技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種制備治療呼吸道炎癥的厄多司坦化合物的方法。

背景技術(shù)：

痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時(shí)，如病人痰液粘稠度過(guò)高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導(dǎo)致窒息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)，改善轉(zhuǎn)運(yùn)功能，具有十分重要的意義。

目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會(huì)吸附胃腸道粘蛋白，口服后會(huì)產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會(huì)減弱青霉素、頭孢類(lèi)抗生素、紅霉素、四環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對(duì)某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對(duì)局部粘蛋白無(wú)活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個(gè)含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后無(wú)明顯胃腸道副作用。實(shí)驗(yàn)證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護(hù)a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對(duì)肺彈性蛋白及中性粒細(xì)胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強(qiáng)和改善抗生素對(duì)支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國(guó)外臨床臨床研究顯示：與同類(lèi)產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對(duì)急慢性支氣管炎具有很好的療效，對(duì)某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物蓄積，肝、腎功能中度障礙對(duì)本品藥動(dòng)學(xué)特征無(wú)明顯改變。

厄多司坦的水溶性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，而藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過(guò)崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過(guò)程，如果藥物不易從制劑中釋放出來(lái)或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問(wèn)題。

現(xiàn)有的解決厄多司坦水溶性差的途徑主要包括改變劑型，如CN101606931B將其制成分散片，上述制劑雖然在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷。 因此，有必要提供一種性能改善的厄多司坦化合物。

本發(fā)明人從厄多司坦固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了一種厄多司坦化合物晶體，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體明顯改善了其溶解性，具有較高的穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種制備治療呼吸道炎癥的厄多司坦化合物的方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種制備治療呼吸道炎癥的厄多司坦化合物的方法，其特征在于，所述的厄多司坦化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；

具體制備方法為：

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)100-200目篩，然后加入到異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，攪拌15-25分鐘；

（2）攪拌下加入四氫呋喃、水的混合溶液，同時(shí)升溫至20-45℃；

（3）溶液加完后，靜置2-3小時(shí)，攪拌的條件下滴加氯化鈉飽和溶液，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫，繼續(xù)攪拌0.5-2h，靜置2-4h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

其中，在步驟（1）中，異丙醇和甲酸丙酯混合溶液的體積為厄多司坦重量的3-5倍，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5；步驟（1）所述攪拌速度為80-120轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（2）所述攪拌速度為430-560轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（3）所述攪拌速度為80-120轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（4）所述攪拌速度為10-15轉(zhuǎn)/分鐘；步驟（2）中所述四氫呋喃、水的混合溶液體積為厄多司坦重量的8-12倍，四氫呋喃:水體積比為1:3.5；步驟（3）中所述氯化鈉飽和溶液的溫度為-15℃-5℃；步驟（3）中所述氯化鈉飽和溶液的體積為厄多司坦重量的5-8倍；步驟（4）中降溫至-15℃-5℃。

下面對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明：

本發(fā)明制備的厄多司坦化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量的X-射線粉末衍射如附圖1所示；

該厄多司坦晶體化合物是通過(guò)如下方法制備而成：

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)100-200目篩，然后加入到異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，攪拌15-25分鐘；

（2）攪拌下加入四氫呋喃、水的混合溶液，同時(shí)升溫至20-45℃；

（3）溶液加完后，靜置2-3小時(shí)，攪拌的條件下滴加氯化鈉飽和溶液，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫，繼續(xù)攪拌0.5-2h，靜置2-4h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

通過(guò)選用混合溶劑異丙醇和甲酸丙酯，優(yōu)選異丙醇和甲酸丙酯混合溶液的體積為厄多司坦重量的3-5倍，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5。在這種比例的混合溶液將厄多司坦固體溶解以后， 再在430-560轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下加入四氫呋喃、水的混合溶液，同時(shí)升溫至20-45℃。最后使用氯化鈉飽和溶液，優(yōu)選氯化鈉飽和溶液的溫度為-15℃-5℃，積為厄多司坦重量的5-8倍重結(jié)晶，降溫析出晶體，過(guò)濾真空干燥得到厄多司坦晶體化合物。該厄多司坦晶體化合物的水溶性相比現(xiàn)有技術(shù)的厄多司坦固體而言，其溶解性能有所提高，且穩(wěn)定性以及其他性能也保持良好。

更進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作詳細(xì)說(shuō)明：

本發(fā)明制備的的厄多司坦化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量的X-射線粉末衍射如附圖1所示；

