本發(fā)明涉及一種苯基丁酸的純化方法。
背景技術(shù)：
：苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate)，化學名4-苯基-1-丁酸鈉。苯丁酸鈉由UcyclydPharma公司申請，1996年FDA批準在美國上市。苯丁酸鈉對于因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致慢性脲循環(huán)紊亂的病人，可用作輔助治療。苯丁酸鈉由苯基丁酸在水中或有機溶劑中與氫氧化鈉反應成鈉鹽而制備得到，可見，苯丁酸鈉的制備，其難點在于獲得高純度(99.9％)產(chǎn)品，最好不含標準規(guī)定之外的雜質(zhì)。苯丁酸鈉本身的重結(jié)晶除雜質(zhì)效果不好，需要使用高純度的苯基丁酸(99.9％)成鈉鹽獲得高純度的苯丁酸鈉。因此為了獲得高純度的苯丁酸鈉，需要提供高純度的原料苯基丁酸。苯基丁酸的結(jié)構(gòu)較為簡單，其常規(guī)的制備方法有三種。方法一是由3-苯甲酰丙酸經(jīng)鋅汞齊還原得到4-苯基-1-丁酸。方法二是在路易斯酸的作用下，苯與4-溴-1-丁酸酯進行付克反應得到4-苯基-1-丁酸酯，再經(jīng)堿水解得到4-苯基-1-丁酸。方法三是在三氯化鋁的催化下，由苯與丁內(nèi)酯反應，得到4-苯基-1-丁酸。由上述合成路線可以看出，從化學以及工藝的角度考慮，現(xiàn)有的制備苯基丁酸的方法簡單易行。但是，現(xiàn)有方法均使用苯作為反應溶劑，在生產(chǎn)過程中對合成人員的身體傷害很大，而且對環(huán)境也具有很大的危害，不符合綠色環(huán)保的要求。此外，由于苯丁酸工業(yè)品能夠方便地獲得，因此考慮對市售工業(yè)苯基丁酸進行純化而獲得高純度苯丁酸。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種苯基丁酸的純化方法，本發(fā)明對工業(yè)級苯基丁酸進行純化，獲得高純度的苯基丁酸，為高純度苯丁酸鈉提供原料。本發(fā)明所提供的苯基丁酸的純化方法，包括如下步驟：(1)在催化劑催化下，工業(yè)級苯基丁酸在醇類溶劑中進行反應，所述反應后的體系經(jīng)處理得到4-苯丁酸酯；(2)在堿性催化劑或酸性催化劑存在的條件下，所述4-苯丁酸酯在溶劑中進行水解反應得到純化的苯基丁酸，即實現(xiàn)對所述工業(yè)級苯基丁酸的純化。上述的純化方法中，所述工業(yè)級苯基丁酸指的是生產(chǎn)用的化學品，其純度一般為95.0～99％。上述的純化方法中，步驟(1)中，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇；所述催化劑為濃硫酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選為濃硫酸；所述工業(yè)級苯基丁酸與所述催化劑的摩爾比為1：0.05～0.3，具體可為1：0.15；所述醇類溶劑的用量為：1g所述工業(yè)級苯基丁酸需要加入1～200mL所述醇類溶劑，具體可為：1g所述工業(yè)級苯基丁酸需要加入1mL所述醇類試劑。上述的純化方法中，步驟(1)中，所述反應在回流狀態(tài)下進行；所述反應的時間可為0.5～24小時。上述的純化方法中，步驟(1)中，所述處理的步驟如下：1)去除所述反應后的體系中的溶劑得到殘余物；2)將所述殘余物置于水中，并調(diào)控其pH值至7.5～10，攪拌后靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅰ；3)用碳酸鈉水溶液對所述有機相Ⅰ進行洗滌，經(jīng)靜置分層后，收集有機相，記為有機相Ⅱ；4)用水對所述有機相Ⅱ進行洗滌，經(jīng)靜置分層，收集有機相，記為有機相Ⅲ，即為所述4-苯丁酸酯。上述的純化方法中，步驟2)中，利用氫氧化鈉水溶液調(diào)控pH值至9；步驟3)中，所述碳酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度可為5％～25％，具體可為5％。