本發(fā)明屬于藥物中間體制備領域，特別涉及一種左乙拉西坦中間體的合成工藝。
背景技術：
癲癇是一種由多種病因引起的慢性反復發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合癥，由于該疾病的長期反復發(fā)作嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和社會工作能力，對個人及社會造成很大的危害。左乙拉西坦，化學名（s）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是比利時UCB公司開發(fā)研制的一種新型抗癲癇藥，與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數(shù)高、安全指數(shù)高、可用于單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動力學各項指數(shù)優(yōu)良等特點，是目前報道的唯一具有預防癲癇發(fā)生的獨特性能的抗癲癇藥物。
L-2-氨基丁酰胺是合成抗癲癇藥物左乙拉西坦的重要中間體，如何高效、經(jīng)濟地制備L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西坦成本，實現(xiàn)左乙拉西坦的高效、經(jīng)濟制備的關鍵問題。
在CN101130504A中，報道了以2-溴丁酸為起始原料，經(jīng)氨化、酯化、氨解、拆分制得目標產(chǎn)物。2-溴丁酸與氨水反應生成2-氨基丁酸，由于生成 溴化銨和2-氨基丁酸在分離上困難，所以需要精制，反應收率低，約70%摩爾收率。另外在氨解的反應中，是通過2-氨基丁酸先生成2-氨基丁酸甲酯，然后與氨氣反應得到混旋2-氨基丁酰胺，反應速率慢，通氨反應24小時，有時通氨氣產(chǎn)生壓力，對設備要求較高，對工藝安全性有影響。因此該路線存在著收率低，工藝安全性較差的缺陷。
針對上述現(xiàn)象，中國專利號201010558447.2中提出了一種手性藥物左乙拉西坦中間體L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的合成工藝，以2-溴丁酸為起始原料，先制備2-溴丁酰胺中間體，2-溴丁酰胺中間體再通過反應生成混漩2-氨基丁酰胺，最后通過拆分成鹽實現(xiàn)L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的合成。與現(xiàn)有的合成工藝相比，該合成工藝反應條件溫和，反應易于控制，成本低，收率更高，但副產(chǎn)物較多，影響成品的純度。
因此，研發(fā)一種能夠提高反應的得率，減少反應副產(chǎn)物及降低成本的左乙拉西坦中間體L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的合成工藝是非常有必要的。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種能夠提高反應的得率，減少反應副產(chǎn)物及降低成本的左乙拉西坦中間體的合成工藝。
為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為：一種左乙拉西坦中間體的合成工藝，其創(chuàng)新點在于：以2-氯丁酸為起始原料，先制備2-氯丁酸胺中間體，2-氯丁酸胺中間體再通過反應生成混旋2-氨基丁酰胺，最后通過拆分成鹽實現(xiàn)L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的合成，合成路線如下：
具體步驟為：
（1）2-氯丁酸與氨水在二氯亞砜作用下發(fā)生酰胺化反應，生成2-氯丁酰胺；
（2）2-氯丁酰胺與氨水反應生成混旋2-氨基丁酰胺；
（3）混旋2-氨基丁酰胺通過半量拆分的方法，與L-酒石酸結合成鹽析出，達到分離純化的目的，經(jīng)堿化去除拆分劑得到光學活性的游離堿，進而成鹽得到光學活性的L-2-氨基酰胺鹽酸鹽。
進一步地，步驟（1）中所述的2-氯丁酸與氨水在二氯亞砜作用下發(fā)生酰胺化反應，反應采用的醚類溶劑為甲基叔丁基醚。
進一步地，步驟（1）中所述的2-氯丁酸、二氯亞砜與氨水的質(zhì)量摩爾比為1:1:2～3，反應溫度為0-5℃，反應時間為5-7小時，反應壓力為常壓。
進一步地，步驟（2）中所述的2-氯丁酰胺與氨水反應溫度為20-40℃，反應時間為10-15小時。
本發(fā)明的優(yōu)點在于：
