本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比拉斯汀的制備方法。
背景技術(shù)：
比拉斯汀是西班牙FAES制藥公司開(kāi)發(fā)的第2代組胺H1受體拮抗劑，2010年歐盟批準(zhǔn)其用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品安全性良好，無(wú)常用抗組胺藥物存在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
研究者們相繼設(shè)計(jì)和研發(fā)了比拉斯汀的多種合成方法。目前關(guān)于比拉斯汀及其關(guān)鍵中間體的制備已報(bào)道的幾種合成方法：
路線一：WO2009102155報(bào)道了比拉斯汀的合成方法，其合成路線如下所示：
該方法中，關(guān)鍵中間體2-(4-羥乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以對(duì)溴苯乙醇與1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯為原料，在催化劑雙(二亞芐基丙酮)鈀，三叔丁基磷和氟化鋅存在下縮合制得。
該反應(yīng)主要有三個(gè)缺點(diǎn)，第一，原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化劑雙(二亞芐基丙酮)鈀和三叔丁基磷等價(jià)格都極其昂貴，不易購(gòu)得，且不易保存；第二，該反應(yīng)需要極為嚴(yán)格的無(wú)水無(wú)氧條件，操作復(fù)雜，且所得產(chǎn)物很難純化；第三，反應(yīng)完成后剩余的鈀和磷都會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染。綜上所述，該路線成本較高，操作困難，污染大，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
路線二：西班牙化工品與醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)股份公司在專(zhuān)利CN1105716C及ES2151442中報(bào)道了制備比拉斯汀及中間體的方法，其合成路線如下所示：
該路線中用到丁基鋰或格式試劑，需要無(wú)水無(wú)氧，條件要求苛刻；環(huán)氧乙烷是危險(xiǎn)品，毒性大；整體路線較長(zhǎng)，收率較低。
路線三：SyntheticCommunications,41:1394-1402,2011也報(bào)道一種制備比拉斯汀的制備方法，其合成路線如下所示：
從上述路線可以看出，該反應(yīng)起始原料昂貴，第一步反應(yīng)需要無(wú)水無(wú)氧操作，且用到昂貴Pd(PPh3)4作催化劑，硼酐或錫試劑都比較貴，錫試劑毒性較大，第二步反應(yīng)中硼烷二甲硫醚有難聞氣味且毒性較大。
路線四：CN102675101A報(bào)道了一種制備比拉斯汀的制備方法，其合成路線如下所示：
從上述合成路線可以看出，該方法用傅克反應(yīng)，產(chǎn)生大量的廢酸，還原羰基用基斯內(nèi)爾-沃爾夫-黃鳴龍反應(yīng)，用Zn(Hg)齊、水合肼，毒性較大；由于分子內(nèi)酯的存在，造成副反應(yīng)較多，產(chǎn)物較難純化。
路線五：US5877187報(bào)道了比拉斯汀的合成方法：以化合物十二為原料，經(jīng)甲基化、水解、羧基保護(hù)、格氏反應(yīng)得到中間體十七。其羥基經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯酯化活化后，與另一中間體五發(fā)生縮合、烷基化和脫保護(hù)反應(yīng)得到比拉斯汀，其合成路線如下所示：
由于格氏反應(yīng)對(duì)基團(tuán)兼容性較差，故需要用到較特殊的噁唑來(lái)保護(hù)羧基，而該步驟收率非常低。此外，格氏反應(yīng)條件較苛刻，對(duì)無(wú)水無(wú)氧要求高，不太適合規(guī)模化生產(chǎn)?？傮w而言，反復(fù)的上保護(hù)基過(guò)程使得路線過(guò)長(zhǎng)，成本過(guò)高；而使用到的毒性較大的甲基化試劑也會(huì)對(duì)生產(chǎn)人員造成較大傷害，因此，該路線不宜作為工業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)。
綜上所述，現(xiàn)有的合成比拉斯汀的方法其操作條件比較苛刻，毒性大，原料昂貴，且操作繁瑣。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種比拉斯汀的制備方法，其解決了現(xiàn)有技術(shù)操作條件比較苛刻，毒性大，原料昂貴，操作繁瑣的弊病，各步反應(yīng)條件溫和，合成方法操作簡(jiǎn)單，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種比拉斯汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
1)以2-硝基苯胺(化合物1)為原料，與1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)在還原劑的作用下發(fā)生還原-關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)；
2)4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)與2-氯乙基乙醚(化合物4)；在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿性條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物5；
3)化合物5在有機(jī)酸條件下水解得到1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)；
4)1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)與2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)在甲醇鈉和有機(jī)酸的作用下經(jīng)過(guò)偶聯(lián)、水解反應(yīng)得到比拉斯汀(化合物8)；其合成路線如下：
作為優(yōu)選的，步驟1)中，所述還原劑為Na2S2O4，反應(yīng)溶劑為乙醇-水，化合物1、化合物2與Na2S2O4的摩爾比為1:1-1.3:2-3，乙醇-水的體積比為20:0.5-1。
作為優(yōu)選的，步驟2)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或聚乙二醇-400，所述堿為入混合堿(NaOH+Na2CO3)，反應(yīng)溫度為40-50℃；所述四丁基溴化銨與化合物4的用量比為1g:1mol，所述聚乙二醇-400與化合物4的用量比為20ml:1mol；化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩爾比為3:3-4:2.5:1。
作為優(yōu)選的，步驟3)和步驟4)中，所述有機(jī)酸為甲酸、三氟甲酸、乙酸、羥基乙酸、丁二酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、乳酸或草酸。
作為優(yōu)選的，步驟4)中，化合物6和化合物7在乙醇鈉的作用下于溫度為20℃-50℃反應(yīng)2-3小時(shí)得到化合物8，化合物6、化合物7、乙醇鈉的摩爾用量比為1:1-1.2:2-3。
作為優(yōu)選的，化合物7由如下反應(yīng)過(guò)程得到：4-(2-羥基乙基)苯硼酸(化合物9)與2-氯異丁酸(化合物10)經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，化合物11經(jīng)過(guò)成鹽反應(yīng)得到2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12)，化合物12與對(duì)甲苯磺酰氯在二異丙基乙胺的作用下發(fā)生磺?；磻?yīng)得到化合物7；其合成路線如下：
