本發(fā)明涉及多環(huán)呋喃化合物的制備方法，具體涉及以α-鹵代酮與1，3-環(huán)己二酮為原料高效合成多環(huán)呋喃化合物的方法。

背景技術(shù)：

呋喃是重要的五元雜環(huán)化合物，在有機(jī)化學(xué)中扮演著重要的角色，是很多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)。各種呋喃類衍生物通常都具有一定的生物活性，如抗菌、殺蟲、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜等作用。

關(guān)于呋喃化合物的合成有很多文獻(xiàn)報(bào)道，例如以簡(jiǎn)單呋喃為底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾制備復(fù)雜呋喃化合物；以烯烴、炔烴為底物，通過過渡金屬催化環(huán)化反應(yīng)制備；在布朗斯特酸或路易斯酸催化下，1，4-二羰基化合物發(fā)生縮合反應(yīng)制備(Paal-Knorr呋喃合成反應(yīng))等等。其中直接用α-鹵代酮或醛與β-二羰基化合物反應(yīng)制備合成呋喃是最經(jīng)典的方法，例如Feist-Bénary呋喃合成反應(yīng)。

某些特殊的α-鹵代酮與β-二羰基化合物，在堿性條件下生成二氫呋喃I(xiàn)V，中間體IV再脫水得到呋喃I(xiàn)II，該反應(yīng)也稱為Feist-Bénary呋喃合成反應(yīng)。雖然該人名反應(yīng)早在上世紀(jì)初就被發(fā)現(xiàn)了，但文獻(xiàn)報(bào)道可適用的底物范圍非常有限。目前己經(jīng)報(bào)道可以發(fā)生Feist-Bénary呋喃合成的α-鹵代酮有：1-氯丙酮(K.Ghosh，R.Karmakar，D.Mal，Eur.J.Org.Chem.2013，2013，4037-4046)、1，3-二氯丙酮(T.Lavoisier-Gallo，J.Rodriguez，Synth.Commun.1998，28，2259-2269.)、α-鹵代酮酯(Stetter，H.；Lauterbach，R.，Synthese des Evodons und Menthofurans.Chem.Ber.1960，93，603-607.)、2-氯乙酰乙酸乙酯(R.Aranda，K.Villalba，E.C.F.Masaguer，J.Brea，F(xiàn).Areias，E.Dominguez，J.Selent，L.López，F(xiàn).Sanz，M.Pastor，M.I.Loza，J.Med.Chem.2008，51，6085-6094)、鹵代芳香酮化合物(F.Risitano，G.Grassi，F(xiàn).Foti，C.Bilardo，Tetrahedron Lett.2001，42，3503-3505.)、三氟甲基化合物(R.E.Bambury，L.F.Miller，J.Heterocycl.Chem.1970，7，269-273)等等。以α-鹵代酮為原料的Feist-Bénary反應(yīng)，通常都需要兩步。第一步，堿催化合成二氫呋喃I(xiàn)V，并且需要用過量的堿來中和反應(yīng)中所產(chǎn)生的酸。所用到的堿包括：氨氣、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉等。所用到的溶劑包括乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲醇、水、DMF等。第二步，需要酸催化加熱進(jìn)行二氫呋喃I(xiàn)V的脫水反應(yīng)，以最終制備多取代呋喃I(xiàn)II。所用到的酸包括鹽酸、醋酸、硫酸等。

綜上，F(xiàn)eist-Bénary呋喃合成反應(yīng)雖然是目前合成呋喃化合物最經(jīng)典的方法，但其底物范圍有待擴(kuò)展；且通常都需要兩步合成呋喃化合物，首先加入過量的堿來催化反應(yīng)，并中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸；生成的二氫呋喃中間體又需要加酸加熱才能脫水生成相應(yīng)的呋喃產(chǎn)物。該反應(yīng)需要大量的堿及溶劑，另外兩步反應(yīng)，條件繁瑣，產(chǎn)率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種不需要催化劑和溶劑，具有良好化學(xué)專一性、反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低的制備多環(huán)呋喃化合物的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

無催化劑、無溶劑條件下一鍋反應(yīng)制備多環(huán)呋喃化合物的方法：在無催化劑、無溶劑條件下，通式(Ia)所示的α-鹵代環(huán)戊酮或(Ib)所示的α-鹵代環(huán)己酮與通式(IIa)所示的1，3-環(huán)己二酮發(fā)生反應(yīng)分別得到通式(IIIa)或(IIIb)所示的多環(huán)呋喃化合物，其化學(xué)反應(yīng)式(A)和(B)如下所示：

其中，R¹、R²、R³和R⁴獨(dú)立地選自H和C₁-C₁₀烷基；X為氯或溴原子。

優(yōu)選地，所述R¹、R²、R³和R⁴獨(dú)立地選自H和C₁-C₄烷基。

更優(yōu)地，所述R¹、R²、R³和R⁴獨(dú)立地選自H和甲基。

其中，所述反應(yīng)溫度為0-120℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-100小時(shí)。

