h]+。實施例42本發(fā)明化合物42按照上述制備方案實施制備，得到化合物42，esi-msm/z：510.1[m+h]+。實施例43本發(fā)明化合物43按照上述制備方案實施制備，得到化合物43，esi-msm/z：534.2[m+h]+。實施例44將三甲基硅乙醇(2.0g，16.9mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(2.74g，18.6mmol)和三苯基膦(4.88g，18.6mmol)溶于無水四氫呋喃(60ml)中，于氮氣保護下滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(3.76g，18.6mmol)，室溫反應(yīng)24小時后，濃縮反應(yīng)液，加入乙醚和石油醚攪拌析出固體，抽濾，收集濾液并濃縮硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物44a(2.2g)。將化合物44a(2.2g，8.89mmol)溶于乙醇(40ml)中，然后滴加水合肼(3.34ml，53.4mmol)，然后回流反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，抽濾除去析出的白色固體，濾液用鹽酸乙醇調(diào)制ph＝6，把濾液濃縮后加入二氯甲烷再次抽濾，收集濾液，濃縮后柱層析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物44b的鹽酸鹽(860mg)。將化合物1a(548.5mg，4.0mmol)、44b的鹽酸鹽(860mg，5.6mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(12ml)和二異丙基乙基胺(1.983ml，12.0mmol)置于封管中，于65℃反應(yīng)40小時，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，冷卻，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用水洗盡有機相中的n,n-二甲基乙酰胺，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)打漿，過濾干燥得到化合物44c(495mg)。將化合物13c(100mg，0.2mmol)和化合物44c(70mg，0.3mmol)溶于無水四氫呋喃(5ml)中，冷卻至-15℃，然后于氮氣保護下滴加lihmds(1.0minthf，300μl，0.3mmol)，于該溫度下反應(yīng)，經(jīng)薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完全，加入氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇＝500:1～10)得到化合物44d(75mg)。將化合物44d(75mg)溶于四氫呋喃(2ml)和水(2ml)中，然后加入濃鹽酸(0.4ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和的碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)打漿，過濾干燥得到化合物44(65mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.60(s,1h),10.25(s,1h),8.18(s,1h),7.64(s,1h),7.54(s,1h),5.11(s,2h),4.86(t,j＝4.4hz,1h),4.13–4.08(m,2h),3.40–3.32(m,4h),3.22(s,2h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.67(t,j＝5.4hz,2h),2.37(s,3h),2.06–2.01(m,2h),1.07–0.99(m,2h),0.13(s,9h)；esi-msm/z：549.4[m+h]+。實施例45本發(fā)明化合物45按照上述制備方案實施制備，得到化合物45，esi-msm/z：526.1[m+h]+。實施例46本發(fā)明化合物46按照上述制備方案實施制備，得到化合物46，esi-msm/z：550.0[m+h]+。實施例47本發(fā)明化合物47按照上述制備方案實施制備，得到化合物47，esi-msm/z：565.2[m+h]+。實施例48本發(fā)明化合物48按照上述制備方案實施制備，得到化合物48，esi-msm/z：527.0[m+h]+。實施例49本發(fā)明化合物49按照上述制備方案實施制備，得到化合物49，esi-msm/z：577.2[m+h]+。實施例50本發(fā)明化合物50按照上述制備方案實施制備，得到化合物50，esi-msm/z：574.1[m+h]+。