該厄多司坦晶體化合物是通過(guò)如下方法制備而成：

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)200目篩，然后加入到體積為厄多司坦重量的5倍的異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5，120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌25分鐘；

（2）560轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為厄多司坦重量的12倍的四氫呋喃:水體積比為1:3.5的混合溶液，同時(shí)升溫至45℃；

（3）溶液加完后，靜置3小時(shí)，120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加5℃的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液的體積為厄多司坦重量的8倍，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫至5℃，在15轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置4h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

可以將所得的厄多司坦晶體制備成不同的劑型。可以為口服制劑或液體制劑，所述的口服制劑為普通片劑、膠囊劑、顆粒劑等，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射液等。各種劑型所用的輔料以及各組分之間的相對(duì)配比本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí) 際需求去調(diào)整。

本發(fā)明制備的厄多司坦晶體的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性有很大的提高，且具有較高的穩(wěn)定性，給各種制劑的制備帶來(lái)的方便。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1制備的厄多司坦化合物的X-射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的具體實(shí)施方式僅限于進(jìn)一步解釋和說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu)成限制。

實(shí)施例1：厄多司坦化合物的制備

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)100目篩，然后加入到體積為厄多司坦重量的3倍的異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5，80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌15分鐘；

（2）430轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為厄多司坦重量的8倍的四氫呋喃:水體積比為1:3.5的混合溶液，同時(shí)升溫至20℃；

（3）溶液加完后，靜置2小時(shí)，80轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加-15℃的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液的體積為厄多司坦重量的5倍，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫至-15℃℃，在10轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌0.5h，靜置2h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

實(shí)施例2：厄多司坦化合物的制備

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)150目篩，然后加入到體積為厄多司坦重量的4倍的異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌20分鐘；

（2）495轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為厄多司坦重量的10倍的四氫呋喃:水體積比為1:3.5的混合溶液，同時(shí)升溫至33℃；

（3）溶液加完后，靜置2.5小時(shí)，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加-5℃的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液的體積為厄多司坦重量的6.5倍，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫至-5℃℃，在12.5轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌1.3h，靜置3h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

實(shí)施例3：厄多司坦化合物的制備

（1）將厄多司坦粗品進(jìn)行研磨，過(guò)200目篩，然后加入到體積為厄多司坦重量的5倍的異丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，異丙醇和甲酸丙酯的體積比為1:4.5，120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌25分鐘；

（2）560轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為厄多司坦重量的12倍的四氫呋喃:水體積比為1:3.5的混合溶液，同時(shí)升溫至45℃；

（3）溶液加完后，靜置3小時(shí)，120轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加5℃的氯化鈉飽和溶液，氯化鈉飽和溶液的體積為厄多司坦重量的8倍，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫至5℃，在15轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置4h析出晶體，過(guò)濾，真空干燥獲得厄多司坦晶體。

該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

實(shí)驗(yàn)例1：本發(fā)明制備的產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、加速試驗(yàn)

取實(shí)施例1的三批產(chǎn)品，于溫度為40±2℃、相對(duì)濕度為75±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定，見(jiàn)表1。

表1、加速試驗(yàn)結(jié)果（溫度40±2℃，相對(duì)濕度75%±5%）

結(jié)果表明，本品在溫度為40±2℃、相對(duì)濕度為75±5%條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量低，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，本品質(zhì)量穩(wěn)定性好。

2、長(zhǎng)期試驗(yàn)

取實(shí)施例1產(chǎn)品，于溫度為25℃、相對(duì)濕度為60%±10%放置，分別于0、3、6、 9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定。根據(jù)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定測(cè)定性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)，記錄結(jié)果（結(jié)果見(jiàn)下表2），并與同批0月記錄比較。

表2、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果（溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±5%）

通過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明制備的厄多司坦化合物在溫度為25±2℃，相對(duì)濕度為 60%±5%的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。

其他實(shí)施例也經(jīng)過(guò)如上加速及穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果與實(shí)施例1相似。

實(shí)驗(yàn)例2：

本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的厄多司坦化合物的水溶性實(shí)驗(yàn)，與市售厄多司坦相比。具體實(shí)驗(yàn)方法為：在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在25℃下加入厄多司坦至不再溶解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中厄多司坦的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過(guò)濾，從濾液中取樣品，通過(guò)HPLC測(cè)出厄多司坦的含量，具體見(jiàn)表3。

表3室溫下本發(fā)明制備的厄多司坦化合物的水溶性

分析上表可知，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的厄多司坦化合物的水溶性大大提高。