其中，所述α-鹵代環(huán)戊酮或α-鹵代環(huán)己酮和所述1，3-環(huán)己二酮兩者的摩爾比為1-10∶1。

所述的制備多環(huán)呋喃化合物的方法，其操作步驟如下：在攪拌下，所述α-鹵代環(huán)戊酮或α-鹵代環(huán)己酮和所述1，3-環(huán)己二酮發(fā)生反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離純化得到所述多環(huán)呋喃化合物。

所述的制備多環(huán)呋喃化合物的方法，其具體操作步驟如下：在攪拌下，所述α-鹵代環(huán)戊酮或α-鹵代環(huán)己酮和所述1，3-環(huán)己二酮在0-120℃反應(yīng)，至變成均一液體，用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到所述多環(huán)呋喃化合物。

與現(xiàn)有的Feist-Bénary呋喃合成反應(yīng)相比，本發(fā)明具有以下的優(yōu)點(diǎn)：

1)本發(fā)明制備多環(huán)呋喃化合物的方法，可合成多個(gè)新型的多環(huán)呋喃化合物，無需任何催化劑和溶劑，降低了生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。

2)本發(fā)明所述的制備方法，反應(yīng)條件溫和，一鍋反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單。

3)本發(fā)明所述的合成方法，區(qū)域選擇性好，副反應(yīng)較少，產(chǎn)物易分離，后處理簡(jiǎn)單，且取得了較好的收率(60-85％)。

綜上可見，本發(fā)明所述的合成方法(一鍋反應(yīng))，原料易得，成本低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易控，副反應(yīng)較少，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率較高，無需任何催化劑和溶劑，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，具有較好的環(huán)保效益和經(jīng)濟(jì)效益，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并未僅限于實(shí)施例中。

實(shí)施例1：2-氯環(huán)戊酮與1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入2-氯環(huán)戊酮(10mmol)和1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至100℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIa1為淡黃色油狀物，產(chǎn)率78％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67(ddt，J＝11.5，9.6，4.8Hz，4H)，2.54-2.36(m，4H)，2.20-2.04(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.94，170.85，159.21，123.17，120.02，37.87，27.91，24.47，24.22，23.26，22.84；IR(KBr，cm^-1)：3419，2956，1628，1390，1219，1094，1003，813，502；HRMS(ESI)calcd for C₁₁H₁₃O₂(M+H)⁺：177.0916，F(xiàn)ound：177.0910.

實(shí)施例2：2-溴環(huán)戊酮與5-甲基-1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入2-溴環(huán)戊酮(20mmol)和5-甲基-1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至50℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIa2為淡黃色油狀物，產(chǎn)率75％。

實(shí)施例3：2-氯環(huán)己酮與1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入2-氯環(huán)己酮(10mmol)和1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至100℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIb1為白色固體，產(chǎn)率85％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62(ddd，J＝7.8，4.0，2.0Hz，2H)，2.54(t，J＝6.1Hz，2H)，2.40(t，J＝6.3Hz，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ195.58，165.54，150.88，120.39，115.31，38.09，23.53，22.82，22.64，22.62，21.48；IR(KBr，cm^-1)：3419，2941，1670，1577，1463，1132，893，718，586，439；MS(ESI)calcdfor C₁₂H₁₅O₂(M+H)⁺：191.1，F(xiàn)ound：191.1.

實(shí)施例4：4，4-二甲基-2-溴環(huán)己酮與1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入4，4-二甲基-2-溴環(huán)己酮(10mmol)和1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至100℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIb2為淡黃色油狀物，產(chǎn)率63％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49-2.37(m，4H)，2.19-2.04(m，2H)，1.55(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ195.66，166.02，149.69，120.65，114.64，38.09，35.65，35.19，29.99，27.81，23.60，22.80，20.28；IR(KBr，cm^-1)：2952，1674，1462，1098，1012，803；HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₁₉O₂(M+H)⁺：219.1380，F(xiàn)ound：219.1388.

實(shí)施例5：2-氯環(huán)己酮與5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入2-氯環(huán)己酮(10mmol)和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至100℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIb3為白色固體，產(chǎn)率81％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.65(s，2H)，2.61(dd，J＝7.9，4.0Hz，2H)，2.53(t，J＝5.9Hz，2H)，2.29(s，2H)，1.78(dd，J＝7.7，3.7Hz，2H)，1.68(dd，J＝7.6，3.7Hz，2H)，1.10(s，6H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.91，164.65，151.17，119.13，115.15，52.45，37.54，35.21，28.66，22.86，22.64，22.59，21.42；IR(KBr，cm^-1)：2952，1661，1574，1463，1355，1156，1042，587；MS(ESI)calcd for C₁₄H₁₉O₂(M+H)⁺：219.1，F(xiàn)ound：219.0.

實(shí)施例6：4-甲基-2-氯環(huán)己酮與5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮反應(yīng)

于50mL圓底燒瓶中，加入4-甲基-2-氯環(huán)己酮(40mmol)和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(5mmol)。在攪拌中慢慢加熱升至40℃，混合物變成均一液體，反應(yīng)中用TLC不斷監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后得到的混合物直接進(jìn)行硅膠柱層析分離，得到呋喃I(xiàn)IIb4為白色固體，產(chǎn)率72％。