本發(fā)明關(guān)于可用于制備中性?xún)?nèi)肽酶(nep)抑制劑和其前藥、特別是nep抑制劑前藥沙庫(kù)巴曲的新穎化學(xué)合成途徑和中間體。
背景技術(shù)：
nep抑制劑前藥沙庫(kù)巴曲(n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯；iupac名稱(chēng)4-{[(1s,3r)-1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)是由下式(a)表示：
沙庫(kù)巴曲與纈沙坦(一種已知的血管緊張素受體阻斷劑(arb))一起形成稱(chēng)為lcz696的鈉鹽水合物復(fù)合物，其以分別為1:1:3:2.5的摩爾比(在固態(tài)晶體的不對(duì)稱(chēng)單元晶胞中，比率為6:6:18:15)包含陰離子形式的沙庫(kù)巴曲、纈沙坦、鈉離子和水分子，且其示意性地以式(b)存在。
該復(fù)合物也指以下化學(xué)名稱(chēng)：[3-((1s,3r)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸鹽-(s)-3’-甲基-2’-(戊?；鵾2”-(四唑-5-基鹽)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸鹽]三鈉半五水合物或六(4-{[(1s,3r)-1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸鹽)六(n-戊酰基-n-{[2'-(1h-四唑-1-內(nèi)鹽-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基}-l-纈氨酸)十八鈉—水(1/15)(iupac命名法)。
lcz696作為血管緊張素受體中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑(arni)并因此可具體用于治療高血壓或慢性心力衰竭。已通過(guò)臨床試驗(yàn)(例如在里程碑paradigm-hf試驗(yàn))中證實(shí)其效用。
制備nep抑制劑和其前藥、特別是沙庫(kù)巴曲和其前體的化學(xué)合成途徑先前已闡述于例如以下中：ksander等人，j.med.chem.1995,38,第1689-1700頁(yè)；美國(guó)專(zhuān)利第5,217,996號(hào)和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)wo2008/031567、wo2008/083967、wo2009/090251、wo2010/081410、wo2011/035569、wo2011/088797、wo2012/025501、wo2012/025502和wo2014/032627。
然而業(yè)內(nèi)仍需要設(shè)計(jì)用于合成沙庫(kù)巴曲的化學(xué)工藝，該化學(xué)工藝適用于在經(jīng)濟(jì)且環(huán)境有利的條件下以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，并以高化學(xué)純度和高立體化學(xué)選擇性提供原料藥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明關(guān)于用于制備化合物(1)、特別是如下表示的(1-a)的新穎中間體、工藝步驟和工藝，以及其進(jìn)一步在制備沙庫(kù)巴曲中的應(yīng)用。在第一方面中，本發(fā)明提供以下新穎化合物：
式(1)化合物或其鹽
其中r1是氫或c1-c6-烷基。
在其一個(gè)實(shí)施方式中，式(1)化合物是由具有以下立體化學(xué)的式(1-a)表示
其中r1是氫或c1-c6-烷基，優(yōu)選乙基。
式(2)化合物或其鹽，
在其一個(gè)實(shí)施方式中，式(2)化合物是由具有以下立體化學(xué)的式(2-a)表示
式(7)化合物
在第二方面中，本發(fā)明提供用于制備本文所定義的式(8)、特別式(8-a)化合物或其鹽的新工藝。這一工藝包含經(jīng)由新穎中間體化合物的若干步驟，并分別繪于以下圖式1至5中，其中圖式1-4中各自描繪的工藝表示本發(fā)明一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方式。
圖式1和圖式1-a描繪包含以下步驟的工藝：將式(1)優(yōu)選式(1-a)的新穎中間體化合物(其中r1是氫或c1-c6-烷基，優(yōu)選乙基)氫化成式(8)優(yōu)選式(8-a)化合物，其中r’和r”彼此獨(dú)立地是氫或氮保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選叔丁氧羰基，且r1是氫或c1-c6-烷基，特別是乙基。
若需要(且圖式1中并未明確公開(kāi))，隨后可將式(8)、特別是(8-a)化合物(其中r’和r”中的每一個(gè)都是氫)例如用酸轉(zhuǎn)化成鹽?？蛇x地，還原可與引入氮保護(hù)基團(tuán)平行發(fā)生，或加入氮保護(hù)基團(tuán)在后進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方式中，式(1)化合物可根據(jù)以下圖式獲得：
圖式2和圖式2-a都描繪了包含優(yōu)選在pinnick氧化條件下將式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物氧化以獲得式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物的工藝，其中r1是氫或c1-c6-烷基，優(yōu)選乙基。
若需要(且圖式2中并未明確公開(kāi))，可包括(i)將式(1)優(yōu)選式(1-a)的游離化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，(ii)將式(1)優(yōu)選式(1a)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物；或(iii)將式(1)優(yōu)選式(1a)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成其不同鹽；或(同時(shí)或分別地)用c1-c6-脂肪族醇、特別是乙醇將式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物(其中r1是氫)或其鹽或活性酸性衍生物酯化，以獲得其中r1是c1-c6-烷基、特別是乙基的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，式(2)化合物可根據(jù)以下圖式獲得：
圖式3-1和圖式3-1a描繪了制備式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物的工藝，該工藝包含使式(3)化合物與甲基丙烯醛或其活性衍生物在用于邁克爾加成(michaelreaction)的有機(jī)催化劑存在下反應(yīng)。
在一個(gè)可選實(shí)施方式中，式(2)化合物可根據(jù)以下圖式獲得：
圖式3-2和圖式3-2a描繪了制備式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物的工藝，該工藝包含使式(7)化合物與丙醛或其活性衍生物在用于邁克爾加成的有機(jī)催化劑存在下反應(yīng)。
在其他實(shí)施方式中，式(7)化合物是根據(jù)以下圖式獲得：
圖式4描繪了制備式(7)化合物的工藝，其包含使式(3)化合物與甲醛或其活性衍生物反應(yīng)。
在其一個(gè)實(shí)施方式中，式(3)化合物是根據(jù)以下圖式獲得：
圖式5描繪了制備式(3)化合物的工藝，該工藝包含(a)使式(6)的醛與硝基甲烷反應(yīng)，獲得式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，(b)將所獲得的式(5)化合物通過(guò)與脫水劑(例如酸酐)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(4)化合物，和(c)優(yōu)選在能夠選擇性還原雙鍵的絡(luò)合氫化物的存在下，氫化式(4)化合物或式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，以獲得式(3)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，圖式3-1和3-2中所描繪的邁克爾加成是在用于邁克爾加成的有機(jī)催化劑、優(yōu)選脯氨醇和/或硫脲有機(jī)催化劑、特別是手性脯氨醇或硫脲有機(jī)催化劑(特定用于手性選擇性合成)存在下進(jìn)行。
在其一個(gè)實(shí)施方式中，催化劑具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的一個(gè)
其中
ra是可任選被c6-c10-芳基或雜環(huán)基取代的c6-c10-芳基、雜環(huán)基或c1-c6-烷基；
rb和rc連同兩個(gè)連接碳原子和附接氮基團(tuán)一起形成手性骨架，其中
(i)rb和rc連同兩個(gè)連接碳原子一起形成5-10元環(huán)系統(tǒng)，其是單環(huán)或雙環(huán)且可飽和、部分不飽和或不飽和，或
(ii)rb和rc各自獨(dú)立選自氫、c1-c7-烷基、c6-c10-芳基和雜環(huán)基，且
rd和re獨(dú)立選自氫、c6-c10-芳基、雜環(huán)基和c1-c6-烷基，其可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、c6-c10-芳基或雜環(huán)基的取代基取代；或
rd和re連同連接氮原子一起形成選自以下的基團(tuán)：
或rb選自氫、c1-c7-烷基、c6-c10-芳基和雜環(huán)基；且rc連同連接碳原子和基團(tuán)-n(rd)(re)一起形成稠合雙環(huán)7-9元環(huán)系統(tǒng)，其可任選被c1-c7-烷基或c2-c7-烯基取代；
其中每一雜環(huán)基是具有5至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立選自n、o、s、s(o)或s(o)2的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，且
其中每一c6-c10-芳基或雜環(huán)基可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的殘基取代：c1-c7-烷基、羥基、氧代、c1-c7-烷氧基、c2-c8-烷?；?氧基、鹵素、硝基、氰基和cf3。
在其另一實(shí)施方式中，催化劑是具有下式中的一個(gè)：
其中基團(tuán)-nrdre形成選自以下的基團(tuán)：
或催化劑具有式(v)
且其中對(duì)于所有式
ra是基團(tuán)
在第三方面中，本發(fā)明提供適用于經(jīng)由邁克爾加成制備式(2)化合物的新穎有機(jī)催化劑、以及如實(shí)施例和其類(lèi)似實(shí)例中所述的用于其合成的工藝，這些有機(jī)催化劑是選自具有下式的化合物：
在其一個(gè)實(shí)施方式中，用于本發(fā)明工藝中的催化劑選自具有下式的那些化合物：
在第四方面中，本發(fā)明提供如上所描繪的式(1)、(1-a)、(2)、(2-a)或(7)的新穎化合物在制備以下式(10)化合物，優(yōu)選式(10-a)化合物中的應(yīng)用：
其中r1是氫或c1-c6-烷基，優(yōu)選乙基，
優(yōu)選在制備n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸或其鹽、或n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯或其鹽中的應(yīng)用。
在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及權(quán)利要求書(shū)中所代表的任意一或多個(gè)新穎化合物、工藝和催化劑，其以引用方式并入本文。
本發(fā)明也涉及上下文所述工藝步驟的任何順序組合。
在其以上所提及且下文也詳細(xì)給出的方面中，本發(fā)明提供以下優(yōu)點(diǎn)：該合成途徑適用于工業(yè)規(guī)模處理。該合成途徑是經(jīng)濟(jì)且環(huán)境有利的。合成沙庫(kù)巴曲所需要的中間體式(1-a)化合物以高產(chǎn)率和高立體選擇性產(chǎn)生。
具體實(shí)施方式
一般術(shù)語(yǔ)：
除非定義不同，否則上下文所用的一般定義具有以下含義，其中可針對(duì)本發(fā)明每一實(shí)施方式獨(dú)立對(duì)一或多個(gè)或所有表述和符號(hào)通過(guò)更特定定義進(jìn)行替換并導(dǎo)致更優(yōu)選的實(shí)施方式：
式(1)和(2)化合物是具有構(gòu)型r,r、r,s、s,r和ss的化合物的混合物、或純對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體，特別是式(1-a)或(2-a)。
術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基團(tuán)”包含能夠可逆地保護(hù)氮官能團(tuán)、優(yōu)選氨基和/或酰胺官能團(tuán)的任何基團(tuán)。氮保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選是氨基保護(hù)基團(tuán)和/或酰胺保護(hù)基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)通常用于(例如)肽化學(xué)，并闡述于(例如)標(biāo)準(zhǔn)參考著作的相關(guān)章節(jié)中，例如j.f.w.mcomie,“protectivegroupsinorganicchemistry”,plenumpress,londonandnewyork1973、于p.g.m.wuts和t.w.greene,“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”,第4版,wiley,newjersey,2007、和“thepeptides”；第3卷(編輯：e.gross和j.meienhofer),academicpress,londonandnewyork1981、和“methodenderorganischenchemie”(methodsoforganicchemistry),houbenweyl,第四版,第15/i卷,georgthiemeverlag,stuttgart1974。
優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)一般包含：未被取代或被取代的c1-c6-烷基、優(yōu)選c1-c4-烷基、更優(yōu)選c1-c2-烷基、最優(yōu)選c1-烷基，未被取代或被取代的c2-4-烯基，其中c1-c6-烷基和c2-4-烯基可任選被三烷基硅基-c1-c7-烷氧基(例如三甲基硅基乙氧基)、環(huán)烷基、芳基(優(yōu)選苯基)、或雜環(huán)基(優(yōu)選吡咯烷基)單取代、二取代或三取代，其中環(huán)烷基、芳基環(huán)或雜環(huán)基未被取代或被一或多個(gè)(例如兩個(gè)或三個(gè))例如選自以下的殘基取代：c1-c7-烷基、羥基、c1-c7-烷氧基、c2-c8-烷?；?氧基、鹵素、硝基、氰基和cf3；芳基-c1-c2-烷氧羰基(優(yōu)選苯基-c1-c2-烷氧羰基，例如芐氧羰基)；c1-10-烯基氧羰基；c1-6-烷基羰基(例如乙?；蛱匚祯；?；c6-10-芳基羰基；c1-6-烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)；c6-10-芳基-c1-6-烷氧羰基；烯丙基或肉桂基；磺?；驘N硫基；琥珀酰亞胺基、硅基例如三芳基硅基或三烷基硅基(例如三乙基硅基)。
