本發(fā)明屬于醫(yī)藥與化工領(lǐng)域，涉及到一種藥物中間體的生產(chǎn)方

法，特別涉及一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝。

背景技術(shù)：

癲癇是一種由多種病因引起的慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合癥，由于該疾病的長期反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會工作能力，對個人及社會造成很大的危害。左乙拉西坦，化學(xué)名（s）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是比利時UCB公司開發(fā)研制的一種新型抗癲癇藥，與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數(shù)高、安全指數(shù)高、可用于單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動力學(xué)各項指數(shù)優(yōu)良等特點，是目前報道的唯一具有預(yù)防癲癇發(fā)生的獨特性能的抗癲癇藥物。

L-2-氨基丁酰胺是合成抗癲癇藥物左乙拉西坦的重要中間體，如何高效、經(jīng)濟(jì)地制備L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西坦成本，實現(xiàn)左乙拉西坦的高效、經(jīng)濟(jì)制備的關(guān)鍵問題。

目前L-2-氨基丁酰胺的合成路線主要是將2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；肔-2-氨基丁酰化合物，后在氨水條件下得到L-2-氨基丁酰胺。其中，2-氨基丁酸主要通過下列路線制得：

（1）丁酸溴化得2-氨基丁酸，該路線以丁酸為原料，用溴素取代a上的氫，然后加入氨水置換溴原子，及得到目標(biāo)產(chǎn)物；該反應(yīng)中生成副產(chǎn)物HBr氣體，且使用溴素，車間生產(chǎn)環(huán)境差；另外由于丁酸在a有3個氫原子，Br在a位上同時可以取代2個甚至3個氫原子，導(dǎo)致最后產(chǎn)物難以分離，產(chǎn)品的純度達(dá)不到客戶的使用要求。

(2)以蛋氨酸為原料經(jīng)過去硫甲基化直接生成2-氨基丁酸，該工藝路線簡單，但由于其生成成本不能接受。

（3）海茵法合成2-氨基丁酸，以正丙醛為原料與碳酸氫銨和氰化鈉反應(yīng)生成海茵，在加壓堿性條件下水解，得到2-氨基丁酸鈉，用鹽酸調(diào)節(jié)pH到等當(dāng)點即得到2-氨基丁酸；該法海茵水解時，溫度和壓力較高，存在安全隱患，且放出大量氨氣，同時除鹽成本較高。

因此，研發(fā)一種能夠降低生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品純度、收率更高且安全性更高的L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝是非常有必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠降低生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品純度、收率更高且安全性更高的L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝，其創(chuàng)新點在于：所述加工工藝具體步驟如下：

（1）以2-氯丁酸為原料，向其中加入六亞甲基四胺，并在常溫下攪拌均勻得料液；

（2）向步驟（1）的料液中通入液氨，且反應(yīng)在水相中進(jìn)行；

（3）待步驟（2）反應(yīng)完畢后，利用2-氨基丁酸與氯化銨在水中溶解度的差異，加水溶解后醇析，抽濾得到2-氨基丁酸；

（4）將步驟（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；肔-2-氨基丁?；衔?，最后在氨水條件下得到L-2-氨基丁酰胺；

（5）用鹽酸酸化步驟（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到產(chǎn)物L(fēng)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。

進(jìn)一步地，所述步驟（1）中的2-氯丁酸與六亞甲基四胺的質(zhì)量摩爾比為1:0.2～0.5。

進(jìn)一步地，所述步驟（2）中液氨的用量為步驟（1）中2-氯丁酸用量的3～4倍。

進(jìn)一步地，所述步驟（2）中的反應(yīng)溫度控制在40℃～60℃，反應(yīng)時間為4～20小時。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝，通過2-氯丁酸為原料，六亞甲基四胺為催化劑合成2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁?；衔?，最后在氨水條件下得到L-2-氨基丁酰胺；這種方法，提高了反應(yīng)得率，且副產(chǎn)物少；此外，該方法中反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)易于控制，成本低，收率高，產(chǎn)品純度高，工藝安全性大大提高，設(shè)備要求低，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面的實施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1

本實施例L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝，該加工工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)容器中加入2-氯丁酸與六亞甲基四胺，并在常溫下攪拌均勻得料液，2-氯丁酸與六亞甲基四胺質(zhì)量摩爾比為1:0.2；

（2）向步驟（1）的料液中通入液氨，液氨使用量與2-氯丁酸的質(zhì)量摩爾比為3:1，反應(yīng)在水相中進(jìn)行，反應(yīng)溫度控制在40℃，反應(yīng)時間為20小時；

（3）待步驟（2）反應(yīng)完畢后，利用2-氨基丁酸與氯化銨在水中溶解度的差異，加水溶解后醇析，抽濾得到2-氨基丁酸；

（4）將步驟（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；肔-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水條件下得到L-2-氨基丁酰胺；

（5）用鹽酸酸化步驟（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到產(chǎn)物L(fēng)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。

實施例2

本實施例L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝，該加工工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)容器中加入2-氯丁酸與六亞甲基四胺，并在常溫下攪拌均勻得料液，2-氯丁酸與六亞甲基四胺質(zhì)量摩爾比為1:0.5；

（2）向步驟（1）的料液中通入液氨，液氨使用量與2-氯丁酸的質(zhì)量摩爾比為4:1，反應(yīng)在水相中進(jìn)行，反應(yīng)溫度控制在60℃，反應(yīng)時間為4小時；

（3）待步驟（2）反應(yīng)完畢后，利用2-氨基丁酸與氯化銨在水中溶解度的差異，加水溶解后醇析，抽濾得到2-氨基丁酸；

（4）將步驟（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；肔-2-氨基丁?；衔铮詈笤诎彼畻l件下得到L-2-氨基丁酰胺；

（5）用鹽酸酸化步驟（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到產(chǎn)物L(fēng)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。

實施例3

本實施例L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝，該加工工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)容器中加入2-氯丁酸與六亞甲基四胺，并在常溫下攪拌均勻得料液，2-氯丁酸與六亞甲基四胺質(zhì)量摩爾比為1:0.3；

（2）向步驟（1）的料液中通入液氨，液氨使用量與2-氯丁酸的質(zhì)量摩爾比為3.5:1，反應(yīng)在水相中進(jìn)行，反應(yīng)溫度控制在50℃，反應(yīng)時間為12小時；

（3）待步驟（2）反應(yīng)完畢后，利用2-氨基丁酸與氯化銨在水中溶解度的差異，加水溶解后醇析，抽濾得到2-氨基丁酸；

（4）將步驟（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再將L-2-氨基丁酸?；肔-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水條件下得到L-2-氨基丁酰胺；

（5）用鹽酸酸化步驟（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到產(chǎn)物L(fēng)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。

下表是實施例1～3 L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝與傳統(tǒng)加工工藝的對比表。

由上表可以看出，本發(fā)明L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的加工工藝與傳統(tǒng)方法相比，產(chǎn)品收率和產(chǎn)品純度顯著提高，產(chǎn)品收率可達(dá)85%以上，產(chǎn)品純度可達(dá)98%以上；且該方法中反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)易于控制，工藝安全性大大提高，設(shè)備要求低，進(jìn)而使得成本降低，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)；同時，實施例1、實施例2與實施例3相比，實施例3中各項指標(biāo)均優(yōu)于實施例1及實施例2，因而，實施例3為最佳實施例。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。