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一類具有激酶抑制活性的化合物、制備方法和用途與流程

文檔序號(hào):11930901閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種如通式I所示的含氮雜環(huán)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥,

式中:

R1選自下組:氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的4~8元雜環(huán)基;

R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自:氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基;

M、M1、M2、M3各自獨(dú)立地選自:CRa或N;且Ra為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基;

m為取代基R3的數(shù)目,且為0、1、2或3,優(yōu)選地m為0或1;

n為取代基R4的數(shù)目,當(dāng)M2為CRa時(shí),n為0、1、2或3;當(dāng)M2為N時(shí),n為0、1或2;優(yōu)選地n為0或1;

Y選自:氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基;

Ar選自:取代或未取代的稠環(huán),其中所述稠環(huán)為6-8元芳基或雜芳基并1-2個(gè)飽和或不飽和的4-8元碳環(huán)或雜環(huán)所形成;優(yōu)選地稠環(huán)為取代或未取代的6-8元芳基或雜芳基并1個(gè)4-8元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)所形成;更優(yōu)選地稠環(huán)為取代或未取代的6-8元芳基或雜芳基并1個(gè)5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)所形成;上述的雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)包含1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、O、S、P或B;

所述的Ar具有0-3個(gè)選自下組的取代基:鹵素、-OH、NH2、-CN、取代或未取代的羰基、取代氨基、取代或未取代的C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;

上述的任一“取代”指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代:鹵素、-OH、NH2、CN、未取代或鹵代的C1-C8烷基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、未取代或鹵代的C1-C8烷氧基、未取代、鹵代或被C2-C4酯基取代的C2-C6烯基、未取代或鹵代的C2-C6炔基、未取代、鹵代或被羥基取代的C2-C6酰基、未取代或鹵代的C2-C6酰胺基、未取代或鹵代的5~8元芳基、未取代或鹵代的5~8元雜芳基、未取代或鹵代的4~8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)、C2-C6醚基、未取代或鹵代的C2-C6酰胺基-烷基、羥基取代的C2-C6?;?、C1-C4烷氧基取代的C2-C6酰基、C2-C6醚基取代的C2-C6?;?;未取代、C1-C4烷基取代或鹵代的4~8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)基-?;?;未取代或被選自下組的取代基取代的4~8元飽和雜環(huán)或碳環(huán):C2-C6醚基、-C1-C4烷基-4~8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)、鹵素、C1-C4未取代或鹵代的烷基、C1-C4羥基烷基;未取代或被選自下組的取代基取代的-C1-C4烷基-4~8元飽和雜環(huán)或碳環(huán):鹵素、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、氧原子(=O)、羥基取代的C2-C6酰基;其中,所述的雜芳基包含1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、O或S,所述的雜環(huán)包含1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、O,S,P,B或Si。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、四氫呋喃基,更優(yōu)選地R1為異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基或四氫呋喃基、環(huán)戊基、環(huán)己基;和/或

R2為H、F、Cl或CH3;和/或

R3和R4分別為H、F、Cl、CH3或環(huán)丙基;和/或

M為N;

M3為-CF或-CH;

M1、M2為-CF、-CH或N。

3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物,其特征在于,Ar為取代或未取代的吡啶并四氫吡啶、吡嗪并四氫吡啶、噠嗪并四氫吡啶、嘧啶并四氫吡啶、苯并四氫吡啶環(huán)等。

4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物,其特征在于,Ar具有通式IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC、IID、IIIA、IIIB、IIIC、IIID所示的結(jié)構(gòu):

其中,

R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分別獨(dú)立地選自:

(a)H、鹵素;

(b)取代或未取代的以下基團(tuán):磷酸酯基、硫酸酯基、羰基、磺?;?NH2、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)基、C6-C8芳基或雜芳基,且所述“取代的”指R6,R7a,R7b,R7c,R8a,R8b,R8c,R8d,R8e,R8f分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代:鹵素、-OH、-CN、-NH2、C1-C4烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環(huán)基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。

5.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物具有如下結(jié)構(gòu):

6.一種制備式I化合物的方法,其特征在于,所述方法包括步驟:

1)化合物1a與化合物1b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進(jìn)行偶聯(lián),從而形成式I化合物;

式中,X為離去基團(tuán),且選自下組:鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯;

其他各基團(tuán)R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定義如上所述;

2)所述反應(yīng)中,化合物2a與化合物2b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進(jìn)行偶聯(lián),從而形成式I化合物;

式中,X為離去基團(tuán),且選自下組:鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯;

其他各基團(tuán)R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定義如上所述。

7.如權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途,其特征在于,用于:

(a)制備治療與CDK激酶活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病的藥物;

(b)制備CDK激酶靶向抑制劑;

(c)體外非治療性地抑制CDK激酶的活性;

(d)體外非治療性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖;和/或

(e)治療與CDK激酶活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病。

8.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于,所述CDK激酶選自下組:CDK1、CDK4、CDK6,或其組合。

9.一種藥物組合物,其特征在于,所述的藥物組合物包括:

(i)有效量的式I化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥;和

(ii)藥學(xué)上可接受的載體。

10.一種抑制CDK激酶活性的方法,其特征在于,包括步驟:對(duì)抑制對(duì)象施用抑制有效量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,或?qū)σ种茖?duì)象施用抑制有效量的如權(quán)利要求9所述的藥物組合物。

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