優(yōu)選氮保護(hù)基團(tuán)的示例是乙酰基、芐基、異丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、芐氧羰基(cbz)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、芐氧基甲基(bom)、特戊?；?氧基-甲基(pom)、三氯乙氧羰基(troc)、1-金剛烷基氧羰基(adoc)、烯丙基、烯丙基氧羰基、三甲基硅基、叔丁基-二甲基硅基(tbdms)、三乙基硅基(tes)、三異丙基硅基(tips)、三甲基硅基乙氧基甲基(sem)、叔丁氧羰基(boc)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基芐基、(苯基)甲基苯、吡啶基和特戊?；?。最優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)是乙酰基、芐基、芐氧羰基(cbz)、三乙基硅基(tes)、三甲基硅基乙氧基甲基(sem)、叔丁氧羰基(boc)、吡咯烷基甲基和特戊?；?。
最優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)的示例是特戊?；⑦量┩榛谆?、叔丁氧羰基、芐基和硅基，具體地為式sirarbrc的硅基，其中ra、rb和rc彼此獨(dú)立地是烷基或芳基。ra、rb和rc的優(yōu)選示例是甲基、乙基、異丙基、叔丁基和苯基。
最優(yōu)選氮保護(hù)基團(tuán)的示例是叔丁氧羰基(boc)、苯甲?；⒈揭蚁┗?、1-丁烯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基(pmb)和吡咯烷基甲基，特別是特戊?；褪宥⊙豸驶?boc)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)氮保護(hù)基團(tuán)是指選自下組的基團(tuán)：未被取代或被三-c1-c6-烷基硅基c1-c7-烷氧基單取代、二取代或三取代的c1-c6-烷基；c6-c10-芳基、或具有5至14個(gè)環(huán)原子和1至4個(gè)獨(dú)立選自n、o、s、s(o)或s(o)2的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)的雜環(huán)基，其中該芳基環(huán)或該雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的殘基取代：c1-c7-烷基、羥基、c1-c7-烷氧基、c2-c8-烷?；?氧基、鹵素、硝基、氰基和cf3；和c6-c10-芳基-c1-c2-烷氧羰基；c1-c10-烯基氧羰基；c1-c6-烷基羰基；c6-c10-芳基羰基；c1-c6-烷氧羰基；c6-c10-芳基-c1-c6-烷氧羰基；烯丙基；肉桂酰基；磺酰基；烴硫基；琥珀酰亞胺基和硅基，其中每一硅基都是sir11r12r13基團(tuán)，其中r11、r12和r13彼此獨(dú)立地是c1-c6-烷基或c6-c10-芳基。
通常本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基團(tuán)”包含能夠可逆地保護(hù)氨基官能團(tuán)的任何基團(tuán)。
若一個(gè)實(shí)施方式需要離去如上所定義的氮保護(hù)基團(tuán)，則離去通?？赏ㄟ^(guò)使用已知方法來(lái)實(shí)施。如上所定義的氮保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選是通過(guò)使用酸性或堿性條件離去。酸性條件的示例是氫氯酸、三氟乙酸、硫酸。堿性條件的示例是氫氧化鋰、乙醇鈉?？墒褂弥T如硼氫化鈉的親核試劑。
如本文所用，硅基是指如式-sir11r12r13的基團(tuán)，其中r11、r12和r13彼此獨(dú)立地是烷基或芳基。r11、r12和r13的優(yōu)選示例是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基或苯基-c1-4-烷基。
烷基是定義為直鏈或具(一或(若需要且可能)更多次)支化碳鏈的基團(tuán)或部分基團(tuán)，且特別是c1-c7-烷基，優(yōu)選c1-c4-烷基。
術(shù)語(yǔ)“c1-c7-”定義具有多至且包括最多7、特別是多至且包括最多4個(gè)碳原子的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)(一或多次)支化或直鏈且通過(guò)末端或非末端碳結(jié)合。
環(huán)烷基是例如c3-c7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
烷氧基是例如c1-c7-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，且也包括相應(yīng)的戊氧基、己氧基和庚氧基。優(yōu)選c1-c4-烷氧基。
烷?；抢鏲2-c8-烷?；?，例如乙?；鵞-c(＝o)me]、丙?；?、丁?；?、異丁?；蛱匚祯；?。優(yōu)選c2-c5-烷酰基，特別是乙酰基。
鹵代或鹵素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選氯、溴或碘。
鹵代烷基是例如鹵代-c1-c7-烷基，具體而言是鹵代-c1-c4-烷基，例如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。優(yōu)選的鹵代-c1-c7-烷基是三氟甲基。
烯基可以是含有雙鍵且包含優(yōu)選2至12個(gè)碳原子、特別優(yōu)選2至10個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷基。特別優(yōu)選直鏈c2-c7-烯基，更優(yōu)選c2-c4-烯基。烷基的一些示例是乙基和以下各自含有雙鍵的異構(gòu)體：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。尤其優(yōu)選烯丙基。
亞烷基是衍生自c1-7-烷基的二價(jià)基團(tuán)，特別是c2-c7-亞烷基，且可任選間雜有一或多個(gè)(例如最多三個(gè))氧、nr14或硫，其中r14是烷基，其各自可未被取代或被一或多個(gè)獨(dú)立選自(例如)c1-c7-烷基、c1-c7-烷氧基-c1-c7-烷基或c1-c7-烷氧基的取代基取代。
亞烯基是衍生自c2-7-烯基的二價(jià)基團(tuán)，且可間雜有一或多個(gè)(例如最多三個(gè))氧、nr14或硫，其中r14是烷基，且未被取代或被一或多個(gè)(例如最多三個(gè))取代基取代，優(yōu)選被獨(dú)立選自以上針對(duì)亞烷基所提及的取代基取代。
芳基為基團(tuán)或部分基團(tuán)，例如是c6-10-芳基，優(yōu)選是具有6至10個(gè)碳原子的單或多環(huán)，特別是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基部分，例如苯基、萘基或芴基，優(yōu)選苯基，且其可未被取代或被一或多個(gè)獨(dú)立選自(例如)c1-c7-烷基、c1-c7-烷氧基-c1-c7-烷基或c1-c7-烷氧基的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)芳基烷基是指芳基-c1-c7-烷基，其中芳基如本文所定義且例如是芐基。
術(shù)語(yǔ)羧基是指-co2h。
芳基氧基是指芳基-o-，其中芳基如上文所定義。
未被取代或被取代的雜環(huán)基是優(yōu)選具有3至14個(gè)(更優(yōu)選5至14個(gè))環(huán)原子且具有一或多個(gè)(優(yōu)選1至4個(gè))獨(dú)立選自氮、氧、硫、s(＝o)-或s-(＝o)2的雜原子的單環(huán)或多環(huán)不飽和、部分飽和、飽和或芳香族環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，最優(yōu)選單環(huán)，且未被取代或被一或多個(gè)(例如最多三個(gè))優(yōu)選獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、c1-c7-烷基、鹵代-c1-c7-烷基、c1-c7-烷氧基、鹵代-c1-c7-烷氧基(例如三氟甲氧基)和c1-c7-烷氧基-c1-c7-烷氧基。當(dāng)雜環(huán)基是芳香族環(huán)系統(tǒng)時(shí)，其也稱(chēng)為雜芳基。
乙?；?c(＝o)c1-c7-烷基，優(yōu)選-c(＝o)me。
磺?；?未被取代或被取代的)c1-c7-烷基磺?；?例如甲基磺?；?、(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-c1-c7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺?；?或(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-磺?；?；其中若存在多于一個(gè)取代基(例如1至3個(gè)取代基)，則取代基獨(dú)立選自氰基、鹵素、鹵代-c1-c7-烷基、鹵代-c1-c7-烷基氧基-和c1-c7-烷基氧基。特別優(yōu)選c1-c7-烷基磺?；?例如甲基磺?；?和(苯基-或萘基)-c1-c7-烷基磺?；?例如苯基甲磺?；?。
烴硫基(sulfenyl)是(未被取代或被取代的)c6-10-芳基-c1-c7-烷基烴硫基或(未被取代或被取代的)c6-10-芳基烴硫基，其中若存在多于一個(gè)取代基(例如1至4個(gè)取代基)，則取代基獨(dú)立選自硝基、鹵素、鹵代-c1-c7-烷基和c1-c7-烷基氧基。
酰亞胺基是指(未被取代或被取代的)由兩個(gè)鍵結(jié)到氮的?；鶚?gòu)成的官能團(tuán)，優(yōu)選衍生自二羧酸的環(huán)狀基團(tuán)。特別優(yōu)選衍生自琥珀酸的琥珀酰亞胺基或衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酰亞胺基。酰亞胺基可被一或多個(gè)獨(dú)立選自(例如)c1-c7-烷基、c1-c7-烷氧基-c1-c7-烷基、c1-c7-烷氧基或鹵素的取代基取代。
疊氮化物是指基團(tuán)-n＝n+＝n-。
術(shù)語(yǔ)“手性”是指具有與其鏡像不可重疊性質(zhì)的分子，而術(shù)語(yǔ)“非手性”是指與其鏡像可重疊的分子。
在本申請(qǐng)的式中，用語(yǔ)c-sp3上的
在本申請(qǐng)的式中，用語(yǔ)c-sp2上的
本發(fā)明的化合物可具有一或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。優(yōu)選的絕對(duì)構(gòu)型在本文中特別指明。
在本申請(qǐng)的式中，用語(yǔ)c-sp3上的
在本申請(qǐng)的式中，用語(yǔ)c-sp3上的
在本申請(qǐng)的式中，用語(yǔ)
本發(fā)明的化合物可具有一或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。優(yōu)選的絕對(duì)構(gòu)型在本文中特別指明。然而，本發(fā)明涵蓋任何可能的純對(duì)映異構(gòu)體、純非對(duì)映異構(gòu)體，或其混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體的混合物，諸如外消旋物。
在提及立體異構(gòu)純度、特別是對(duì)映異構(gòu)純度時(shí)，是指與化合物的所有非對(duì)映異構(gòu)體加在一起為(100％)。其是通過(guò)手性色譜(示例包括hplc、uplc和gc)或nmr(加入手性實(shí)體和/或金屬)測(cè)定。特定的方法示例包括：手性hplc，配有手性柱chiralpakid
如本文所定義，術(shù)語(yǔ)“基本光學(xué)純”的化合物是指通過(guò)本發(fā)明工藝獲得的化合物，其中化合物的光學(xué)純度為至少70％(ee＝對(duì)映體過(guò)量)，更優(yōu)選至少90％(e.e.)且最優(yōu)選至少95％(ee)或以上，例如100％(ee)。
除非出于本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的化學(xué)原因而被排除，鹽主要是指本文所提及任何中間體的藥學(xué)上可接受的鹽或一般鹽。鹽可在鹽形成基團(tuán)(例如堿性或酸性基團(tuán))的存在下形成，可在(例如)ph范圍為4至10的水溶液中以至少部分解離的形式存在，或可特別以固體尤其是結(jié)晶形式分離。
這些鹽優(yōu)選與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成(例如)酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受鹽，其從本文所提及的具有堿性氮原子(例如亞氨基或氨基)化合物或任何中間體形成。適宜的無(wú)機(jī)酸是例如氫鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、n-環(huán)己基氨基磺酸、n-甲基-氨基磺酸、n-乙基氨基磺酸或n-丙基-氨基磺酸或其他有機(jī)質(zhì)子酸(例如抗壞血酸)。
在帶負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧基或磺基)的存在下，也可與如下堿形成鹽：例如金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或與氨水或適宜有機(jī)胺(例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環(huán)堿(例如n-乙基-哌啶或n,n'-二甲基哌嗪)形成的銨鹽。
當(dāng)在同一分子中存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時(shí)，本文所提及的任何中間體也可形成內(nèi)鹽。
出于分離或純化本文所提及的任何中間體的目的，也可使用醫(yī)藥上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。
鑒于呈游離形式和其鹽形式(包括那些(例如)在純化或鑒定化合物或其鹽中可被用作中間體的鹽)化合物與中間體之間密切的關(guān)系，上下文對(duì)“化合物”、“起始原料”和“中間體”的任何提及都應(yīng)適當(dāng)且有利(且若其他地方未明確提及)地理解為其一或多種鹽或相應(yīng)游離化合物、中間體或起始原料與其一或多種鹽的混合物，其中每一個(gè)都包括這些中任意一或多個(gè)的任何溶劑合物或鹽?？色@得不同的晶體形式并因此也將其包括在內(nèi)。
在化合物、起始原料、中間體、鹽、醫(yī)藥制劑、疾病、病癥等使用復(fù)數(shù)形式的情況中，這也指一種(優(yōu)選)或多種單一化合物、鹽、醫(yī)藥制劑、疾病、病癥等，在使用單數(shù)或不定冠詞的情況中，并不排除復(fù)數(shù)但優(yōu)選指“一”。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“前藥”具體而言表示在活體內(nèi)(例如)在血液中通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物，例如如以下中所述：t.higuchi和v.stella,“pro-drugsasnoveldeliverysystems”,acssymposiumseries的第14卷；edwardb.roche編者,“bioreversiblecarriersindrugdesign”,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987；hbundgaard編者,“designofprodrugs”,elsevier,1985；judkins等人，syntheticcommunications1996,26,4351-4367，和“theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction”,第二版,r.b.silverman(具體而言第8章，第497-557頁(yè)),elsevieracademicpress,2004。
