本發(fā)明涉及獸藥制備領(lǐng)域，具體涉及制備氟苯尼考的中間體和氟苯尼考的方法。

背景技術(shù)：
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氟苯尼考又稱氟甲砜霉素，氟砜尼可，是一類化學(xué)合成的抗生素，開發(fā)用于動物保健市場的新型抗革蘭氏陽性菌，是動物專用廣譜抗菌藥，其結(jié)構(gòu)與甲砜霉素相似，有兩個(gè)手性中心，四個(gè)對應(yīng)異構(gòu)體，但只有其中一個(gè)有藥理活性。

目前國內(nèi)較成熟的合成氟苯尼考的工藝路線，大多采用對甲砜苯甲醛路線(Tobibiki Hisao；Ger Offen，DE2349496)，均以氯霉素、甲砜霉素這些原料藥或其相關(guān)中間體作為起始原料，經(jīng)還原，保護(hù)，氟代，水解開環(huán)，酰化制得。其中涉及到對甲砜苯甲醛與甘氨酸、硫酸銅反應(yīng)制備銅鹽后經(jīng)酯化反應(yīng)得到外消旋的D、L型絲氨酸乙酯，經(jīng)酒石酸的拆分得到，其中一個(gè)異構(gòu)體L型被廢棄，是整個(gè)路線的成本增加，且制備銅鹽時(shí)會產(chǎn)生大量的硫酸銅廢水，廢水處理成本非常高，使得企業(yè)因生產(chǎn)成本和環(huán)保壓力處于臨時(shí)關(guān)停狀態(tài)。

隨著不對稱化學(xué)的發(fā)展，各種手性催化劑開始應(yīng)用于氟苯尼考的合成。美國的Jon E.Clark等人采用酶催化的方法進(jìn)行了該類反應(yīng)的研究，后來Feng Li等人采用不對稱合成的方法合成中間體噁唑林，然后再經(jīng)水解、二氯乙?；磻?yīng)制得。該工藝路線存在收率低、流程較長的缺點(diǎn)，很難應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)(Tetrahedron：Asymmetry 22(2011)1337-1341)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)氟苯尼考使用的關(guān)鍵中間體(IV)的制備方法，還提供了氟苯尼考的制備方法，制備出氟苯尼考，成本低，工藝簡單，收率高且產(chǎn)品手性純度高達(dá)98％。

一種如式(IV)所示的中間體，其特征在于：所述的中間體結(jié)構(gòu)式為

R₁為甲硫醚基或者亞甲砜基或者甲砜基；

R₂為TBS-或者TMS-或者M(jìn)OM-或者THP-；

R₃為或者或者

R₄為二氯乙?；蛘弑郊柞；蛘呤宥⊙豸驶?/p>

所述的中間體(IV)

R₁為：甲硫醚基

R₂為：MOM-

R₃為：

R₄為：二氯乙?；?。

一種如式(IV)所示的中間體的制備方法，其制備方法如下：

(1)加成反應(yīng)：將取代的苯甲醛(SM)和氰化鉀在(S)-羥氰裂解酶的作用下反應(yīng)，得到中間體(I)；

(2)取代反應(yīng)：中間體(I)對羥基進(jìn)行保護(hù)后得到中間體(II)；

(3)加成-還原反應(yīng)：中間體(II)與R₃的格式試劑加成后經(jīng)硼氫化鈉還原，經(jīng)過重結(jié)晶后得到中間體(III)；

(4)?；磻?yīng)：中間體(III)與酰氯溶解于乙酸乙酯中，在傅酸劑的作用下，進(jìn)行?；磻?yīng)，得到中間體(IV)。

所述的中間體(IV)

R₁為：甲硫醚基

R₂為：MOM-

R₃為：

R₄為：二氯乙?；?。

一種氟苯尼考的制備方法，其步驟如下：

(1)加成反應(yīng)：將取代的苯甲醛(SM)和氰化鉀在(S)-羥氰裂解酶的作用下反應(yīng)，得到中間體(I)；

(2)取代反應(yīng)：中間體(I)對羥基進(jìn)行保護(hù)后得到中間體(II)；

(3)加成-還原反應(yīng)：中間體(II)與R₃的格式試劑加成后經(jīng)硼氫化鈉還原，經(jīng)過重結(jié)晶后得到中間體(III)；

(4)?；磻?yīng)：中間體(III)與酰氯溶解于乙酸乙酯中，在傅酸劑的作用下，進(jìn)行?；磻?yīng)，得到中間體(IV)；

(5)氧化反應(yīng)：中間體(IV)經(jīng)高錳酸鉀在丙酮和水中反應(yīng)，氧化成酸，得到中間體(V)：

(6)還原反應(yīng)：中間體(V)在低溫下經(jīng)過硼氫化鈉和三氟化硼的還原作用，將羧酸還原成羥基，得到中間體(Ⅵ)；

(7)氟化反應(yīng)：中間體(Ⅵ)在進(jìn)行氟化反應(yīng)得到中間體(VII)；

(8)水解反應(yīng)：中間體(Ⅶ)在酸的醇溶液中，發(fā)生水解即得到氟苯尼考(TM)。4.根所述的R₁為甲硫醚基或者亞甲砜基或者甲砜基；

R₂為TBS-或者TMS-或者M(jìn)OM-或者THP-；

R₃為或者或者

R₄為二氯乙?；蛘弑郊柞；蛘呤宥⊙豸驶?/p>

步驟(3)中R₃的溴代物與鎂屑在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，經(jīng)過引發(fā)之后得到格式試劑，然后與中間體(II)進(jìn)行加成反應(yīng)后，再經(jīng)過硼氫化鈉還原得到中間體(III)。