（1）本發(fā)明左乙拉西坦中間體的合成工藝，以2-氯丁酸為原料，大大降低了主原料的成本，且與現(xiàn)有合成工藝相比，提高了反應得率，且副產(chǎn)物較少，進而提高了成品的純度；此外，該方法中反應條件溫和，反應易于控制，工藝安全性大大提高，設備要求低，適應于工業(yè)化生產(chǎn)；
（2）本發(fā)明左乙拉西坦中間體的合成工藝，反應采用的醚類溶劑為甲基叔丁基醚，與傳統(tǒng)采用的乙醚相比，對人體的傷害大大減小，進而更進一步保證了工藝的安全性。
具體實施方式
下面的實施例可以使本專業(yè)的技術人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
（1）2-氯丁酰胺的合成
實施例一：
在1000ml的反應瓶中，加入82.5g2-氯丁酸，165g質(zhì)量濃度為30%的氨水和500ml甲基叔丁基醚，冷卻降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加82.5g二氯亞砜，滴完后保溫攪拌反應5小時，反應完成后，分層，有機層水洗，濃縮至干，得到2-氯丁酰胺72g。
實施例二：
在1000ml的反應瓶中，加入82.5g2-氯丁酸，165g質(zhì)量濃度為30%的氨水和500ml甲基叔丁基醚，冷卻降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加82.5g二氯亞砜，滴完后保溫攪拌反應7小時，反應完成后，分層，有機層水洗，濃縮至干，得到2-氯丁酰胺75g。
實施例三：
在1000ml的反應瓶中，加入82.5g2-氯丁酸，247.5g質(zhì)量濃度為30%的氨水和500ml甲基叔丁基醚，冷卻降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加82.5g二氯亞砜，滴完后保溫攪拌反應5小時，反應完成后，分層，有機層水洗，濃縮至干，得到2-氯丁酰胺78g。
下表1為實施例1-3中合成2-氯丁酰胺的收率與純度對比表。
表1 實施例1-3中合成2-氯丁酰胺的收率與純度對比
由上表可以看出，通過該合成工藝，2-氯丁酰胺的收率能達到85%以上，純度也大大提高了，可達95%以上；同時，各實施例相互對比，實施例3為最佳實施例。
（2）混旋2-氨基丁酰胺的合成
實施例一：
在1000ml的反應瓶中，加入165g2-氯丁酰胺，500g質(zhì)量濃度為30%的氨水，冷卻降溫至40℃，攪拌反應15小時，反應完全后，減壓濃縮至干，殘留固體用甲醇進行精制，得到混旋2-氨基丁酰胺116g。
實施例二：
在1000ml的反應瓶中，加入165g2-氯丁酰胺，500g質(zhì)量濃度為30%的氨水，冷卻降溫至20℃，攪拌反應10小時，反應完全后，減壓濃縮至干，殘留固體用甲醇進行精制，得到混旋2-氨基丁酰胺119g。
實施例三：
在1000ml的反應瓶中，加入165g2-氯丁酰胺，500g質(zhì)量濃度為30%的氨水，冷卻降溫至30℃，攪拌反應12小時，反應完全后，減壓濃縮至干，殘留固體用甲醇進行精制，得到混旋2-氨基丁酰胺121g。
下表2為實施例1-3中合成混旋2-氨基丁酰胺的收率與純度對比表。
表2 實施例1-3中合成混旋2-氨基丁酰胺的收率與純度對比
由上表可以看出，通過該合成工藝，混旋2-氨基丁酰胺的收率能達到70%以上，純度也大大提高了，可達99%以上；同時，各實施例相互對比，實施例3為最佳實施例。
（3）L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的合成
在1000ml反應瓶中，加入80g的混旋2-氨基丁酰胺。450ml質(zhì)量濃度為95%的乙醇，加熱至65℃.加入55gL-酒石酸，攪拌2小時，過濾，用質(zhì)量濃度為95%的乙醇洗滌，濾餅為L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體，將其懸浮于乙醇中，通入氯氣至飽和，室溫攪拌7小時，過濾，減壓濃縮至大約200ml，滴加30%的氯化氫，調(diào)節(jié)PH為2，過濾，乙醇洗滌固體，真空干燥，得到L-2-氨基酰胺鹽酸鹽49g。
下表3為本發(fā)明及傳統(tǒng)合成L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的收率與純度對比表。
表3 本發(fā)明及傳統(tǒng)合成L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的收率與純度對比
由上表可以看出，與傳統(tǒng)相比，本發(fā)明合成工藝，L-2-氨基酰胺鹽酸鹽的收率大大提高了，能達到60%以上，純度也大大提高了，可達到99.8%。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。