前藥因此包括具有已轉(zhuǎn)化成其可逆衍生物的官能團(tuán)的藥物。通常，這些前藥通過(guò)水解轉(zhuǎn)化成活性藥物。以下可作為示例提及：
前藥也包括可通過(guò)氧化或還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成活性藥物的化合物。作為示例，可提及：
氧化活化
·n-和o-脫烷
·氧化脫氨
·n-氧化
·環(huán)氧化
還原活化
·偶氮還原
·亞砜還原
·二硫化物還原
·生物還原烷基化
·硝基還原
上述反應(yīng)和/或反應(yīng)步驟中的每一個(gè)都可單獨(dú)或組合用于制備nep-抑制劑或其前藥的方法，例如包含γ-氨基-δ-聯(lián)苯-α-甲基烷酸或酸酯(例如烷基酯)骨架的nep抑制劑或其前藥的方法。具體而言，nep-抑制劑是n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸或其鹽或其前藥。
實(shí)施方式
以下部分闡述上文圖式1至5中所列示的各工藝步驟。
化合物：
在一個(gè)實(shí)施方式中，式(1)化合物是由具有以下立體化學(xué)的式(1-a)表示，
其中，若化合物(1)以空間形式的混合物存在，則所示空間形式是以至少60％、優(yōu)選至少65％的立體異構(gòu)純度特別是對(duì)映異構(gòu)純度存在。
在另一實(shí)施方式中，式(2)化合物是由具有以下立體化學(xué)的式(2-a)表示，
其中，若化合物(2)以空間形式的混合物存在，則所示空間形式是以至少60％、優(yōu)選至少65％的立體異構(gòu)純度特別是對(duì)映異構(gòu)純度存在。
邁克爾加成–催化劑
在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)圖式3的任意一個(gè)方案的邁克爾加成是利用選自由下式表示的有機(jī)催化劑組的有機(jī)催化劑實(shí)施：
其公開(kāi)于
左側(cè)：
(1)li,derun；organicletters2010,v12(8),p1756-1759caplus
(2)zhang,xue-jing；tetrahedron:asymmetry2009,v20(12),p1451-1458caplus
(3)yu,feng；organic&biomolecularchemistry2010,v8(20),p4767-4774caplus
(4)fu,ji-ya；tetrahedronletters2010,v51(37),p4870-4873caplus
右側(cè)：
(5)galzerano,patrizia；chemistry-aeuropeanjournal2009,v15(32),p7846-7849,s7846/1-s7846/45caplus
這些由美國(guó)密蘇里州圣路易斯的sigma-aldrich公司公開(kāi)
公開(kāi)于
左側(cè)：
(1)sakamoto,shota；inokuma,tsubasa；takemoto,yoshijifromorganicletters(2011),13(24),6374-6377
(2)bai,jian-fei；wang,liang-liang；peng,lin；guo,yun-long；jia,li-na；tian,fang；he,guang-yun；xu,xiao-ying；wang,li-xin,journaloforganicchemistry(2012),77(6),2947-2953
(3)tripathi,chandrabhushan；mukherjee,santanu,organicletters(2014),16(12),3368-3371
中間：
(4)hu,zhi-peng；lou,chun-liang；wang,jin-jia；chen,chun-xia；yan,ming,journaloforganicchemistry(2011),76(10),3797-3804
(5)sakamoto,shota；inokuma,tsubasa；takemoto,yoshiji,organicletters(2011),13(24),6374-6377。
左側(cè)和中間化合物公開(kāi)于
(1)nunez,martag.；farley,alistairj.m.；dixon,darrenj.,journaloftheamericanchemicalsociety(2013),135(44),16348
左側(cè)化合物公開(kāi)于
(1)美國(guó)密蘇里州圣路易斯的sigma-aldrich公司
右側(cè)化合物公開(kāi)于
(1)gao,yaojun；ren,qiao；wu,hao；li,maoguo；wang,jian,chemicalcommunications(cambridge,unitedkingdom)(2010),46(48),9232-9234
(2)ren,qiao；gao,yaojun；wang,jian,chemistry-aeuropeanjournal(2010),16(46),13594-13598，
公開(kāi)于
(1)berkessel,albrecht；seelig,bianca；schwengberg,silke；hescheler,juergen；sachinidis,agapios,chembiochem(2010),11(2),208
(2)okino,tomotaka；hoashi,yasutaka；takemoto,yoshiji,journaloftheamericanchemicalsociety(2003),125(42),12672
在未另外指定的情形中，市售催化劑(@)來(lái)自中華人民共和國(guó)上海市的大賽璐藥物手性技術(shù)有限公司(daicelchiraltechnologies(china))。
這些催化劑市售可得或可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法處理(特別參見(jiàn)先前圖式中所引用的參考)，和/或其是新穎的(這些新穎的催化劑在其右下方以星號(hào)*標(biāo)記)，且因而發(fā)明實(shí)施方式是新穎的，且因此可根據(jù)實(shí)施例中給出的過(guò)程來(lái)合成。
在其一個(gè)實(shí)施方式中，有機(jī)催化劑是選自下式表示的組：
其名稱(chēng)分別為1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)硫脲和1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(哌啶-1-基)環(huán)己基)硫脲。
在其另一個(gè)實(shí)施方式中，有機(jī)催化劑是脯氨醇有機(jī)催化劑，優(yōu)選選自具有下式的組：
其中tms＝三甲基硅基，且其是以(r)-或(s)構(gòu)型使用，
和具有下式的催化劑：
其中ph＝苯基且tf＝三氟甲磺?；?。
這些催化劑可(例如)自美國(guó)密蘇里州圣路易斯的sigma-aldrich公司購(gòu)得。
以下脯氨酸衍生物是自文獻(xiàn)獲知
參見(jiàn)cobb,alexanderj.a.；organic&biomolecularchemistry2005,v3(1),p84-96；和
longbottom,deboraha.；franckevicius,vilius；ley,stevenv.chimia(2007),61(5),247-256.
工藝
除了在提及20℃至25℃的實(shí)施例之外，當(dāng)在本公開(kāi)中無(wú)論任何情形中提及室溫，優(yōu)選是指23±25℃、例如23℃的溫度。
鹽轉(zhuǎn)化(此處和本公開(kāi)中提及的其他任何地方)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法使用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的金屬(例如堿金屬或堿土金屬，例如鈉或鉀)鹽、離子交換劑等來(lái)實(shí)施。
就用于本發(fā)明工藝的溶劑而言，作為那些特定提及的極性質(zhì)子溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)的替代，可使用極性非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃(thf)、二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷(dcm)、乙腈(acn))或非極性非質(zhì)子溶劑(例如甲苯)?；蛘呖墒褂眠@些溶劑/溶劑組或離子液體的混合物。優(yōu)選使用極性溶劑。更優(yōu)選使用極性非質(zhì)子溶劑以獲得高產(chǎn)率。在這方面，特別優(yōu)選的溶劑是thf。
圖式1和1-a中描繪的實(shí)施方式涉及其中式(1)、特別是式(1-a)化合物經(jīng)過(guò)氫化反應(yīng)以獲得式(8)、特別是式(8-a)化合物的工藝，優(yōu)選在以下條件中通過(guò)(例如)利用氫氣進(jìn)行氫化：在溫和氫化催化劑(不影響?hù)然螋然ス倌軋F(tuán))的存在下，(例如)在正?；蛏愿叩膲毫ο拢谶m當(dāng)溶劑(例如醇，例如甲醇或乙醇)中，利用(例如)-10℃至60℃范圍內(nèi)的溫度(例如20℃至50℃)。
更特定地，提供根據(jù)圖式1或1-a描述的反應(yīng)的工藝，其中所述氫化包含使用金屬催化劑，優(yōu)選包含選自鎳、鈀或鉑的金屬催化劑，更優(yōu)選雷尼鎳，甚至更優(yōu)選雷尼鎳3202型。
工藝優(yōu)選在氫化反應(yīng)器中進(jìn)行。優(yōu)選將催化劑作為50％水漿液應(yīng)用至此工藝。
工藝是利用加壓氫氣實(shí)施，優(yōu)選氫氣加壓至高達(dá)10巴，例如高達(dá)4巴。
若要平行插入氮保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)優(yōu)選如上文在氮保護(hù)基團(tuán)的一般部分中所述實(shí)施。例如，為插入叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)，使用超過(guò)式(1)或(1-a)化合物總和的boc2o用于此工藝，優(yōu)選過(guò)量20-100％，更優(yōu)選過(guò)量50±10％。
工藝優(yōu)選在高溫下實(shí)施，優(yōu)選30-70℃、更優(yōu)選35-50℃、甚至更優(yōu)選40-45℃。
在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，工藝是如下實(shí)施：利用作為50％水漿液的雷尼鎳，使用超過(guò)式(1)或(1-a)化合物的總和(優(yōu)選過(guò)量20-100％、更優(yōu)選過(guò)量50±10％)的boc2o，使用加壓氫氣、優(yōu)選使用加壓至高達(dá)4巴的氫氣，高溫(優(yōu)選30-70℃、更優(yōu)選35-50℃、甚至更優(yōu)選40-45℃下)。
為獲得式(1)化合物，根據(jù)圖式2或2-a的式(2)、特別是(2-a)化合物(醛)的氧化反應(yīng)優(yōu)選利用能將醛基官能團(tuán)選擇性氧化為羧基(cooh或coo-)官能團(tuán)的氧化劑實(shí)施。這些氧化劑和氧化條件已為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知?？赡艿难趸瘎┦纠ǖ幌抻趏xone(例如于dmf中，例如于室溫下)，在催化劑(例如氯鉻酸吡啶鹽)、溶劑(例如乙腈)的存在下于(例如)室溫下用h5io6；在催化劑(例如vo(acac)2和過(guò)氧化氫)的存在下在(例如)溶劑(例如乙腈或醇，例如甲醇或乙醇)中在(例如)室溫下用過(guò)硼酸鈉；在乙酸中在(例如)高溫(例如20℃至70℃)下用過(guò)硼酸鈉；在緩沖液、特別是磷酸氫二鈉緩沖液于(例如)溶劑(例如甲醇)中用高錳酸鉀；在甲基三氧化錸催化劑的存在下在離子液體(例如[bmim]bf4或[bmim]pf6)中在(例如)高溫(例如30℃至80℃)下用過(guò)氧化氫；或特別是在pinnick氧化條件(也稱(chēng)為林格倫(lindgren)氧化)下使用亞氯酸鹽(使用堿金屬亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉(naclo2))優(yōu)選在緩沖物質(zhì)(例如堿金屬磷酸二氫鹽，例如磷酸二氫鈉)的存在下、在副產(chǎn)物次氯酸(hocl)的清除劑(例如，含烯烴的化學(xué)品(例如2-甲基-2-丁烯)或含過(guò)氧化氫的間苯二酚或氨基磺酸)的存在下且在溶劑或溶劑混合物(例如醇(例如丁醇)或酯(例如乙酸乙酯)或其混合物)中在(例如)-5℃至80℃范圍內(nèi)的溫度下(例如于室溫下)。其他可能的氧化方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，且可(例如)源自handbookofreagentsfororganicsynthesis,oxidizingandreducingagentsstevend.burke(編者),rickl.danheiser(編者)isbn:978-0-471-97926-5。
反應(yīng)可在同時(shí)酯化成式(1)特別是(1-a)化合物(其中r1是c1-c6-烷基，尤其是乙基)下實(shí)施，或通過(guò)隨后的酯化來(lái)實(shí)施。在兩種情形中均與c1-c6-烷醇特別是乙醇反應(yīng)，優(yōu)選存在產(chǎn)生式(1)特別是(1-a)化合物的(至少中間)活性衍生物(例如酸酐，例如乙酸酐)的式i中羧基的活化劑或選自在肽合成中常用偶合劑(例如銨鹽化合物、碳二亞胺、鈾化合物和其他偶合試劑，例如dcc、dic、hobt、hoat)，若適當(dāng)在三級(jí)氮堿(例如三乙胺)的存在下，若需要在適當(dāng)溶劑中；或通過(guò)(例如)自例如乙酸的相應(yīng)c1-c6-烷基酯、特別是乙酯的酯交換反應(yīng)；這些條件已為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
在根據(jù)圖式3-1或3-1a的工藝中，式(3)化合物與甲基丙烯醛或其活性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)反應(yīng)以生成式(2)特別是(2-a)化合物是在上述有機(jī)催化劑(優(yōu)選上述優(yōu)選的其中之一)的存在下實(shí)施，最特別是在手性脯氨醇或硫脲催化劑(特別是上述優(yōu)選的其中之一)的存在下實(shí)施，催化劑優(yōu)選與式(3)化合物以1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％的摩爾比存在；特別在有機(jī)溶劑(例如甲苯)中在(例如)-5℃至50℃(例如0℃至20℃)的溫度下實(shí)施。優(yōu)選有機(jī)催化劑經(jīng)選擇以獲得式(2-a)的優(yōu)選化合物，例如上述式(b)或(c)的硫脲催化劑或選自上文以特定式提及且表示的那些脯氨醇催化劑?？杉尤胗袡C(jī)酸或醇、特別是苯甲酸或其衍生物和/或鄰苯二酚衍生物，以促進(jìn)1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％催化劑的催化。