步驟(3)反應(yīng)得到的中間體進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶采用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚，體積比例為1∶2-1∶3。

步驟(4)中，中間體(III)和酰氯的摩爾比為1∶1.05，傅酸劑為三乙胺、吡啶、N、N-二異丙基乙胺中的一種。

步驟(5)中，中間體(IV)和高錳酸鉀的摩爾比為1∶4-1∶5。

步驟(6)中，中間體(V)：硼氫化鈉：三氟化硼的摩爾比為1∶2∶2.6，溫度-10℃--30℃。

步驟(8)中，所述的酸為鹵代酸或者三氟乙酸的一種，所述的醇為：甲醇或者乙醇或者異丙醇。

最佳的實(shí)施路徑如下：

有益效果：

1、將手性催化的不對稱合成放在整個(gè)工藝的前期，并且為簡單的化學(xué)反應(yīng)，可以節(jié)約成本，且催化劑可以回收，重復(fù)使用，提高了收率；

2、得到的中間體烯丁胺手性純度大于98％；

3、整個(gè)工藝路線簡潔，原料便宜易得，成本低，操作簡便，收率高，制備出的氟苯尼考手性純度高且收率高。

4、改變目前氟苯尼考工業(yè)化生產(chǎn)面臨的資源浪費(fèi)、生產(chǎn)成本高、環(huán)保壓力大的現(xiàn)狀，采用手性羥氰酶不對稱催化合成羥氰和手性誘導(dǎo)還原得到關(guān)鍵手性中間體(IV)，反應(yīng)選擇性強(qiáng)，收率高，工藝簡單，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；避免了傳統(tǒng)工藝常用的手性拆分，節(jié)約了資源，減輕環(huán)保壓力，降低了生產(chǎn)成本。

說明書附圖

圖1為氟苯尼考的氫譜圖

圖2為化合物(IV)的氫譜圖

具體實(shí)施方式

實(shí)施例I：

將KCN(307g，4.71mol)加入到檸檬酸配制的緩沖溶液中(400mL，PH＝5.0)，冷卻至0℃后，備用。將對甲硫醚苯甲醛(71.6g，0.471mol)溶解于TBME(400mL)后，加入至反應(yīng)液，維持0℃，加入(S)-HNL(40mL)，攪拌1.5小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束。加入5M HCl(50mL)淬滅反應(yīng)，催化劑生成沉淀后，過濾，濾液用DCM(3×50mL)萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮得化合物I(83.1g，98.6％)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ2.5(s，3H)，3.0(br，s，1H)，5.49(s，1H)，7.29-7.43(AB，J＝8.5Hz，4H).

實(shí)施例II：

將化合物I(10g，55.8mmol)溶于CH₃CN(150mL)，加入甲縮醛(12.5g，167.4mmol)，分批加入P₂O₅(23.5g，167.4mmol)，TLC檢測至反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入水中，減壓除去乙腈后，加入TBME(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和NaHCO₃(100ml×1)、飽和NaCl溶液(500mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得化合物IIa(12.4g，83.2％)。

將對甲硫醚苯甲醛(10g，65.7mmol)溶于THF(70mL)中，加入溴化鋅(1.5g，6.57mmol)，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0-5℃后，滴加TMSCN(6.5g，6.57mmol)，反應(yīng)25hs，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入水中，加入TBME(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和NaHSO₃(100ml×1)、飽和NaCl溶液(500mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得化合物IIb(12.7g，76.9％)。

將化合物I(2g，11.1mmol)溶于DCM中(15mL)，加入二氫吡喃(1.4g，16.7mmol)，分批加入PPTS(55.8mg，0.22mmol)，TLC檢測至反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入水中，減壓除去DCM后，加入TBME(10mL×2)萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和NaHCO₃(10ml×1)、飽和NaCl溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得化合物IIc(2.1g，72.4％)。

實(shí)施例III：

將化合物IIa(5.0g，22.4mmol)溶于100mL乙醚中，降溫至0℃，滴加乙烯基溴化鎂(24mL，67.2mmol)，在此溫度下攪拌1小時(shí)，HPLC檢測原料消失后加入甲醇(70mL)，分批加入硼氫化鈉(3.4g，89.6mmol)，攪拌1.5小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束，加入冰水淬滅，TBME(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相后，經(jīng)過水洗(50mL×2)、飽和氯化鈉(50mL×2)洗后，干燥，濃縮得粗品(6.8g)，經(jīng)過EA/PE體系重結(jié)晶得到白色固體化合物Ⅲa(5.4g，95％)。