作為優(yōu)選的，化合物9與化合物10在催化劑的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，所述催化劑為PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)，所述催化劑的摩爾用量為化合物10的5％-10％，化合物9、化合物10的反應(yīng)摩爾比為1:1。
作為優(yōu)選的，所述磺酰化反應(yīng)溶劑為氯仿或二氯甲烷；化合物12、對(duì)甲苯磺酰氯和二異丙基乙胺的反應(yīng)摩爾比為1:1-1.3:1.1-1.4，反應(yīng)溫度為0℃-5℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3h。
作為優(yōu)選的，化合物2由N-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13)在氧化反應(yīng)體系的作用下，經(jīng)氧化反應(yīng)得到；其合成路線如下：
作為優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)體系為2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸鈉和溴化鈉組成的體系，氧化反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，反應(yīng)溫度為20℃-25℃，反應(yīng)的時(shí)間為5h-12h；所述2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、N-Boc-4-哌啶甲醇、高碘酸鈉與溴化鈉的摩爾比為1:50-100:100-150:30-50。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下的有益效果：
1)本發(fā)明創(chuàng)新性的采用原料廉價(jià)易得2-硝基苯胺為原料，降低了反應(yīng)成本，解決了現(xiàn)有技術(shù)用到較特殊的噁唑來(lái)保護(hù)羧基和反復(fù)的上保護(hù)基過(guò)程，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，無(wú)毒性，無(wú)污染，副產(chǎn)物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
步驟1)以Na2S2O4為還原劑，乙醇-水為反應(yīng)溶劑，硝基的還原及關(guān)環(huán)反應(yīng)一步完成，解決了現(xiàn)有技術(shù)采用比較復(fù)雜的過(guò)渡金屬催化劑(如Pd/C等)，先將鄰硝基苯胺還原，然后再與酸及其衍生物(或者醛)縮合，還原劑(如Raney-Ni，NaH等)不易得到、成本相對(duì)較高，而且步驟多、操作繁瑣的難題。
步驟2)N-烷基化反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑和混合堿條件下發(fā)生，收率高(90％以上)，操作簡(jiǎn)單，解決了現(xiàn)有技術(shù)中采用的碘化鉀試劑昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，操作繁瑣的問(wèn)題。
2)化合物7由4-(2-羥基乙基)苯硼酸(化合物9)與2-氯異丁酸(化合物10)經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)、成鹽反應(yīng)、磺?；磻?yīng)得到。解決了現(xiàn)有技術(shù)中使用毒性較大的甲基化試劑，格氏反應(yīng)條件較苛刻，對(duì)無(wú)水無(wú)氧要求高，不適合規(guī)?；a(chǎn)的弊端。原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3)化合物2由廉價(jià)易得的原料N-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13)在氧化反應(yīng)體系的作用下，經(jīng)氧化反應(yīng)得到；本發(fā)明應(yīng)用了新的氧化反應(yīng)體系，和草酰氯氧化工藝相比，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品的收率和純度高，不需進(jìn)一步精制可直接用于比拉斯汀的合成。本發(fā)明可以進(jìn)行工業(yè)放大生產(chǎn)。
4)本發(fā)明提供的新的合成比拉斯汀的方法，采用廉價(jià)易得的2-硝基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)還原-關(guān)環(huán)反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、水解、偶聯(lián)再水解后得到比拉斯汀。解決了現(xiàn)有技術(shù)操作條件比較苛刻，毒性大，原料昂貴，操作繁瑣的弊病，各步反應(yīng)條件溫和，合成方法操作簡(jiǎn)單，易處理，副產(chǎn)物少，收率和純度高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步的說(shuō)明，但具體的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
實(shí)施例1-1：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
將55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和85.3g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.4mo1)加入乙醇(3.2L)-水(80ml)混合溶劑，溶解完全后加入139.3gNa2S204(0.8mo1)，加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)，8h后反應(yīng)完全，將沉淀濾去，用無(wú)水乙醇(1.6L×2)洗滌濾餅，將濾液合并旋干得到沉淀。將其用乙醇溶解后，用乙醇-水重結(jié)晶得到，101.3g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，產(chǎn)率84％。
實(shí)施例1-2：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
將55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和102.4g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.48mo1)加入乙醇(3.2L)-水(128ml)混合溶劑，溶解完全后加入174.1gNa2S204(1mo1)，加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)，8h后反應(yīng)完全，將沉淀濾去，用無(wú)水乙醇(1.6L×2)洗滌濾餅，將濾液合并旋干得到沉淀。將其用乙醇溶解后，用乙醇-水重結(jié)晶得到，108.5g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，產(chǎn)率90％。
實(shí)施例1-3：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
將55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和110.9g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.52mo1)加入乙醇(3.2L)-水(160ml)混合溶劑，溶解完全后加入208.9gNa2S204(1.2mo1)，加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)，8h后反應(yīng)完全，將沉淀濾去，用無(wú)水乙醇(1.6L×2)洗滌濾餅，將濾液合并旋干得到沉淀。將其用乙醇溶解后，用乙醇-水重結(jié)晶得到，103.7g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，產(chǎn)率86％。