根據(jù)圖式3-2或3-2a中所描繪的反應(yīng)，作為自式(3)化合物開(kāi)始的根據(jù)圖式3-1的反應(yīng)的替代，式(2)特別是(2-a)化合物是通過(guò)以下獲得：在上述有機(jī)催化劑、優(yōu)選上述優(yōu)選催化劑之一、最特別手性脯氨醇或硫脲催化劑、特別是上述優(yōu)選之一的存在下，催化劑優(yōu)選與式(3)化合物以1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％的摩爾比存在；特別在有機(jī)溶劑(例如甲苯或二甲基甲酰胺)中，在例如-5℃至50℃范圍(例如0℃至20℃)的溫度下，將式(7)化合物與丙醛或其活性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)反應(yīng)以生成式(2)特別是(2-a)化合物。優(yōu)選有機(jī)催化劑經(jīng)選擇以獲得式(2-a)的優(yōu)選化合物，例如上述式(b)或(c)的硫脲催化劑或選自上文以特定式提及且表示的那些脯氨醇催化劑。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)酸或醇、特別是苯甲酸或其衍生物或鄰苯二酚衍生物的存在下實(shí)施，加入這些可以促進(jìn)1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％催化劑的催化。
如圖式4中所描繪的式(3)化合物與甲醛或其活性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛，例如二甲氧基甲烷、二氧戊環(huán)或1,3,5-三氧六環(huán))反應(yīng)以獲得式(7)化合物優(yōu)選類(lèi)似于亨利反應(yīng)(henryreaction)實(shí)施或根據(jù)其實(shí)施：優(yōu)選首先將甲醛或其活性衍生物在堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉)的存在下在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃)中在(例如)-20℃至50℃范圍內(nèi)(例如-10至10℃)的溫度下反應(yīng)，若需要(例如)通過(guò)有機(jī)層中的溶劑萃取分離反應(yīng)產(chǎn)物，然后用酸酐(例如三氟乙酸酐)在三級(jí)氮堿(例如n,n-二異丙基-n-乙胺)的存在下在有機(jī)溶劑(例如甲苯)中在(例如)-10℃至50℃的范圍內(nèi)(例如0℃至30℃)的溫度下處理產(chǎn)品(例如粗產(chǎn)品)。
在如圖式5中所描繪的工藝中，氫化式(4)化合物、式(5)化合物(優(yōu)選)或二者(例如，若在上述工藝中或特別是在下文的優(yōu)選形式中獲得混合物)以獲得式(3)化合物如下實(shí)施：優(yōu)選在氫化劑特別是絡(luò)合金屬氫化物(例如堿金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉)的存在下，優(yōu)選在反應(yīng)溫度下的適當(dāng)溶劑液體中(例如有機(jī)酸如乙酸、醇如甲醇或乙醇、有機(jī)亞砜如二甲亞砜(dmso)或醚如乙醚，或其兩種或更多種的混合物)，優(yōu)選在-20℃至50℃范圍(例如-10℃至25℃)的溫度下。
圖式5進(jìn)一步表現(xiàn)式(5)化合物與脫水劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(4)化合物的工藝步驟。脫水劑可為(例如)無(wú)機(jī)酸的酸酐(例如五氧化二磷)或優(yōu)選有機(jī)酸的酸酐(例如乙酸酐)。反應(yīng)優(yōu)選是在三級(jí)氮堿(例如三甲胺)的存在下、在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)的存在下、在(例如)-20℃至50℃范圍(例如-10℃至10℃)的溫度下實(shí)施。
圖式5也涵蓋以下工藝步驟：其中式(6)的醛或其活性衍生物(例如縮醛，例如二烷基縮醛)優(yōu)選與硝基甲烷在適當(dāng)溶劑(例如醇，例如甲醇或乙醇)中、在堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、特別是堿的水溶液形式)的存在下在-20℃至50℃范圍(例如-10℃至10℃)的優(yōu)選溫度下反應(yīng)，且因此獲得單獨(dú)的式(5)化合物或與式(4)化合物的混合物。
其他實(shí)施方式
本發(fā)明也涵蓋若干反應(yīng)步驟的組合，例如
·一種根據(jù)圖式1自式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物制備式(8)優(yōu)選式(8-a)化合物的工藝，其中式(1)優(yōu)選式(1-a)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式2的工藝自式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物獲得；
·一種根據(jù)圖式2自式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物制備式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物的工藝，其中式(2)優(yōu)選式(2-a)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式3-1或3-2的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式1自式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物制備式(8)優(yōu)選式(8-a)化合物的工藝，其中式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物是通過(guò)根據(jù)圖式2的工藝自式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物獲得，且其中式(2)優(yōu)選式(2-a)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式3-1或3-2的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式3-2自式(7)化合物制備式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物的工藝，其中式(7)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式4的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式2自式(2)化合物制備式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物的工藝，其中式(2)優(yōu)選式(2-a)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式3-2的工藝自式(7)化合物獲得，其中式(7)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式4的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式1自式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物制備式(8)優(yōu)選式(8-a)化合物的工藝，其中式(1)優(yōu)選式(1-a)化合物是通過(guò)根據(jù)圖式2的工藝自式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物獲得，且其中式(2)優(yōu)選式(2-a)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式3-2的工藝獲得，且其中式(7)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式4的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式4自式(3)化合物制備式(7)化合物的工藝，其中式(7)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式5的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式3-1自式(3)化合物制備式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物的工藝，其中式(3)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式5的工藝獲得；
·一種根據(jù)圖式3-2自式(7)化合物制備式(2)優(yōu)選式(2-a)化合物的工藝，其中式(7)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式4的工藝自式(3)化合物獲得，且其中式(3)的起始化合物是通過(guò)根據(jù)圖式5的工藝獲得。
式(8)化合物的后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生nep抑制劑
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明工藝的中間體和產(chǎn)物可用于合成nep抑制劑或其鹽或前藥，特別可用于合成包含γ-氨基-δ-聯(lián)苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的nep抑制劑。包含γ-氨基-δ-聯(lián)苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的nep抑制劑或其前藥包括例如nep抑制劑前藥n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯和相應(yīng)的nep抑制劑n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸。
術(shù)語(yǔ)“nep抑制劑”描述抑制中性肽鏈內(nèi)切酶(nep,ec3.4.24.11)活性的化合物。
如上文所述的式(8)化合物或其鹽、優(yōu)選式(8-a)或其鹽可進(jìn)一步反應(yīng)以獲得nep抑制劑或其鹽或前藥，特別是nep抑制劑前藥n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基-甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯或相應(yīng)nep抑制劑n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸，如ksander等人在j.med.chem.1995,38,1689-1700中所述或如wo2008/31567中所述。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，式(8)優(yōu)選式(8-a)化合物或其鹽進(jìn)一步通過(guò)與琥珀酸或其衍生物、優(yōu)選琥珀酸酐來(lái)反應(yīng)以獲得式(10)，優(yōu)選式(10-a)的nep抑制劑前藥
其中r1是氫或c1-c6-烷基，優(yōu)選乙基。
氮官能團(tuán)的去保護(hù)(即移除boc基團(tuán))、(若需要)重新引入乙酯基團(tuán)以及隨后與琥珀酸酐偶合提供了所需的nep抑制劑前藥化合物。酯可任選皂化成游離酸而獲得nep抑制劑藥物化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，式(10-a)化合物是n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯(在本領(lǐng)域稱(chēng)為ahu377)或其鹽。
nep抑制劑前藥n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸乙酯可任選進(jìn)一步反應(yīng)以獲得nep抑制劑n-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4s)-(對(duì)苯基苯基甲基)-4-氨基-(2r)-甲基丁酸。
例如，該轉(zhuǎn)化可使用boc保護(hù)的氨基酸(例如根據(jù)以下圖式z，其中在式(8-a)中boc對(duì)應(yīng)于r’，且r”是h，r1是h)和氨基乙酯(以下圖式z中的右上方式，其中r’＝h，r”＝h，r1＝et)實(shí)施。若r1是乙基，則反應(yīng)以相同方式進(jìn)行。若r1是不同的烷基，則在此之前需要酯交換或皂化。
圖式z：
實(shí)施例
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而非限制其范圍，同時(shí)另一方面其表示本發(fā)明反應(yīng)步驟、中間體和/或工藝的優(yōu)選實(shí)施方式。
縮寫(xiě)：
δ化學(xué)位移
μl微升
ac乙?；?/p>
acnl乙腈
acoh乙酸
ac2o乙酸酐
bn芐基
boc叔丁氧羰基
boc2o二碳酸二叔丁基酯
鹽水(室溫下)飽和氯化鈉水溶液
buoh正丁醇
cbz氨基甲酸芐酯
cbz-cl氯甲酸芐酯
dbu1,8-二氮雜二環(huán)十一-7-烯
dcm二氯甲烷
de非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量
dipea二異丙基乙胺
dmap4-(二甲基氨基)吡啶
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmpu1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1h)-嘧啶酮
dmso二甲亞砜
ee對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量
es電噴射
esi電噴射電離
et乙基
et2o乙醚
et3n三乙胺
etoh乙醇
etoac乙酸乙酯
gc氣相色譜
h小時(shí)
hep庚烷
hex己烷
hnmr質(zhì)子核磁共振
hobt1-羥基苯并三唑
hplc高效液相色譜
i-pr異丙基
ipa或iproac乙酸異丙酯
ipr2o異丙醇
ir紅外
khmds雙(三甲基硅基)氨基鉀
l升
lc-ms液相色譜-質(zhì)譜
lda二異丙基氨基鋰
lhmds雙(三甲基硅基)氨基鋰
m摩爾濃度
m/e質(zhì)荷比
me甲基
meoh甲醇
mg毫克
min分鐘
ml毫升
mmol(s)毫摩爾
mol(s)摩爾
ms質(zhì)譜
nahmds雙(三甲基硅基)氨基鈉
nm納米
nmr核磁共振
pd/c鈀碳
ph苯基
phch3甲苯
piv特戊?；?/p>
piv-cl特戊酰氯
ppm百萬(wàn)分之
psi磅/平方英寸
rp反相
rt室溫
rt保留時(shí)間
sem2-(三甲基硅基)乙氧基甲基
sem-cl(2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷
sm起始原料
tempo(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧自由基
tes三乙基硅基
tf三氟甲磺?；?/p>
tfa三氟乙酸
tfaa三氟乙酸酐
thf四氫呋喃
tlc薄層色譜
tmedan,n,n’,n’-四甲基乙二胺
tms三甲基硅基
tr保留時(shí)間
