本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供選擇性抗膽堿能藥——3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型及其制備方法。

背景技術(shù)：

3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷為選擇性抗膽堿能藥，對m受體有明顯的選擇性(對m2受體無明顯作用)。其通過拮抗迷走神經(jīng)釋放的遞質(zhì)乙酰膽堿而抑制迷走神經(jīng)的反射。藥效學(xué)試驗(yàn)表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷具有明顯的抗過敏、抗炎、止癢作用，還能降低毛細(xì)血管通透性。3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻擊引起的氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應(yīng)，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)th1/th2細(xì)胞的平衡、減少細(xì)胞因子和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)有關(guān)。

3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷是一種季銨鹽，它穿過鼻粘膜、胃腸道和血腦屏障的能力極小，導(dǎo)致全身性抗膽堿能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃腸道作用)。藥理毒理研究結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷毒性很低，臨床推薦使用劑量范圍內(nèi)的安全系數(shù)較大。

i、ii和iii期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷在90μg/噴，每天4次，每次每側(cè)鼻孔各1噴的劑量下可以有效預(yù)防及治療持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。各項(xiàng)研究顯示受試者對于3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低、程度輕。

上述研究結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷用于預(yù)防及治療持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀，安全有效，質(zhì)量可控。

到目前為止，國內(nèi)外尚沒有公開的文獻(xiàn)報道3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型及其制備。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及圖1所示的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型及其制備方法和用途。

圖1所示化合物無定型混xrpd特征峰為彌散峰

其制備方法為：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于鋁制樣盤中，緩慢加熱至250℃，立即取出并放置于冰浴中，至樣品冷卻后，即得。

附圖說明

圖1是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的結(jié)構(gòu)式。

圖2是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的xrpd圖示。

圖3是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型dsc圖。

圖4是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的顯微鏡圖，在200倍顯微鏡下的圖像顯示，該晶型固體為不規(guī)則晶體。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明獲得的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的無定型，在固態(tài)和溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性高。因而使得3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷能穩(wěn)定的存在，便于儲存和運(yùn)輸，易于制成制劑。

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型固體分別放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空氣濕度條件下，于第0、5和10天時取樣，hplc分析以確定實(shí)驗(yàn)樣品的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷固體的穩(wěn)定性結(jié)果列于表1中，表明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的良好的固態(tài)穩(wěn)定性。

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型固體溶于水中，于實(shí)驗(yàn)第0、1、3和7天時取樣，稀釋后進(jìn)行hplc分析以確定固體在測試溶劑中的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷固體的溶液穩(wěn)定性結(jié)果列于表2中。本發(fā)明的無定型的固體在水中的純度沒有明顯變化。表明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型良好的溶液穩(wěn)定性。

以上試驗(yàn)結(jié)果說明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型具有良好的存儲穩(wěn)定性。

本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的制備方法如下：

a)向3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料加熱；

b)立即取出并放置于冰浴中；

c)至樣品完全冷卻后，即得。

更優(yōu)選地，本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的制備方法如下：

a)將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于鋁制樣盤中，緩慢加熱至250℃；

b)立即取出并放置于冰浴中；

c)至樣品冷卻后，即得。

以下以具體實(shí)施例說明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

實(shí)施例1：本發(fā)明的無定型制備例1

稱取約1g的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置鋁制樣盤中，以每分鐘10℃的升溫速率加熱至250℃，立即取出并放置于0℃冰浴中迅速冷卻，至樣品完全冷卻后，即得。

實(shí)施例2：本發(fā)明的無定型制備例2

稱取約5g的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置鋁制樣盤中，以每分鐘15℃的升溫速率加熱至260℃，立即取出并放置于0℃冰浴中迅速冷卻，至樣品完全冷卻后，即得。

實(shí)施例3：測試

粉末x衍射法

測試條件：

通過使用配備有l(wèi)ynxeye檢測器的粉末x射線衍射儀(brukerd8advance)對固體樣品進(jìn)行檢測。取樣品120mg平鋪于零背景樣品盤中部，以0.1sec/step的速度對樣品進(jìn)行掃描，儀器從3o(2θ)開始掃描至40o(2θ)，掃描時x射線光管電壓和電流分別為40kv和40ma測定了3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的無定型粉末x射線衍射圖。

熱重分析方法

熱重分析測試條件：固體樣品使用tainstrumenttgaq500進(jìn)行熱重分析。約3.0mg的固體樣品放置在已平衡的鉑制樣品盤中，樣品質(zhì)量在tga加熱爐內(nèi)自動稱量。樣品以10℃/min的速率加熱到300℃。測試過程中，天平室和樣品室中的氮?dú)饬髁糠謩e是40ml/min和60ml/min。

顯微鏡觀察

測試條件：取少量樣品平鋪于載玻片上，將載玻片放置在nikoninstrumentseclipse80i型顯微鏡的載物臺上，本實(shí)驗(yàn)中用作偏光顯微分析儀，通過ds攝像頭拍攝圖像傳送到電腦中，并將圖片用nis-elementsd3.0軟件進(jìn)行處理。

固體穩(wěn)定性

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型固體分別放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空氣濕度條件下，于第0、5和10天時取樣，hplc分析以確定實(shí)驗(yàn)樣品的純度變化，詳見表1、3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型固態(tài)穩(wěn)定性結(jié)果。

表1：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型的固態(tài)穩(wěn)定性結(jié)果

溶液穩(wěn)定性

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷無定型固體溶于水中，于實(shí)驗(yàn)第0、1、3和7天時取樣，稀釋后進(jìn)行hplc分析以確定固體在測試溶劑中的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的無定型固體的溶液穩(wěn)定性結(jié)果列于表2中。本發(fā)明的無定型的固體在水中的純度沒有明顯變化。詳見表23-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥無定型的溶液穩(wěn)定性測試結(jié)果。

表2：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥的無定型的溶液穩(wěn)定性測試結(jié)果

可以理解，從本專業(yè)角度，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。