上述的純化方法中，步驟(2)中，所述溶劑為水、醇類化合物或醚類化合物，所述醇類化合物為乙醇、甲醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇或乙醇，更優(yōu)選乙醇，所述醚類化合物為乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，優(yōu)選二氧六環(huán)或四氫呋喃，更優(yōu)選四氫呋喃；所述酸性催化劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選鹽酸；所述堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氨基鈉、乙醇鈉或甲醇鈉，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。上述的純化方法中，步驟(2)中，所述水解反應的溫度為50～60℃，時間為30～60min。上述的純化方法中，步驟(2)中，所述溶劑的用量為：1g所述4-苯丁酸酯需要加入6～20mL所述溶劑；所述4-苯丁酸酯與所述堿性催化劑或所述酸性催化劑的摩爾比可為1：1.2～5。上述的純化方法中，步驟(2)中，所述方法還包括對所述苯基丁酸進行如下處理的步驟：1)去除所述水解反應后的體系中的溶劑得到殘余物；2)將所述殘余物置于水中，并調(diào)控其pH值至1～4，靜置后過濾，收集固體，并用水進行洗滌，經(jīng)干燥即可。上述的純化方法中，步驟2)中，利用濃鹽酸調(diào)控pH值至3～4；所述靜置的條件為：溫度可為0～10℃，時間可為1～36小時。本發(fā)明純化方法，以市售的苯基丁酸工業(yè)品作為原料，首先制備4-苯丁酸甲酯，然后再經(jīng)水解、酸化得到高純度的苯基丁酸，為高純度苯丁酸鈉的獲得提供了原料。本發(fā)明純化方法以醇(甲醇和乙醇)作為反應溶劑，較現(xiàn)有技術(shù)中苯基丁酸的合成方法，更加環(huán)保、綠色，經(jīng)過兩步常規(guī)的反應即實現(xiàn)對苯基丁酸的純化，純化后的苯基丁酸的純度達到99.5％，單一雜質(zhì)控制在0.13％以內(nèi)。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1制備4-苯丁酸甲酯的流程圖。圖2為本發(fā)明實施例1制備的4-苯丁酸甲酯的高效液相色譜圖。圖3為本發(fā)明實施例3制備苯基丁酸的流程圖。圖4為為本發(fā)明實施例3制備的苯基丁酸的高效液相色譜圖。具體實施方式下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。實施例1、4-苯丁酸甲酯的制備以工業(yè)級苯基丁酸為原料，按照圖1所示的流程制備4-苯丁酸甲酯。本實施例中原料工業(yè)級苯基丁酸購自南京康滿林化工實業(yè)有限公司，純度為97.5％。本實施例中各原料的用量如表1中所示。表1苯丁酸甲酯制備原料投料表如圖1所示，依次將甲醇1000ml、工業(yè)級苯基丁酸1000g投入2000ml四口反應瓶中，攪拌溶解后加入50ml濃硫酸。攪拌、加熱至回流反應至原料消失。TLC監(jiān)控反應(展開劑∶乙酸乙酯∶三乙胺10∶1，原料Rf＝0.2，苯丁酸甲酯Rf＝0.75)，約5個小時反應完全。后處理：控溫40℃以下，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物冷卻到20℃以下，加入500ml純水，用4N的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至9；攪拌10分鐘后靜置分層，收集有機相。有機相依次用300ml5％的碳酸鈉水溶液、300ml純水，攪拌洗滌10分鐘后靜置分層，收集有機相。