ts甲苯磺?；?/p>
tso甲苯磺酸鹽
uplc超高效液相色譜
在引用nmr數(shù)據(jù)中，使用以下縮寫(xiě)：s,單峰；d,雙峰；t,三重峰；q,四重峰；quint.,五重峰；m,多重峰。
應(yīng)注意在實(shí)施例中，化合物的編號(hào)(例如1或2)與由在以上括號(hào)和權(quán)利要求書(shū)中的編號(hào)表示的化合物(例如(1)或(2))不同，且與其區(qū)分開(kāi)，此只為澄清范例。
實(shí)施例1：(2r,4s)-4-氨基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽的合成
概述-圖式m1：
催化劑示例包括(市售可得或文獻(xiàn)中報(bào)告的催化劑)
a)自聯(lián)苯-4-甲醛至1-(聯(lián)苯-4-基)-2-硝基乙醇(化合物2)(2)
通過(guò)將內(nèi)部溫度維持在0℃，向4-聯(lián)苯甲醛(美國(guó)密蘇里州圣路易斯的sigma-aldrich公司)(25g,137mmol)和硝基甲烷(7.3ml,137mmol)在甲醇(125ml)中的溶液中滴加氫氧化鈉(6.25g,164mmol)的水(21ml)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌5小時(shí)。通過(guò)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物用冰冷的水(150ml)稀釋并在0℃下攪拌15分鐘。將所得反應(yīng)混合物用6nhcl(250ml)在0℃下酸化并攪拌30分鐘。將沉淀出的黃色固體過(guò)濾、用水洗滌并在真空下干燥，獲得黃色固體(23g)。分析顯示所分離產(chǎn)物是化合物2和3的混合物。此材料未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
b)自1-(聯(lián)苯-4-基)-2-硝基乙醇至4-[2-硝基乙烯基]聯(lián)苯(化合物3)(3)
0℃下向以上混合物(23g,94.5mmol,視為1eq.)在二氯甲烷(230ml)中的溶液中加入乙酸酐(18ml,189mmol)和三乙胺(26ml,189mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。0℃將反應(yīng)混合物用冰冷的水(100ml)稀釋并在減壓下濃縮以完全移除二氯甲烷。褐色固體從所得水層沉淀出。將其用過(guò)量水洗滌、過(guò)濾并在真空下干燥，獲得呈黃色固體的化合物3(18g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
c)自4-[2-硝基乙烯基]聯(lián)苯至4-(2-硝基乙基)聯(lián)苯(化合物4)(4)
0℃向化合物3(10g,44.4mmol)在二甲亞砜(35ml)中的溶液中加入乙酸(5ml,88.8mmol)，隨后分批(3批)加入硼氫化鈉(0.51g,13.3mmol)并攪拌90分鐘。通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物在0℃下用冰冷的水(50ml)淬滅并利用二氯甲烷(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x100ml)和飽和鹽水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用6％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，獲得呈淺黃色固體的化合物4。產(chǎn)量：6g(26.4mmol,34％，經(jīng)3個(gè)步驟)。
1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.58(s,1h),3.37(t,2h,j＝8hz),4.65(t,2h,j＝7.5hz),7.263-7.384(m,2h),7.423(m,1h),7.448-7.472(m,2h),7.55-7.59(m,2h)。
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ33.0,76.14,127.0,127.4,127.6,128.8,129.0,134.7,140.3,140.5
d)4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-聯(lián)苯(5)
向化合物4(10g,44.0mmol)在thf(100ml)中的溶液中加入naoh溶液(10％,w/w)，隨后在0℃下逐滴加入37％甲醛水溶液(37.5g,46.2mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌并通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。加入鹽水并分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解(估計(jì)6g目標(biāo)化合物)在甲苯中并加入n-乙基-n-異丙基丙-2-氨(二異丙胺)(13.2ml,76.96mmol)。0℃下向所得攪拌溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸酐(3.73g,26.8mmol)并將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。所得溶液通過(guò)快速色譜(梯度hex→hex:etoac,8:2,v/v)純化，獲得5.8g(24.24mmol,55％)化合物5。
1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ3.94(s,2h),5.53(psd,1h),6.56(psd,1h),7.30-7.38(m,3h),7.44-7.47(t,2h),7.57-7.60(m,4h)。
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ36.1,119.0,127.1,127.4,127.6,128.8,129.4,134.5,140.3,140.6,157.5。
e)(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
篩選條件：于10℃向4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-聯(lián)苯(5)(50mg,0.21mmol)在甲苯或dmf(1ml)中的溶液中加入丙醛(37μl,0.522mmol)、4-硝基苯甲酸(8.8mg,0.0525mmol)和催化劑(0.021mmol,10mol％)。將混合物于10℃下攪拌48小時(shí)。
通過(guò)使用(s)-(-)-α,α-聯(lián)苯-2-吡咯烷甲醇叔丁基二甲基硅基醚作為催化劑，獲得富含化合物6的異構(gòu)體混合物(96％溶液產(chǎn)率；33％(2r,4s)；28％(2s,4r)；20％(2s,4s)；17％(2r,4r))。
f)作為2r4s異構(gòu)體的化合物6
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ1.19(d,3h,j＝7.5hz),1.98-2.06(m,1h),2.21(ddd,1h,j1＝3.3,j2＝9.8,j3＝14.8hz),2.43-2.53(m,1h),3.12(dd,1h,j1＝5.5,j2＝14.3hz),3.31(dd,1h,j1＝8.8,j2＝14.3hz),4.89-4.96(m,1h),7.25(psd,2h),7.33-7.37(m,1h),7.44(pst,2h),7.53-7.59(m,4h),9.56(s,1h)。
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
lc-ms:[mh3o]+＝315.2m/z
手性hplc，9.00(2r,4s),10.17(2s,4s)12.65(2r,4r),14.89分鐘(2s,4r)；chiralpakid柱
g)(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸
向化合物6(492mg,1.72mmol)在etoac/tbuoh/h2o的混合物(1:2:1.5v/v/v,20ml)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(361mg,5.15mmol)。將所得混合物攪拌1分鐘并加入kh2po4(750mg,5.15mmol)和naclo4(311mg,3.44mmol)。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。加入hcl3m(25ml)，并用etoac(3*30ml)萃取產(chǎn)物，將合并的有機(jī)相在mgso4墊上過(guò)濾，并在真空中干燥，獲得508mg(1.62mmol,粗產(chǎn)率94％)酸7。認(rèn)為化合物7足夠純，未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
作為2r4s異構(gòu)體的化合物7
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ1.27(d,3h,j＝7.5hz),2.12-2.22(m,2h),2.51-2.57(m,1h),3.12(dd,1h,j1＝5.5,j2＝14.3hz),3.30(dd,1h,j1＝8.8,j2＝14.3hz),4.92-4.97(m,1h),7.25(psd,2h),7.34-7.37(m,1h),7.44(pst,2h),7.53-7.59(m,4h)。
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ18.1,36.0,36.7,40.1,88.0,127.0,127.3,127.5,128.8,129.3,130.8,140.0,179.3。
h)(2r,4s)-4-氨基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽
將化合物6(視為508mg,1.62mol)溶解于meoh(5ml)中，并加入雷尼鎳(30mg)(用meoh洗滌4次)。氫化是在endeavourbiotage設(shè)備(4巴，35℃，2小時(shí))中實(shí)施，且將混合物在硅藻土墊上過(guò)濾并用meoh洗滌。向此溶液中鼓入hcl(g)，其是在分開(kāi)的燒瓶中自nacl和h2so4生成。10分鐘后，將混合物在真空中干燥，用dcm/己烷1:4(v/v)洗滌，以92％產(chǎn)率獲得(475mg,1.48mmol)固體。
比較分析數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)與pct國(guó)際申請(qǐng)?zhí)杦o2008/083967中所報(bào)道的一致。
實(shí)施例2：(2r,4s)-4-氨基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽的替代合成
概述-圖式m2：
催化劑的示例是：
a)4-(2-硝基乙基)聯(lián)苯(化合物4)
該化合物如實(shí)施例1所述合成。
b)(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
向4-(2-硝基乙基)-1,1'-聯(lián)苯(600mg,2.64mmol)在甲苯6ml中的溶液中加入甲基丙烯醛(462.6mg,6.6mmol)和催化劑(116mg,0.264mmol,10mol％)。將溶液于10℃下攪拌8小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜使用20％乙酸乙酯的庚烷溶液純化，獲得492mg(1.76mmol,65％產(chǎn)率)呈白色固體的富含化合物5的異構(gòu)體混合物(65％產(chǎn)率；59％(2r,4s)；17％(2s,4r)；15％(2s,4s)；8％(2r,4r))。
作為2r4s異構(gòu)體的化合物5
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ1.19(d,3h,j＝7.5hz),1.98-2.06(m,1h),2.21(ddd,1h,j1＝3.3,j2＝9.8,j3＝14.8hz),2.43-2.53(m,1h),3.12(dd,1h,j1＝5.5,j2＝14.3hz),3.31(dd,1h,j1＝8.8,j2＝14.3hz),4.89-4.96(m,1h),7.25(psd,2h),7.33-7.37(m,1h),7.44(pst,2h),7.53-7.59(m,4h),9.56(s,1h)。
13c-nmr(100mhz,cdcl3)δ14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
lc-ms:[mh3o]+＝315.2m/z
手性hplc：9.00(2r,4s),10.17(2s,4s)12.65(2r,4r),14.89分鐘(2s,4r)；chiralpakid柱(日本大阪的daicel公司)
c)(2r,4s)-4-氨基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽
然后如實(shí)施例1、步驟i)和步驟h)中所述合成(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸7和(2r,4s)-4-氨基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-戊酸鹽酸鹽8。
比較分析數(shù)據(jù)，且發(fā)現(xiàn)與pct國(guó)際申請(qǐng)?zhí)杦o2008/083967中所報(bào)道的一致。
對(duì)映異構(gòu)體表征：
已有的酯類(lèi)似物的x-射線(xiàn)數(shù)據(jù)：
a庚烷/ipa/etoh85:10:5(v/v/v),流速：1ml/min,等度，柱：chiralcelod-h,4.6x250mm
實(shí)施例3：硝基酯異構(gòu)體的制備
概述-圖式m3：
5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸乙酯(9)
向化合物8和甲基丙烯酸乙酯(1.3當(dāng)量)的甲苯溶液中逐滴加入dbu(1當(dāng)量)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。加入nh4cl(ss)并將混合物攪拌5分鐘。分離各相，并用etoac萃取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥且在真空下移除溶劑并加至快速色譜。
進(jìn)一步通過(guò)制備色譜(tharsfc200)(美國(guó)馬薩諸塞州米爾福德市的waters公司),移動(dòng)相：a:scco2；b:meoh,流速：200g/min,條件5％b等度，柱：chiralpakad-h,50x250mmp(日本大阪的daicel公司)純化含化合物9的四種異構(gòu)體的餾份。還利用手性hplc,移動(dòng)相：庚烷/ipa/etoh85:10:5(v/v/v),流速：1ml/min,條件：等度，柱：chiralcelod-h,4.6x250mm(日本大阪的daicel公司)測(cè)試對(duì)映型富集的化合物e1、e2、e3和e4的手性純度(rt＝e1:9.6分鐘,e2:5.8分鐘,e3:6.4分鐘,e4:13.3分鐘)。
對(duì)映型富集的異構(gòu)體e1-4在0℃下分別與5當(dāng)量dibal1m在thf中的溶液反應(yīng)。1小時(shí)后，在相同溫度下加入甲醇并加入15w％鹽水溶液。相分離后，在真空中濃縮有機(jī)相。將殘余物溶于dcm并加入戴斯-馬丁高碘烷(dess-martinperiodinane)(1.1當(dāng)量,dmp)。45分鐘后，加入己烷并將固體濾出。將混合物在硅膠墊上過(guò)濾，獲得相應(yīng)醛5。
