本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了治療多動(dòng)癥藥物——鹽酸托莫西汀工藝研究與開發(fā)技術(shù)。
背景技術(shù)：
鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride )，化學(xué)名：(R)-N-甲基-3-(2 -甲苯氧基)-3-苯基-1-丙胺鹽酸鹽，由美國禮來制藥公司研發(fā)并于2002年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于兒童和青少年的注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD )，鹽酸托莫西汀是突觸前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的選擇性抑制劑，它能延長在突觸裂隙釋放的去甲腎上腺素的活性，鹽酸托莫西汀作為第一個(gè)大量試驗(yàn)確認(rèn)有效的ADHD特異性治療用非興奮藥物使其具有很大的市場前景。其結(jié)構(gòu)式如下所示：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種治療注意缺陷多動(dòng)癥藥物鹽酸托莫西汀的制備工藝，其具體合成路線如下：
化合物I經(jīng)還原得到化合物II，還原劑可選硼氫化鉀，硼氫化鈉，氫化鋰鋁；反應(yīng)溶劑可選四氫呋喃、甲醇、DMF、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚中的一種或任意兩種混合物，其中優(yōu)選四氫呋喃；化合物I與還原劑的投料比為1:1:~1：3；反應(yīng)溫度25~80℃。
化合物II經(jīng)解鹽、拆分得到化合物III：
(1) 在去酸劑存在下，經(jīng)萃取化合物II解鹽，所用反應(yīng)溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合物，其中有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選丙酮；所使用的去酸劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉；反應(yīng)在常溫常壓下進(jìn)行；各物料投料比為化合物II: 去酸劑= 1: 1~1:1.5；
(2)解鹽后拆分所使用的手性酸有L-(+)-酒石酸、L-(+)-扁桃酸、L-(+)-樟腦磺酸、L-(+)-樟腦酸及L-(+)-苯甲酰酒石酸，其中優(yōu)選L-(+)-扁桃酸；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或任意兩種的混合物，優(yōu)選二氯甲烷；反應(yīng)在常溫常壓下進(jìn)行；各物料比例為化合物II: 溶劑(質(zhì)量體積比) = 1: 10~1:30。
化合物III經(jīng)取代、成鹽得到化合物IV：
(1)化合物III和鄰鹵甲苯進(jìn)行取代反應(yīng):無機(jī)堿選用碳酸鉀或者碳酸鈉，反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、甲醇、DMF、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或任意兩種混合物，其中優(yōu)選乙酸乙酯；投料比為化合物III：C7H7X:無機(jī)堿的摩爾比為1:1: 0.5~1:2.5: 2。反應(yīng)溫度為70℃~80℃；
(2)成鹽制備化合物IV：反應(yīng)溶劑為丙酮、異丙醇或四氫呋喃中的一種，其中優(yōu)選四氫呋喃，各物料比例為化合物III:鹽酸:反應(yīng)溶劑= 1: 1:10~1:1.5: 30，反應(yīng)溫度為25~80℃。
本發(fā)明所涉及的原料(化合物I)與試劑均市售易得。
本發(fā)明公開了一種鹽酸托莫西汀的制備方法，其有益效果在于操作步驟短、各工序反應(yīng)溫和、不使用價(jià)格昂貴的催化劑、操作簡單、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施實(shí)例
以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1：化合物II的合成
向三口瓶中依次加入化合物I(50.0 g)、四氫呋喃(AR，600 mL)、KBH4 (AR，45.5 g)，充分?jǐn)嚢杓訜岵⒖販?6℃，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入冰水中充分?jǐn)嚢瑁闉V，得化合物II 41.5 g，產(chǎn)率82%，呈類白色粉末狀。
實(shí)施例2：化合物III的合成
向三口瓶中依次加入化合物II(40.0 g)、CH2Cl2 (AR，300 mL)、H2O (200 mL)和NaHCO3 (AR，8.6 g)，充分?jǐn)嚢?，萃取收集有機(jī)相，減壓脫溶，向其中加入丙酮(AR，300 mL)和L-(+)-扁桃酸(AR，200 mL)，緩慢攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得化合物III 18.4g，產(chǎn)率46%，呈現(xiàn)類白色粉末狀。
實(shí)施例3：化合物IV的合成
向三口瓶中依次加入化合物III (18.0 g)、C7H7X(18.0 g)和EA (AR，600 mL)，充分?jǐn)嚢杓訜岵⒖販?7℃，抽濾，將濾餅溶解于丙酮中，以鹽酸(36%)調(diào)節(jié)體系pH = 1~2，大量沉淀析出，攪拌析晶，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得化合物IV 20.6 g，產(chǎn)率73 %，白色粉末 。