有機相用適量無水硫酸鎂干燥4個小時后，過濾除去干燥劑，得苯丁酸甲酯約1030g，收率94.9％，純度99.7％(檢測條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調(diào)pH值至3.0)-乙腈(55∶45，體積比)為流動相；檢測波長為210nm；流速為每分鐘1.0ml；柱溫為30℃。)，高效液相色譜圖如圖2所示，分析結(jié)果如表2所示，可以看出，單一雜質(zhì)均控制在0.1％以內(nèi)。表2苯丁酸甲酯的高效液相色譜分析結(jié)果峰#保留時間面積高度面積％高度％110.09377437180.0100.037228.30873263410.0090.018329.48476989154194106199.69599.733446.09322015541330.2850.212總計772243781946253100.000100.000實施例2、4-苯丁酸甲酯的制備工藝中甲醇用量的考察4-苯丁酸甲酯的制備過程是以甲醇作為反應溶劑的，本發(fā)明考察了甲醇的用量對產(chǎn)品收率的影響。按照實施例1中的方法制備4-苯丁酸甲酯，反應條件與實施例1中基本相同，不同之處在于：甲醇的用量如表3所示，平行進行六次，各條件下4-苯丁酸甲酯的收率如表3所示。由表3中的數(shù)據(jù)可以看出，在苯基丁酸與甲醇的用量為1∶1(g/L)、1∶1.5(g/L)和1∶2(g/L)的條件下，4-苯丁酸甲酯的收率基本一致(92％以上)，并且在1∶1(g/L)的條件下，經(jīng)放大投料量的條件下，收率基本保持穩(wěn)定，因此選擇苯基丁酸：甲醇為1∶1(g/L)作為最優(yōu)的配比。表3苯丁酸甲酯試驗及驗證實驗數(shù)據(jù)實施例3、苯基丁酸的制備對實施例1制備的4-苯丁酸甲酯進行水解、酸化制備苯基丁酸。本實施例中各原料的用量如表4中所示。表4苯丁酸制備原料投料表如圖3所示，依次將無水乙醇6000ml、氫氧化鈉450g加入10L四口反應瓶中，加熱至50-60℃、攪拌使溶解后，加入4-苯丁酸甲酯1000g，55℃攪拌反應。TLC監(jiān)控反應進程(展開劑∶乙酸乙酯∶三乙胺10∶1，苯基丁酸Rf＝0.24-苯丁酸甲酯Rf＝0.75)，40分鐘原料消失。后處理：50℃減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體。將固體用10L純水攪拌溶解，用濃鹽酸將溶液PH值調(diào)至3.5，大量白色固體析出，5℃靜置4小時，過濾，過濾收集固體，并用純水(每次200ml)洗滌三次。40℃鼓風干燥12小時以上，得苯基丁酸870g，收率94.4％，HPLC純度為99.85％，高效液相色譜圖如圖4所示，分析結(jié)果如表5所示，可以看出，單一雜質(zhì)均控制在0.13％以內(nèi)。表5苯基丁酸的高效液相色譜分析結(jié)果峰#保留時間面積高度面積％高度％14.91635444120.1280.459213.776613420.0220.047315.67127741618925499.85099.494總計277831889709100.000100.000實施例4、苯基丁酸的制備工藝中溶劑及其用量的考察考察以甲醇和乙醇作為反應溶劑對反應效果的影響。按照實施例3的方法制備苯基丁酸，反應條件與實施例3中基本相同，不同之處在于：反應溶劑為甲醇。反應結(jié)果：以甲醇作為反應溶劑得到的產(chǎn)品為紅色，以乙醇作為反應溶劑得到的產(chǎn)品為白色且純度大于99.9％，因此選擇乙醇作為反應溶劑?？疾煲掖嫉挠昧繉Ψ磻Ч挠绊憽０凑諏嵤├?的方法制備苯基丁酸，反應條件與實施例3中基本相同，乙醇的用量調(diào)整為4-苯丁酸甲酯∶乙醇＝1∶5(g/L)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在回流反應過程中，反應體系整體固化，對后續(xù)操作不便；而當4-苯丁酸甲酯∶無水乙醇＝1∶6(g/L)時，不出現(xiàn)“反應體系整體固化”現(xiàn)象，幾種投料量下的反應結(jié)果如表6中所示(表中Phen-Ⅲ表示4-苯丁酸甲酯)。表6高純苯丁酸驗證實驗數(shù)據(jù)當前第1頁1 2 3