用于獲得x-射線(xiàn)數(shù)據(jù)的條件為如下：
實(shí)施例4：ahu377(沙庫(kù)巴曲)的制備
該化合物自上文所給出的式(8-a)化合物制備，如ksander(med.chem.1995,38,1689-1700；出版物中的化合物18對(duì)應(yīng)于式(8-a)且轉(zhuǎn)化為ahu377和其鹽)所述。
或者ahu377可如wo2008/083967中所述合成。
實(shí)施例5：硫脲催化劑的合成：
以下催化劑如下所述合成：
系列1：
系列2：
系列3：
系列4：
系列1的成員可如下制備：
化合物110a、111a(圖式a)和112a(圖式b)是通過(guò)將手性胺的thf溶液與等摩爾量的3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯(119)反應(yīng)來(lái)制備。隨后用色譜純化，以良好至優(yōu)良的產(chǎn)率獲得的目標(biāo)產(chǎn)物110a、111a和112a。
圖式a-110a和111a的一般合成
圖式b-112a的合成
化合物113a和114a可容易地自共同前體122制備。通過(guò)122與異硫氰酸酯120反應(yīng)獲得113a，隨后是碳酸叔丁基酯保護(hù)基團(tuán)的酸水解和堿處理(圖式c)。
圖式c-113a的合成
化合物114a是自122通過(guò)游離胺的乙?；蚥oc殘基的水解來(lái)制備。如此制備的化合物123與異硫氰酸酯120反應(yīng)。隨后的酸水解和色譜純化獲得催化劑114a(圖式d)。
圖式d-114a的合成
屬于系列2的催化劑的合成示于圖式e和f。單保護(hù)手性二胺124和126開(kāi)始時(shí)通過(guò)用甲醛和氰基硼氫化鈉處理進(jìn)行還原胺化。由此獲得的化合物125和127通過(guò)酸水解去保護(hù)，同時(shí)通過(guò)使用thf作為溶劑與異硫氰酸酯120反應(yīng)引入硫脲官能團(tuán)?？焖偕V后以良好產(chǎn)率獲得相應(yīng)衍生物111b和112b(圖式17)。
圖式e和f-系列111b和112b的合成
114b的合成是通過(guò)類(lèi)似步驟實(shí)施，而113b需要不同的方法。首先，使其于thf中與120反應(yīng)，隨后通過(guò)用hcl6n進(jìn)行酸水解移除boc保護(hù)基團(tuán)。通過(guò)用甲醛和氰基硼氫化鈉處理使中間體128進(jìn)行還原胺化，以良好的總產(chǎn)率獲得產(chǎn)物113b(圖式g)。
圖式g-系列113b和114b的合成
系列3
該系列經(jīng)設(shè)計(jì)使手性骨架110與對(duì)應(yīng)于c-j的叔胺組合。骨架110和堿性氮上的不同殘基允許我們探索小范圍的pka值(pka～10)、空間位阻效應(yīng)的影響以及在中間體復(fù)合物形成期間與底物的潛在額外相互作用(例如氫鍵)。
該系列的制備示于圖式h中。自芐基保護(hù)的手性二胺129開(kāi)始，第一步驟涉及游離胺利用烷基鹵化物在水/有機(jī)混合物中在120℃下的烷基化。隨后用hcl6n在120℃下使保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)，產(chǎn)生化合物130。兩個(gè)反應(yīng)均在微波裝置中實(shí)施。最后步驟是與異硫氰酸酯120反應(yīng)。純催化劑110c-g可通過(guò)從己烷/etoac混合物沉淀獲得。
圖式h-系列3的一般合成
系列4
使手性骨架110和111與以下兩個(gè)不同部分組合生成最后一個(gè)系列：胍和膦亞胺。關(guān)于這些化合物的制備，使用屬于系列1的相應(yīng)伯胺作為起始原料。胍衍生物110k和111k是分別通過(guò)110a和111a與n-[氯(二甲基氨基)甲烯基]-n-甲基甲胺氯(131)在三乙胺存在下反應(yīng)來(lái)合成。進(jìn)而通過(guò)使四甲基脲與草酰氯在vilsmeyer條件下反應(yīng)來(lái)生成化合物131(圖式i)。
圖式i-基于胍的有機(jī)催化劑的一般圖式
膦亞胺-堿110l和111l是通過(guò)staudinger反應(yīng)通過(guò)采用市售重氮-轉(zhuǎn)移試劑132和三苯基膦來(lái)合成，在過(guò)濾來(lái)自反應(yīng)混合物的沉淀產(chǎn)物后分別獲得110l和111l(圖式k)。
圖式k–基于膦亞胺的有機(jī)催化劑的一般圖式
第二種類(lèi)型的基于胍的催化劑110m是通過(guò)使市售1,3-雙(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-異硫脲(133)與衍生物110a反應(yīng)、隨后去除boc基團(tuán)來(lái)合成(圖式l)。
圖式1–基于膦亞胺的有機(jī)催化劑的一般圖式.
在以下中，提供關(guān)于合成催化劑的細(xì)節(jié)：
一般方法
所有使用的市售化學(xué)品均由sigma-aldrich、merck或fluka供應(yīng)，且所有這些試劑均未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。所有反應(yīng)均通過(guò)分析薄層色譜(tlc)監(jiān)測(cè)，該薄層色譜是在merck硅膠60f254預(yù)涂覆的鋁或玻璃板(0.2mm)上進(jìn)行并利用uv輻射(254nm)使其可見(jiàn)。nmr記錄于400mhz儀器上?；瘜W(xué)位移是以相對(duì)于tms的δ(ppm)、多重性(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰且br＝寬峰)、相對(duì)積分和耦合常數(shù)j(hz)給出。一般實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器是例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(büchi)、快速色譜系統(tǒng)(biotage)。分析型高效液相色譜(hplc)和分析型反相高效液相色譜(rp-hplc)在agylent儀器上使用手性或rp-18柱(參見(jiàn)hplc方法的附錄a)進(jìn)行。lc-ms是在acquityuplc/esims中進(jìn)行。
催化劑的合成
1.110a、111a和112a的一般方法
0℃下在30分鐘的時(shí)間內(nèi)經(jīng)由注射泵(0.5ml/min)將3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯(2.95mmol,1eq)加入到攪拌的(1r,2r)-環(huán)己烷-1,2-二胺(2.95mmol,1當(dāng)量)的無(wú)水thf(15ml)的溶液中，將反應(yīng)于室溫下再攪拌15小時(shí)。移除溶劑并于biotage裝置上通過(guò)快速色譜純化殘余物。
110a-1-((1r,2r)-2-氨基環(huán)己基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法1制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠上(dcm:meoh，從100:0到93:7,v/v)純化，獲得900mg純產(chǎn)物。(通過(guò)hplc估計(jì)的純度≥99％)。以80％產(chǎn)率獲得呈黃色固體的產(chǎn)物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ1.25-1.34(m,4h),1.76-1.81(m,2h),1.95(m,1h),1.97-2.03(m,1h),2.07(m,1h),2.66-2.73(m,1h),3.39(m,1h),6.63(s,1h),7.58(s,1h),8.02(s,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ24.3,31.7,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
lcms(esi)：[m+h]+(c15h18f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z386.11，試驗(yàn)值m/z386.2。
111a-1-((1r,2r)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法1制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠上(dcm:meoh，從100:0到93:7,v/v)純化，獲得490mg純產(chǎn)物(通過(guò)hplc估計(jì)的純度≥95％)。以90％產(chǎn)率獲得產(chǎn)物，黃色固體。
1hnmr(400mhz,dmso):d(ppm)δ4.38(d,1h,j＝8hz),5.50(d,1h,j＝8hz),7.20-7.45(m,10h),7.71(s,1h),8.32(s,2h),10.58(s,1h)。
13cnmr(100mhz,dmso):(ppm)δ59.9,63.7,116.3,121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
lcms(esi)：[m+h]+(c23h19f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z483.47，試驗(yàn)值m/z484.2。
112a-(r)-1-(2'-氨基-[1,1'-聯(lián)萘]-2-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法1制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠裝置上(hex:etoac，從100:0到75:25,v/v)純化，獲得990mg純產(chǎn)物(通過(guò)hplc估計(jì)的純度≥93％)。以68％產(chǎn)率獲得產(chǎn)物，黃色固體。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ6.87(dd,1h,j1＝1.1hz,j2＝8.3hz),7.04(d,1h,j＝8.8hz),7.16(ddd,1h,j1＝1.5hz,j2＝6.8hz,j3＝8.3hz),7.23(ddd,1h,j1＝1.3hz,j2＝6.8hz,j1＝8.1hz),7.39-7.35(m,2h),7.59-7.53(m,3h),7.62(s,1h),7.72(d,2h,j＝3.0hz),7.81-7.74(m,2h),8.00(dt,1h,j1＝1.0hz,j2＝8.3hz),8.13-8.05(m,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ76.7,77.0,77.2,77.3,11.9,118.2,119.7,121.4,122.9,123.0,124.1,124.7,124.9,126.1,126.9,127.4,127.5,128.2,128.4,128.5,129.7,130.4,132.2(q),132.7,132.9,133.2,133.8,138.7,141.9,180.1。
lcms(esi)：[m+h]+(c29h19f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z555.2，試驗(yàn)值m/z556.2。
110d-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(哌啶-1-基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法1制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠上(dcm:meoh，從100:0到9:1,v/v)純化，獲得900mg純產(chǎn)物。(通過(guò)hplc估計(jì)的純度≥97％)。以76％產(chǎn)率獲得呈黃色固體的產(chǎn)物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ1.49-1.07(m,10h),1.78(d,1h,j＝8.1hz),1.85(d,1h,j＝8.1hz),1.95(d,1h,j＝8.1hz),2.36(td,3h,j1＝3.9hz,j2＝11.1hz),2.62(t,2h,j＝8.2hz),2.73(s,1h),3.75(td,1h,j1＝4.0hz,j2＝10.5hz),7.73(s,1h),7.84(s,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ32.6,49.6,56.3,68.9,118.8,119.0,119.1,119.2,121.5,124.3,124.6,127.0,132.6(q),139.7,182。
lcms(esi)：[m+h]+(c20h25f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z453.5，試驗(yàn)值m/z454.3。
113a-1-((1r,2r)-1-氨基-2,3-二氫-1h-茚-2-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
在0℃下經(jīng)由注射泵(0.5ml/min)向890mg121在15mlthf中的溶液中逐滴加入異硫氰酸酯(1.069g,3.94mmol)在5mlthf中形成的溶液，攪拌5小時(shí)(直至室溫)。在減壓下濃縮粗產(chǎn)物。將其懸于5mlh2o，加入hcl6n(10ml)并攪拌過(guò)夜。將懸液溶解，加熱(回流)，攪拌1小時(shí)。在室溫下從溶液形成白色晶體，并將其過(guò)濾。加入ipr2o(10ml)以移除親脂性雜質(zhì)，并將固體過(guò)濾。加入碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)和乙酸乙酯，攪拌3小時(shí)。然后用etoac(2*20)萃取水相，收集有機(jī)相并經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮。獲得1.15g純產(chǎn)物(69％產(chǎn)率)，通過(guò)nmr、hplc和lc-ms進(jìn)行分析。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.98(dd,1h,j1＝10.1hz,j2＝15.3),3.43(dd,1h,j1＝15.1hz,j2＝8.3hz),4.32-4.17(m,1h),4.41(d,1h,j＝7.9hz),6.96(s,1h),7.45-7.22(m,4h),7.65(s,1h),8.19(s,2h),12.72(s,1h),
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ36.5,64.5,65.3,121.8,123.0,123.5,124.8,128.1,128.7,131.7(q),137.9,141.7,143.1,182.6。
lcms(esi)：[m+h]+(c20h25f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z419.4，試驗(yàn)值m/z420.2。
115a-1-((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
