本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法。

背景技術：

D-苯甘氨酸甲酯是合成頭孢克洛和氨芐的重要中間體，頭孢克洛和氨芐為半合成的第二代頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與頭孢唑啉相似，主要用于治療中耳炎、下呼吸道感染、尿道感染、皮膚及皮膚組織感染，可抑制所有流感嗜血桿菌，包括對氨芐西林耐藥的菌株。

合成專利報道如下合成路線：

此工藝雖步驟簡單，但是最終產(chǎn)物是D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，合成頭孢洛克和氨芐需要脫鹽，給后續(xù)的合成帶來繁瑣的工藝，所以低成本得到游離的D-苯甘氨酸甲酯及具有商業(yè)價值。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種合成D-苯甘氨酸甲酯的方法，操作簡單，環(huán)保性好，收率高，且不需要脫鹽。

為了解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術方案是這樣的：一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：

1)反應釜中加入甲醇和D-苯甘氨酸，降溫至10-15℃，向其中緩慢滴加入催化劑濃硫酸，濃硫酸的加入量與D-苯甘氨酸的質(zhì)量比為1:20-21，濃硫酸的滴加速度為1-5kg/h；

2)滴加結(jié)束后，升溫到60-70℃進行反應，反應結(jié)束后，經(jīng)降溫濃縮至漿狀，加入水，用氨水調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，結(jié)晶干燥得到產(chǎn)品D-苯甘氨酸甲酯。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的甲醇和D-苯甘氨酸的摩爾比為65-75:1。

優(yōu)選地，步驟2)中，濃縮時，溫度為40℃，壓力為-0.085MPa。

所涉及的反應式如下：

本發(fā)明所述的D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，相對于現(xiàn)有技術，具有如下優(yōu)勢：

1.傳統(tǒng)氯化亞砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的收率為85-90％，且因為有大量的酸存在，D-苯甘氨酸雜質(zhì)殘留至少在1％以上，得到的產(chǎn)品純度只有98-99％，而本發(fā)明能使收率提高到90-95％，產(chǎn)品純度達到99％以上。

2.成本低廉：本發(fā)明所述方法中用到的原料都是價格低廉，容易獲得的基礎原料。

3.安全：反應溫度比較溫和，容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

4.傳統(tǒng)氯化亞砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽,只有脫去鹽酸鹽才能使用直接得到合成頭孢洛克和氨芐的中間體，本發(fā)明不需要脫鹽即可以直接使用，為后期合成頭孢氨芐提供給良好的優(yōu)勢。

5、氯化亞砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應原理是先合成磺酰氯，再和羧基交換成酯，因為大量的氯化氫和二氧化硫存在會影響酯基的穩(wěn)定，到反應最后的時候基本會有一個平衡，原料殘留會大于1％，但本專利不存在這樣的問題。

6、本發(fā)明路線簡潔，操作安全簡單。

具體實施方式

實施例1

1)反應釜中加入1500kg甲醇和100kg D-苯甘氨酸，降溫至10℃，滴加5kg濃硫酸，滴加過程持續(xù)時間為1-2小時。

2)滴加結(jié)束后，升溫到60-70℃反應，反應8小時，反應結(jié)束后降溫至40℃，在-0.085MPa下濃縮至漿狀，加入100kg水，氨水調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，結(jié)晶干燥得到產(chǎn)品104kg D-苯甘氨酸甲酯。

經(jīng)檢測：

純度：99.5％(HPLC)

實施例2

1)反應釜中加入300kg甲醇和20kg D-苯甘氨酸，降溫至10-15℃，滴加1kg濃硫酸，滴加過程持續(xù)時間為0.5-1小時。

2)滴加結(jié)束后，升溫到60-70℃反應，反應8小時。反應結(jié)束后降溫至40℃，在-0.085MPa下濃縮至漿狀，加入20kg水，氨水調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，結(jié)晶干燥得到產(chǎn)品20.6kgD-苯甘氨酸甲酯。

經(jīng)檢測：

純度：99.6％(HPLC)

本實施例是按照工業(yè)化大生產(chǎn)的量進行生產(chǎn)，不同于實驗室的實驗條件，在進行工業(yè)化以前經(jīng)過大量的實驗驗證，再進行中試放大，穩(wěn)定生產(chǎn)20個批次后得到此工藝。本發(fā)明所述的工藝穩(wěn)定且收率高。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。