實(shí)施例2-1：化合物5的合成
在反應(yīng)瓶中加入32.57g2-氯乙基乙醚(化合物4，0.3mo1)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入0.3g四丁基溴化銨，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于50℃下快速攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，去除溶劑得98.6g化合物5，產(chǎn)率88％。
實(shí)施例2-2：化合物5的合成
在反應(yīng)瓶中加入38.00g2-氯乙基乙醚(化合物4，0.35mol)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入7ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于40℃下快速攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，去除溶劑得103.1g化合物5，產(chǎn)率92％。
實(shí)施例2-3：化合物5的合成
在反應(yīng)瓶中加入43.43g2-氯乙基乙醚(化合物4，0.4mo1)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入0.4g四丁基溴化銨，在冰水浴的冷卻下慢慢加入混合堿(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于50℃下快速攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完成后放置，使反應(yīng)液冷卻，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，去除溶劑得100.8g化合物5，產(chǎn)率90％。
實(shí)施例3-1：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
將74.70g化合物5(0.2mol)加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入4N甲酸溶液2.2L，加熱回流22小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到50.3g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率92％。
實(shí)施例3-2：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
將74.70g化合物5(0.2mol)加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入3N丁二酸溶液1.1L，加熱回流22小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到50.8g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率93％。
實(shí)施例3-3：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
將74.70g化合物5(0.2mol)加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入4N蘋(píng)果酸溶液1.1L，加熱回流22小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率90％。
實(shí)施例4-1：比拉斯汀的合成
向反應(yīng)瓶中加入24.5g乙醇鈉(0.36mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、69.2g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7，0.18mol)，升溫至50℃反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加2L飽和氯化銨溶液，2L乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，濾液中加入4N三氟甲酸溶液2.5L，加熱回流20小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7,二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到76.8g比拉斯汀，收率92％。
實(shí)施例4-2：比拉斯汀的合成
向反應(yīng)瓶中加入30.6g乙醇鈉(0.45mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、76.1g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7，0.198mol)，升溫至30℃反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加2L飽和氯化銨溶液，2L乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，濾液中加入4N乙酸溶液2.5L，加熱回流20小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到75.1g比拉斯汀，收率90％。
實(shí)施例4-3：比拉斯汀的合成
向反應(yīng)瓶中加入36.7g乙醇鈉(0.54mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、83.0g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7，0.216mol)，升溫至20℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加2L飽和氯化銨溶液，2L乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，濾液中加入4N酒石酸溶液1.2L，加熱回流20小時(shí)，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH＝7,二氯甲烷萃取，旋出溶劑，得到78.4g比拉斯汀，收率94％。
實(shí)施例5-1：2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反應(yīng)瓶中加入36.8g2-氯異丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸鈉(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羥基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和PdCl2(dppf)(0.015mol)，氮?dú)庵脫Q3次，回流反應(yīng)4h，趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗，濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打漿，過(guò)濾，濾餅干燥，得60.0g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率為96％。
實(shí)施例5-2：2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反應(yīng)瓶中加入36.8g2-氯異丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸鈉(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羥基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和PdCl2(PPh3)2(0.021mol)，氮?dú)庵脫Q3次，回流反應(yīng)4h，趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗，濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打漿，過(guò)濾，濾餅干燥，得58.7g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率為94％。