向121(1,0g,4.03mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.62ml(0.669mg,6.5mmol)乙酸酐和三氟甲基磺酸鉍(118mg,0.2mmol)。溶液自紅色變?yōu)楹稚瑪嚢?小時(shí)。hplc顯示定量形成產(chǎn)物。加入hcl3n并攪拌過(guò)夜。將naoh2n(30ml)加入至水相中，用etoac(3*40ml)萃取。將有機(jī)相用mgso4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體的800mg產(chǎn)物。其直接用于步驟2，并將來(lái)自步驟1的產(chǎn)物溶于15mlthf。逐滴加入異硫氰酸酯(1.092mg,4.03mmol)于5mlthf的溶液并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后將hcl6n(5ml)和etoh(10ml)加入至淺褐色的固體。懸液用磁力攪拌回流24小時(shí)溶解。通過(guò)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將溶液于室溫下冷卻并形成小晶體。將晶體過(guò)濾以獲得黃色固體。將固體溶于naoh(50ml)中，且溶液用etoac(50*3)萃取，用mgso4干燥并在減壓下濃縮，獲得710mg白色粉末(總產(chǎn)率42％)。產(chǎn)物通過(guò)hplc、nmr和lc-ms進(jìn)行分析。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.69(dd,1h,j1＝9.3hz,j2＝15.6),3.40(dd,1h,j1＝8.2hz,j2＝15.8hz),3.67(q,1h,j＝8.5hz),5.06-4.85(m,1h),6.67(s,1h),7.16-7.08(m,1h),7.41-7.22(m,2h),7.55(s,1h),8.09(s,2h),12.37(s,1h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ41.9,62.9,67.3,117.9,123.0,123.3,124.9,128.03,129.3,131.8,138.3,139.8,141.8,182.6。
lcms(esi)：[m+h]+(c18h15f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z419.3，試驗(yàn)值m/z420.1。
2.用于111b和112b的一般方法
將sm(3.93mmol,1當(dāng)量)懸浮于ch3cn(20ml)中，攪拌15分鐘，并加入hcoh水溶液(19.6mmol,5當(dāng)量)并攪拌15分鐘。懸液變?yōu)槿芤翰⒓尤雗acnbh3(7.86mmol,2當(dāng)量)，攪拌5小時(shí)。加入acoh(2ml)并磁力攪拌2小時(shí)后，將溶液用2％meoh-dcm(50ml)稀釋?zhuān)胣aoh1n(3*40ml)洗滌、用mgso4干燥并在減壓下濃縮。獲得淺褐色的油狀物并將其直接用于步驟2。將其在微波小瓶(20ml)中溶解在etoh(15ml)中并加入hcl6n(5ml)。將溶液于120℃下加熱3小時(shí)。加入naoh2n(40ml)且溶液用etoac(3*30ml)萃取，經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮以獲得淺褐色的油狀物，其直接用于步驟3。在氮?dú)夥障?，粗產(chǎn)物在thf(20ml)中作為懸液攪拌10分鐘，加入異硫氰酸酯(3.93mmol,1當(dāng)量)。攪拌1小時(shí)后，獲得黃色溶液。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，獲得黃色油狀物。
111b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(二甲基氨基)-1,2-二苯基乙基)硫脲
根據(jù)一般方法2制備。將粗產(chǎn)物溶于etoac:hex(20ml),2:3,v/v中，攪拌1小時(shí)，直至形成微細(xì)沉淀，將其過(guò)濾。將液相通過(guò)快速色譜(biotage裝置)(hex:dcm，從100:0到8:2)純化，獲得695mg產(chǎn)物111b(總產(chǎn)率36％)。通過(guò)hplc(≥99％)、nmr和lc-ms分析反應(yīng)產(chǎn)物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.13(s,1h),3.76(d,1h,j＝10.9hz),5.20(s,2h),5.34(s,1h),6.99(dd,2h,j1＝2.4hz,j2＝6.7hz),7.05(s,5h),7.17-7.14(m,2h),7.59(s,1h),7.66(s,2h),8.35(s,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ40.5,53.4,59.4,74.0,119.0,121.6,123.6,124.3,127.8,128.6,129.9,131.3,132.4,139.1,180.5。
lcms(esi)：[m+h]+(c25h23f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z511.5，試驗(yàn)值m/z513.2。
112b-(r)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(2'-(二甲基氨基)-[1,1'-聯(lián)萘]-2-基)硫脲
根據(jù)一般方法2制備。hex:dcm(從100:0到8:2)以獲得702mg產(chǎn)物c2(總產(chǎn)率36％)。通過(guò)hplc(≥97％)、nmr和lc-ms分析反應(yīng)產(chǎn)物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.47(s,6h),5.21(s,2h),6.82(d,1h,j＝8.5hz),7.02(ddd,1h,j1＝1.4hz,j2＝6.6hz,j3＝8.3hz),7.23-7.13(m,2h),7.34-7.25(m,2h),7.51-7.38(m,5h),7.64(d,1h,j＝8.7hz),7.75(d,1h,j＝8.1hz),7.90(t,2h,j＝8.0hz),7.99(d,1h,j＝8.6hz),δ8.27(s,1h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ43.1,52.4,117.8,117.9,120.5,121.9,122.9,123.0,123.2,123.9,125.8,126.2,126.5,127.4,127.5,128.9,129.0,129.5,130.2,130.6,130.9,131.0,131.2,131.9,132.2,132.3,133.0,138.6,149.0,178.8。
lcms(esi)：[m+h]+(c31h23f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z583.59，試驗(yàn)值m/z585.2。
113b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-1-(二甲基氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基)硫脲
經(jīng)由注射泵(0.5ml/min)在0℃下向sm(4.0g,16mmol)的thf(50ml)溶液中逐滴加入異硫氰酸酯(4.8g,17.7mmol)的thf(10ml)溶液。將溶液攪拌30分鐘直至達(dá)到室溫。將粗產(chǎn)物在減壓下濃縮并直接用于步驟2。將粗產(chǎn)物懸浮于h2o(20ml)并在回流下溶解。加入hcl6n(10ml)并攪拌過(guò)夜。室溫下從溶液形成白色晶體，并將其過(guò)濾。加入naoh2n(30ml)溶液和etoac(20ml)；將雙相系統(tǒng)攪拌30分鐘。然后利用etoac(3*20ml)萃取水相，且所有有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮。獲得6.450g純產(chǎn)物。將自步驟2獲得的固體懸浮于ch3cn(100ml)并攪拌15分鐘。加入hcoh水溶液(37％)(2.42g,80.5mmol)，攪拌15分鐘，懸液變?yōu)槿芤?。加入nacnbh3(2.025g,32.2mmol)，攪拌6小時(shí)，并逐滴加入acoh(5ml)并攪拌20分鐘。反應(yīng)用2％meoh-dcm(100ml)稀釋?zhuān)胣aoh1n(3*50ml)洗滌，經(jīng)由mgso4干燥并在減壓下濃縮。獲得淺黃色固體(5.68g)；將其溶于meoh(10ml)并沉淀為淺黃色產(chǎn)物(1,958g,純度≥97％；2,562g≥75％和1.130g≥40％(通過(guò)hplc))。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.67(s,6h),2.90(dd,1h,j1＝9.3hz,j2＝15.7hz),3.47(dd,1h,j1＝8.8hz,j2＝15.7hz),4.50-4.36(m,1h),4.52(d,1h,j＝7.4hz),6.83-6.68(m,1h),7.45-7.28(m,4h),7.65(s,1h),8.12(s,2h),13.05(s,1h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ36.7,41.4,60.0,117.9,121.8,123.1,124.5,125.5,127.2,128.8,131.7,136.9,139.3,141.9,182.6。
lcms(esi)：[m+h]+(c20h19f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z447.4，試驗(yàn)值m/z448.2。
114b-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(二甲基氨基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)硫脲
室溫下向sm(1.5g,6.04mmol)的ch3cn(30ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％)(3ml)，攪拌15分鐘。向溶液中加入nabh3cn(760mg,12.08mmol)并將其攪拌2小時(shí)。加入acoh(2ml)并將溶液攪拌2小時(shí)。此后，反應(yīng)用2％meoh-dcm(80ml)稀釋?zhuān)胣aoh1n(3*50)洗滌并經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮。獲得淺褐色油狀物，并將其直接用于步驟2。在微波小瓶(20ml)中將來(lái)自步驟1的粗產(chǎn)物溶于etoh(10ml)中并加入hcl6n(5ml)。將溶液于120℃下加熱45分鐘。加入naoh2n(40ml)并將溶液用etoac(25ml*3)萃取，經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮以獲得淺褐色油狀物，將其直接用于步驟3。向在氮?dú)夥障?，?lái)自步驟2的粗產(chǎn)物在thf(10ml)中作為懸液攪拌10分鐘，加入異硫氰酸酯(1.64g,6.04mmol)。攪拌30分鐘后，獲得黃色溶液。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并通過(guò)快速色譜于biotage裝置(biotageeucustomerservice,uppsala,sweden)上(dcm:meoh，從100:0到98:2)純化。獲得1.5g呈白色粉末的純產(chǎn)物(總產(chǎn)率56％)。
通過(guò)hplc(≥97％)、nmr和lc-ms分析反應(yīng)產(chǎn)物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ2.45(s,6h),3.11-2.89(m,2h),3.69(q,1h,j＝8.5hz),5.14(dd,1h,j1＝4.5hz,j2＝7.6hz),6.59(d,1h,j＝4.0hz),7.20-7.23(m,2h),7.26-7.29(m,2h),7.40-7.32(m,1h),7.55(t,1h,j＝1.5hz),8.03(d,2h,j＝1.7hz),12.71(s,1h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ.25.5,40.9,53.4,62.6,75.6,117.8,122.8,123.5,125.7,128.0,129.5,131.7,137.6,139.9,142.0,182.5。
3.用于系列3的一般方法
將128(4.58mmol,1當(dāng)量)、r-x(11.9mmol,2.5當(dāng)量)、k2co3(11.9mmol,2.5當(dāng)量)和水(18ml)加入到微波小瓶中。將反應(yīng)試管置于微波合成系統(tǒng)中并在120℃下操作35分鐘。反應(yīng)完成后(通過(guò)hplc和lc-ms監(jiān)測(cè))，將有機(jī)部分用etoac(3*20ml)萃取并在減壓下移除溶劑以獲得淺黃色固體，將其直接用于步驟2。在微波小瓶(10-20ml)中加入粗產(chǎn)物和hcl6n(10ml)。將反應(yīng)試管置于微波合成系統(tǒng)中并在150℃下操作1小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)hplc和lc-ms監(jiān)測(cè))，將有機(jī)部分用dcm(3*10ml)萃取(hplc顯示存在苯甲酸)。有機(jī)相用hcl2n(3*10ml)洗滌且水相(3*15ml)在減壓下濃縮并用meoh洗滌，獲得淺黃色油狀物，將其直接用于步驟3。向來(lái)自步驟2的粗產(chǎn)物加入thf(30ml)和et3n(1.5ml)以獲得白色懸液并將其攪拌30分鐘。逐滴加入于thf(15ml)中的3,5-雙-三氟甲基-異硫氰酸酯(4.58mmol,1當(dāng)量)并攪拌2小時(shí)。通過(guò)hplc和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以移除三乙基銨鹽；有機(jī)相用naoh1n(30ml)洗滌并在減壓下濃縮以獲得淺褐色油狀物。通過(guò)快速色譜于biotage裝置上純化粗產(chǎn)物。
110c-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法3制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠裝置上(dcm:meoh，從100:0到95:5)純化，獲得921mg最終產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率46％。(純度≥98％，通過(guò)hplc估計(jì))。通過(guò)nmr和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):d(ppm)δ1.37-1.14(m,4h),1.53-1.38(m,1h),1.70-1.57(m,1h),1.85-1.70(m,5h),1.97-1.87(m,1h),2.14-2.02(m,1h),2.89(s,4h),4.39(s,1h),7.72(s,1h),8.27(s,2h),8.50(s,1h),10.51(s,1h)。
13cnmr(100mhz,dmso-d6):(ppm)δ34.5,47.2,53.3,118.4,119.1,119.2,119.4,121.7,125.2,127.1,127.5,132.4,138.6,182.