實施例51本發(fā)明化合物51按照上述制備方案實施制備，得到化合物51，esi-msm/z：546.3[m+h]+。實施例52本發(fā)明化合物52按照上述制備方案實施制備，得到化合物52，esi-msm/z：562.3[m+h]+。實施例53本發(fā)明化合物53按照上述制備方案實施制備，得到化合物53，esi-msm/z：593.1[m+h]+。實施例54本發(fā)明化合物54按照上述制備方案實施制備，得到化合物54，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實施例55將化合物16a(36mg，0.154mmol)和中間體27c(84mg，0.23mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，加熱至40℃反應(yīng)24小時后，減壓濃縮硅膠柱層析得到化合物55a(87mg)。將化合物55a(87mg)溶于四氫呋喃(2ml)中，然后加入水(2ml)和濃鹽酸(0.4ml)，室溫反應(yīng)2小時后，加入飽和碳酸氫鈉中和，減壓濃縮除去四氫呋喃后有白色固體析出過濾，用水洗滌一次后干燥后得到化合物55(33mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ15.55(s,1h),10.30(s,1h),8.67(s,1h),8.24(s,1h),7.58(s,1h),5.37(t,j＝4.7hz,1h),5.09(s,2h),4.67–4.54(m,2h),3.68(t,j＝5.1hz,2h),3.52(dd,j＝10.3,5.1hz,2h),3.44(s,3h),3.12(s,3h),2.96(t,j＝6.2hz,2h),2.37–1.93(m,8h),0.96(d,j＝8.1hz,4h)；esi-msm/z：551.4[m+h]+。實施例56本發(fā)明化合物56按照上述制備方案實施制備，得到化合物56，esi-msm/z：554.3[m+h]+。實施例57本發(fā)明化合物57按照上述制備方案實施制備，得到化合物57，esi-msm/z：563.4[m+h]+。生物測試1.體外生物化學(xué)激酶測試將重組fgfr4(購自promega)和底物poly(glu4，tyr1)在1×buffer(40mmtris,ph＝7.5；20mmmgcl2；0.1mg/mlbsa；2mmmncl2；50μmdtt)中混合。將化合物加入酶/底物的混合體系中，混勻并預(yù)孵，接著加入atp啟動反應(yīng)。室溫反應(yīng)60min后，按照1:1體積比加入adp-gloreagent；然后在23℃反應(yīng)40min，按照1:1體積比加入kinasedetectionreagent繼續(xù)反應(yīng)30min。檢測每個反應(yīng)孔的熒光值。根據(jù)化學(xué)發(fā)光強度l值計算抑制率，抑制率＝[1-(l樣品-l空白)/(l陰性-l空白)]×100％。根據(jù)樣品抑制率，應(yīng)用xlfit軟件中的4parameterlogisticmodel計算化合物的ic50?；衔锞幪杅gfr4(ic50)(nm)fgfr1(ic50)(μm)10.08>1020.07>1031.2>1042.5>1053.6>1061.7>1070.05>1080.06>10以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對fgfr4具有顯著的抑制作用，對fgfr1的抑制活性不高，從fgfr1(ic50)數(shù)值與fgfr4(ic50)數(shù)值比值可以看出，本發(fā)明化合物對fgfr4具有選擇性地顯著抑制活性。2.體外細(xì)胞抑制測試人肝癌細(xì)胞：hepg2、bel-7402、bel-7404、hep3b(fgfr4突變株)和huh-7(fgfr4突變株)，接種于96孔板，37℃，5％co2條件下培養(yǎng)。次日，加入樣品(t)，同時做不加樣品對照(c)和加藥前對照(t0)。加藥前對照(t0)的細(xì)胞加入tca進(jìn)行固定，留置待用。加入樣品(t)和不加樣品對照(c)的細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)48小時后再固定。所有固定好的細(xì)胞以srb染液染色，再用醋酸溶液洗去游離的染料，空氣干燥后加入tris堿，振蕩溶解混勻后490nm測定od值。根據(jù)od值計算生長率，如果t≥t0，生長率＝(t-t0)/(c-t0)×100％；如果t＜t0，(t-t0)/t0×100。每個樣品稀釋8個濃度梯度，雙復(fù)孔，重復(fù)兩次，根據(jù)生長率，應(yīng)用xlfit軟件中的4parameterlogisticmodel計算gi50(μm)。上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對肝癌細(xì)胞株hep3b，huh-7具有顯著的選擇性抑制作用。當(dāng)前第1頁12