實(shí)施例5-3：2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反應(yīng)瓶中加入36.8g2-氯異丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸鈉(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羥基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和Pd(PPh3)4(0.03mol)，氮?dú)庵脫Q3次，回流反應(yīng)4h，趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗，濾餅用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打漿，過(guò)濾，濾餅干燥，得56.9g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率為91％。
實(shí)施例6-1：2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12)的合成
向反應(yīng)瓶中加入52.1g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11，0.25mol)、300mLTHF、300mL水和0.75mol的NaOH，室溫?cái)嚢?-3小時(shí)后，減壓濃縮除去THF，抽濾，濾餅用水洗，干燥，得53.5g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12)，收率為93％。
實(shí)施例7-1：2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)的合成
向反應(yīng)瓶中加入46.1g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12，0.2mol)，28.4g二異丙基乙胺(0.22mol)，1.3L二氯甲烷，0℃滴加38.1g對(duì)甲苯磺酰氯(0.2mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)1-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，減壓抽濾，殘?jiān)肅H2Cl2(200ml×3)洗滌。濾液濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(V石油醚：V乙酸乙酯為5:1)純化，得74.6g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)，收率97％。
實(shí)施例7-2：2-[4-(2-對(duì)甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)的合成
向反應(yīng)瓶中加入46.1g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12，0.2mol)，32.3g二異丙基乙胺(0.25mol)，1.3L二氯甲烷，5℃滴加43.8g對(duì)甲苯磺酰氯(0.23mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)1-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，減壓抽濾，殘?jiān)肅H2Cl2(200ml×3)洗滌。濾液濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(V石油醚：V乙酸乙酯為5:1)純化，得76.1g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)，收率99％。
實(shí)施例7-3：2-[4-(2-對(duì)甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)的合成
向反應(yīng)瓶中加入46.1g2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物12，0.2mol)，36.2g二異丙基乙胺(0.28mol)，1.3L二氯甲烷，3℃滴加49.6g對(duì)甲苯磺酰氯(0.26mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)1-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，減壓抽濾，殘?jiān)肅H2Cl2(200ml×3)洗滌。濾液濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(V石油醚：V乙酸乙酯為5:1)純化，得73.8g2-[4-(2-對(duì)甲苯磺?；?乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸鈉(化合物7)，收率96％。
實(shí)施例8-1：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)的合成
向反應(yīng)瓶中加入107.6gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，0.5mol)、220mLTEMPO的二氯甲烷溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合鹽水溶液(含213.9gNaIO4，30.9gNaBr)，在20℃下劇烈攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，分液，收集有機(jī)層，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到100.2g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)，收率94％。
實(shí)施例8-2：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)的合成
向反應(yīng)瓶中加入172.2gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，0.8mol)、220mLTEMPO的四氫呋喃溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合鹽水溶液(含256.7gNaIO4，41.2gNaBr)，在23℃下劇烈攪拌反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，分液，收集有機(jī)層，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到155.3g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)，收率91％。
實(shí)施例8-3：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)的合成
向反應(yīng)瓶中加入215.3gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，1mol)、220mLTEMPO的DMF溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合鹽水溶液(含320.8gNaIO4，51.4gNaBr)，在25℃下劇烈攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后，分液，收集有機(jī)層，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到196.2g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)，收率92％。