lcms(esi)：[m+h]+(c19h23f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z439.5，試驗(yàn)值m/z441.2。
110e-1-((1r,2r)-2-(雙(2-羥基乙基)氨基)環(huán)己基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法3制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠裝置上(hep:etoac，從100:0到8:2)純化，獲得633mg最終產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率30％(純度≥95％，通過(guò)hplc估計(jì))。通過(guò)nmr和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):d(ppm)δ1.30-1.04(m,4h),1.67-1.55(m,1h),1.80-1.68(m,1h),1.92-1.82(m,1h),2.30(s,1h),2.74-2.56(m,3h),3.47-3.33(m,4h),4.26(s,2h),7.73(s,1h),7.83(s,1h),8.27(s,2h),10.00(s,1h)。
13cnmr(100mhz,dmso-d6):(ppm)δ24.5,25.5,32.5,53.4,55.6,61.0,116.4,122.4,125.1,130.7,142.5,179.8。
lcms(esi)：[m+h]+(c19h25f6n3o2s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z473.2，試驗(yàn)值m/z474.3。
110f-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法3制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠裝置上(dcm:meoh，從100:0到95:5)純化，獲得921mg最終產(chǎn)物。純度≥98％，通過(guò)hplc估計(jì)。通過(guò)nmr和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):d(ppm)δ0.89(s,3h),0.91(s,3h),1,04-1,23(m,4h),1.26-1.42(m,3h),1.71-1.82(m,4h),2.02(m,1h),2.75(dt,j1＝7.5hz,j2＝28.2hz,1h),2.82-2.91(m,1h),3.19(m,2h),3.96(dt,j1＝7.5hz,j2＝26.9hz,1h),7.74(s,3h)
13cnmr(100mhz,dmso-d6):(ppm)δ19.9,24.7,26.0,27.3,31.1,32.8,57.0,58.9,120.3,122.1,124,9,125.0,133.9,139.5,181.5。
110g-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(異吲哚-2-基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法3制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠上(dcm:meoh，從100:0到95:5)純化，獲得521mg最終產(chǎn)物。
總產(chǎn)率24％(純度≥96％，通過(guò)hplc估計(jì))。通過(guò)nmr和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):d(ppm)δ1.40-1.13(m,5h),1.55-1.40(m,1h),1.71-1.58(m,1h),1.77(d,j＝9.1hz,1h),1.90(d,1h),2.18(d,j＝97.5hz,1h),3.03-2.77(m,1h),4.23-3.91(m,4h),4.33(s,1h),7.22(ddd,j1＝3.2hz,j2＝5.6hz,j3＝22.4,4h),7.67(s,1h),8.17(s,2h),8.29(d,j＝7.8hz,1h),10.03(s,1h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ23.8,27.1,25.732.7,53.6,55.3,61.4,119.9,121.1,127.5,128.6,132.1,133.2,139.9,180.7。
lcms(esi)：[m+h]+(c23h23f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z487.5，試驗(yàn)值m/z489.2。
110h-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-(二芐基氨基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法3制備。通過(guò)快速柱色譜在硅膠上(hep:etoac，從100:0到8:2)純化，獲得988mg最終產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率39％(純度≥95％，通過(guò)hplc估計(jì))。通過(guò)nmr和lc-ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ0.88(qd,1h,j1＝3.9hz,j2＝13.3hz),1.08(qt,1h,j1＝3.6hz,j2＝13.1hz),1.34-1.23(m,2h),1.63(d,1h,j＝13.4,3.2hz),1.79(d,1h,j＝12.0hz),2.04(d,1h,j＝12.2hz),2.33(td,1h,j1＝3.3hz,j2＝11.3hz),2.55(d,1h,j＝11.8hz),3.25(d,2h,j＝13.1hz),3.68(d,2h,j＝13.2hz),4.13-3.99(m,1h),6.16-6.00(m,1h),7.04-6.94(m,4h),7.15-7.04(m,6h),7.61(s,2h),7.65(s,1h),
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ23.2,24.5,25.332.3,53.3,55.8,61.0,119.3,121.4,124.0,127.2,128.4,129.8,132.5,132.8,133.5,139.5,180.7。
lcms(esi)：[m+h]+(c29h29f6n3s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z565.8，試驗(yàn)值m/z568.3。
4.用于110k和111k的一般方法
將110a(5mmol,1當(dāng)量)溶于acnl(10ml)中并攪拌15分鐘。將試劑130(1.2當(dāng)量)在-10℃下逐滴加入并溶于acnl(12ml)中，攪拌3小時(shí)。加入naoh(2當(dāng)量)和etoac(30ml)的水(20ml)溶液并攪拌10分鐘。將有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮。
130-n-[氯(二甲氨基)甲烯基]-n-甲基甲胺氯
基于胍的有機(jī)催化劑的合成是在vilsmeyer條件下首先制備試劑130來(lái)進(jìn)行，然后將其用于a12和b12的合成中。向四甲基脲(0.71mmol,1當(dāng)量)于et2o(5ml)中攪拌5分鐘的溶液中逐滴加入溶于et2o(5ml)中的草酰氯(3.55mmol,5當(dāng)量)。將溶液攪拌過(guò)夜，產(chǎn)物沉淀為白色固體。將固體用et2o(3*15ml)洗滌，未進(jìn)行干燥。
110k-1-((1r,2r)-2-((雙(二甲基氨基)甲烯基)氨基)環(huán)己基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法4制備。粗產(chǎn)物通過(guò)rp-快速色譜(h2o:acnl,8:2至1:1)純化，以78％產(chǎn)率獲得262mg110k(純度>93％，通過(guò)hplc估計(jì))。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ1.25-1.34(m,4h),1.76-1.81(m,2h),1.95(m,1h),1.97-2.03(m,1h),2.07(m,1h),2.72(m,12h),3.39(m,1h),6.63(s,1h),7.58(s,1h),8.02(s,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ24.3,31.7,39.2,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
111k-1-((1r,2r)-2-((雙(二甲基氨基)甲烯基)氨基)-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲
根據(jù)一般方法4制備。粗產(chǎn)物通過(guò)rp-快速色譜(h2o:acnl,8:2至1:1)純化，以63％產(chǎn)率獲得149mg110k(純度>96％，通過(guò)hplc估計(jì))。
1hnmr(400mhz,dmso):d(ppm)δ2.65(s,12h),4.38(d,1h,j＝8hz),5.50(d,1h,j＝8hz),7.20-7.45(m,10h),7.71(s,1h),8.32(s,2h),10.58(s,1h)。
13cnmr(100mhz,dmso):(ppm)δ34.4,59.9,63.7,116.3,121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
5.一般方法110l和111l
向110a(0.4mmol,1當(dāng)量)的dcm(20ml)溶液中加入2-疊氮基-4,5-二氫-1,3-二甲基-1h-咪唑六氟磷酸鹽(0.46mmol,1.15當(dāng)量)和三乙胺(2mmol,5當(dāng)量)并將溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)用nahco3(20ml)淬滅，然后用dcm(3*20ml)萃取，用水、飽和鹽水洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。有機(jī)相經(jīng)濃縮，但未達(dá)到干燥。加入et2o(5ml)并形成溶液。將三苯基膦(0.4mmol,1當(dāng)量)溶于et2o(5ml)中并逐滴加入至反應(yīng)中。將所形成的固體溶于meoh中并通過(guò)sfc純化。
110l1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-((三苯基膦)氨基)環(huán)己基)硫脲
根據(jù)一般方法5制備。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ1.08-0.90(m,1h),1.40-1.15(m,4h),1.59-1.41(m,3h),1.75-1.63(m,1h),2.11-1.98(m,1h),2.94-2.79(m,1h),3.84-3.67(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.76-7.43(m,18h),
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ24.2,25.0,32.8,37.5,62.1,66.0,115.6,121.9,124.6,128.4,130.9,131.9,132.9,144.0,183.2。
lcms(esi)：[m+h]+(c33h30f6n3ps)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z645.6，試驗(yàn)值m/z646.5。
110l-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-1,2-聯(lián)苯-2-((三苯基膦)氨基)乙基)硫脲
根據(jù)一般方法5制備。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ4.43(dd,1h,j1＝8.8hz,j2＝15.7hz),5.06(d,1h,j＝8.6hz),7.01-6.84(m,7h),7.22-7.05(m,5h),7.63-7.37(m,25h),8.23(s,1h)
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ60.7,69.2,116.5,123.2,123.7,124.6,125.6,126.4,128.4,128.6,128.7,129.2,131.9,133.0,140.4,144.1,157.2,178.2。
lcms(esi)：[m+h]+(c41h32f6n3ps)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z747.7，試驗(yàn)值m/z748.9。
110m-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1r,2r)-2-胍基環(huán)己基)硫脲
將sm(1g,2.595mmol)和dipea(0.671g,5.19mmol)溶于dcm(25ml)中，攪拌10分鐘。將1,3-雙(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-異硫脲(1.5g,5.19mmol)溶于dcm(25ml)并逐滴加入至混合物中，并在回流下攪拌16小時(shí)。將粗產(chǎn)物用水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并在減壓下濃縮。將中間體1溶于etoh(15ml)中并加入hcl6n(10ml)，在回流下攪拌3小時(shí)。加入naoh2n(60ml)并攪拌10分鐘。將混合物用etoac(3*40ml)萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥并在減壓下濃縮。混合物通過(guò)快速色譜純化，以84％總產(chǎn)率獲得935mg產(chǎn)物(通過(guò)hplc估計(jì)的純度>97％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):d(ppm)δ1.06-1.18(m,1h),1.26-1.42(m,2h),1.50-1.65(m,5h),3.7-3.75(m,1h),3.82-3.89(m,1h),7.95(s,1h),8.01(s,2h)
13cnmr(100mhz,cdcl3):(ppm)δ29.3,29.8,55.5,56.9,118.9,119.9,121.6,122.6,124.3,126.9,131.9,139.6,156.7,179.3。
lcms(esi)：[m+h]+(c16h19f6n5s)的經(jīng)計(jì)算精確質(zhì)量要求m/z427.4，試驗(yàn)值m/z429.1。