將1，3-二噻烷(0.48g，3.99mmol)加入乙醚(20mL)，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5mL，3.99mmol)，攪拌30min后，加入化合物IIb(0.5g，1.98mmol)的乙醚溶液，在-78℃下反應(yīng)1.5hs，加入甲醇(10mL)、硼氫化鈉(0.307g，7.99mmol)，攪拌1.5小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束，加入1N HCl(10mL)淬滅，TBME(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相后，經(jīng)過水洗(20mL×2)、飽和氯化鈉(20mL×2)洗后，干燥，濃縮得化合物Ⅲb(0.45g，60.2％)。

將化合物IIc(2.0g，7.6mmol)溶于100mL乙醚中，降溫至0℃，滴加2-噻吩基溴化鎂(11.4mL，22.8mmol)，在此溫度下攪拌1小時(shí)，HPLC檢測原料消失后加入甲醇(20mL)，分批加入硼氫化鈉(1.15g，30.4mmol)，攪拌1.5小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束，加入冰水淬滅，TBME(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相后，經(jīng)過水洗(20mL×2)、飽和氯化鈉(20mL×2)洗后，干燥，濃縮得化合物Ⅲc(1.9g，73.0％)。

實(shí)施例IV：

將化合物Ⅲa(5.6g，22.1mmol)加入乙酸乙酯中(60mL)，攪拌溶解后，加入三乙胺(2.4g，24.3mmmol)，降溫至0℃，加入二氯乙酰氯(3.4g，23.2mmol)，攪拌1小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，加入水淬滅反應(yīng)，分層，有機(jī)相分別用磷酸二氫鈉(50mL×1))、飽和氯化鈉(50mL×1))洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮至干得到固體化合物IVa(8.8g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ2.58(s，3H)，3.46(s，3H)，4.59-4.73(m，1H)，4.79-4.81(m，1H)，5.07-5.21(m，2H)，5.29(s，2H)，5.74-5.87(m，1H)，5.95(s，1H)，7.19-7.26(m，4H).

將化合物Ⅲb(10.0，26.7mmol)加入乙酸乙酯中(100mL)，攪拌溶解后，加入N、N-二異丙基乙胺(3.8g，29.4mmmol)，降溫至0℃，加入苯甲酰酰氯(3.94g，28.0mmol)，攪拌1小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，加入水淬滅反應(yīng)，分層，有機(jī)相分別用磷酸二氫鈉(100mL×1))、飽和氯化鈉(100mL×1))洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮至干得到固體化合物IVb(11.2g，87.7％)。

實(shí)施例V：

將化合物4(10g，27.4mmol)溶于丙酮(60mL)中，加入水(60mL)，降溫至0℃，滴加高錳酸鉀(21.7g，137mmmol)的丙酮(30mL)溶液，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束，加入3NHCl(10ml)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，分別用磷酸二氫鈉(100mL×1)、飽和氯化鈉(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮至干得到固體化合物5(8.5g，94.4％)。

實(shí)施例VI：

將硼氫化鈉(3.6g，92.6mmol)加入到干燥的THF中(80mL)，冷卻至-10℃后，緩慢滴加BF₃·Et₂O(15.6ml，121mmol)，耗時(shí)約1小時(shí)；滴加結(jié)束后，加入化合物5(19.1g，46.3mmol)的THF(60mL)溶液，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束。加入甲醇(20mL)淬滅反應(yīng)后，繼續(xù)加入10％HCl(50mL)并加熱至60℃，攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，分別用20％NaOH(100mL×1)、飽和氯化鈉(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮至干得到固體化合物6(15.9g，86.1％)。

實(shí)施例VII：

將化合物6(5.1g，12.8mmol)溶于THF(50mL)中，加入Et₃N(3.9g，38.4mmol)，Et₃N·3HF(3.1g，19.2mmol)，控制溫度在25℃，滴加PBSF(5.8g，19.2mmol)，滴加結(jié)束后，室溫?cái)嚢?2hs。HPLC檢測原料反應(yīng)結(jié)束，加入DCM(50mL)和H₂O(50mL)，分層，水相加入DCM(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得粗品化合物7(5.1g，100％)。

實(shí)施例VIII：

將化合物7(4.5g，12.8mmol)溶于i-PrOH(26mL)和HCl(14mL)中，加熱回流3hs，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至室溫，加入DCM(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮得粗品，加入甲苯重結(jié)晶得到白色晶體目標(biāo)化合物(4.15g，91％)。

¹H NMR(DMSO 300M)：63.15(s，3H)，4.23-4.29(m，1H)，4.30-4.72(m，2H)，4.97(d，1H)，6.13(d，1H)，6.44(s，1H)，7.59(d，2H)，7.83(d，2H)，8.59(d，1H)。