本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類具有激酶抑制活性的化合物、制備方法和用途。

背景技術(shù)：

細胞周期異常是癌癥的一個標志性特征，周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞周期中起中心作用，主導細胞周期的啟動、進行和結(jié)束。CDK家族是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導分子，其與周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin復合物，參與細胞的生長、增殖、休眠和凋亡。

在過去的20年中，以CDK激酶為腫瘤治療靶點的藥物開發(fā)已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注，如Flavopiridol(Alvocidib),Seliciclib(CYC202),Dinaciclib(SCH727965)和Milciclib(PHA-848125)等都進入不同階段臨床研究。但是由于早期發(fā)現(xiàn)的CDK抑制劑對各CDK家族亞型抑制活性不高，或者缺乏一定的選擇性，或者體內(nèi)吸收不佳等情況而限制了臨床應(yīng)用。近幾年，由于提高了CDK抑制劑對于各CDK家族亞型的選擇性或者提高了CDK激酶的抑制活性，尤其是靶向CDK4/6的選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)，使得這一領(lǐng)域的藥物研發(fā)再次成為熱點。

CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導致細胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以實現(xiàn)從信號通路的下游抑制細胞增殖。目前輝瑞公司的CDK4/6抑制劑Palbociclib(商品名Ibrance)成為了第一個上市的CDK4/6抑制劑，被FDA批準其作為一線藥物治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌。同類藥物禮來公司的LY-2835219(臨床三期)和諾華公司的LEE-011(臨床三期)預(yù)計也將在2017年左右上市。

因此，本領(lǐng)域迫切需要研究和開發(fā)新的高效低毒、抗耐藥性、具有臨床應(yīng)用價值的CDK激酶抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供新的高效低毒、抗耐藥性、具有臨床應(yīng)用價值的CDK激酶抑制劑。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如通式I所示的含氮雜環(huán)化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥，

式中：

R₁選自下組：氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的4～8元雜環(huán)基；

R₂、R₃和R₄各自獨立地選自：氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；

M、M₁、M₂、M₃各自獨立地選自：CRa或N；且Ra為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；

m為取代基R₃的數(shù)目，且為0、1、2或3,優(yōu)選地m為0或1；

n為取代基R₄的數(shù)目，當M2為CRa時，n為0、1、2或3；當M₂為N時，n為0、1或2；優(yōu)選地n為0或1；

Y選自：氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；

Ar選自：取代或未取代的稠環(huán)，其中所述稠環(huán)為6-8元芳基或雜芳基并1-2個飽和或不飽和的4-8元碳環(huán)或雜環(huán)所形成；優(yōu)選地稠環(huán)為取代或未取代的6-8元芳基或雜芳基并1個4-8元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)所形成；更優(yōu)選地稠環(huán)為取代或未取代的6-8元芳基或雜芳基并1個5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)所形成；上述的雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)包含1-3個選自下組的雜原子：N、O、S、P或B；

所述的Ar具有0-3個選自下組的取代基：鹵素、-OH、NH₂、-CN、取代或未取代的羰基、取代氨基、取代或未取代的C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

上述的任一“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、-OH、NH₂、CN、未取代或鹵代的C1-C8烷基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、未取代或鹵代的C1-C8烷氧基、未取代、鹵代或被C2-C4酯基取代的C2-C6烯基、未取代或鹵代的C2-C6炔基、未取代、鹵代或被羥基取代的C2-C6?；⑽慈〈螓u代的C2-C6酰胺基、未取代或鹵代的5～8元芳基、未取代或鹵代的5～8元雜芳基、未取代或鹵代的4～8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)、C2-C6醚基、未取代或鹵代的C2-C6酰胺基-烷基、羥基取代的C2-C6?；1-C4烷氧基取代的C2-C6?；?、C2-C6醚基取代的C2-C6?；?；未取代、C1-C4烷基取代或鹵代的4～8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)基-?；?；未取代或被選自下組的取代基取代的4～8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)：C2-C6醚基、-C1-C4烷基-4～8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)、鹵素、C1-C4未取代或鹵代的烷基、C1-C4羥基烷基；未取代或被選自下組的取代基取代的-C1-C4烷基-4～8元飽和雜環(huán)或碳環(huán)：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、氧原子(＝O)、羥基取代的C2-C6?；?；其中，所述的雜芳基包含1-3個選自下組的雜原子：N、O或S，所述的雜環(huán)包含1-3個選自下組的雜原子：N、O，S，P，B或Si。

在另一優(yōu)選例中，M為N。

在另一優(yōu)選例中，R₁為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、四氫呋喃基，更優(yōu)選地R1為異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基或四氫呋喃基、環(huán)戊基、環(huán)己基；和/或

R₂為H、F、Cl或CH₃；和/或

R₃和R4分別為H、F、Cl、CH₃或環(huán)丙基；和/或

M為N；

M₃為-CF或-CH；

M₁、M₂為-CF、-CH或N。

在另一優(yōu)選例中，M₁或M₂為N。

在另一優(yōu)選例中，Ar為取代或未取代的吡啶并四氫吡啶、吡嗪并四氫吡啶、噠嗪并四氫吡啶、嘧啶并四氫吡啶、苯并四氫吡啶環(huán)等。

在另一優(yōu)選例中，Ar具有通式IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、IIC、IID、IIIA、IIIB、IIIC、IIID所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

R⁶,R^7a,R^7b,R^7c,R^8a,R^8b,R^8c,R^8d,R^8e,R^8f分別獨立地選自：

(a)H、鹵素；

(b)取代或未取代的以下基團：磷酸酯基、硫酸酯基、羰基、磺?；?、-NH₂、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)基、C6-C8芳基或雜芳基，且所述“取代的”指R⁶,R^7a,R^7b,R^7c,R^8a,R^8b,R^8c,R^8d,R^8e,R^8f分別任選地被一個或多個選自下組的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-NH₂、C1-C4烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環(huán)基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。

在另一優(yōu)選例中，所述的烷基或烷氧基含有1-4個碳原子(較佳地1-3個)；所述的環(huán)烷基含有3-8個碳原子(較佳地3-6個)。

在另一優(yōu)選例中，所述的鹵代烷基含有1-4個碳原子(較佳地1-3個)；所述的雜環(huán)烷基含有1-3個雜原子，包括但不限于N，S，P，O，B，Si。

在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備式I化合物的方法，所述方法包括步驟：

1)化合物1a與化合物1b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進行偶聯(lián)，從而形成式I化合物；

式中，X為離去基團，且選自下組：鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；

其他各基團R₁、R₂、R₃、R₄、M、M₁、M₂、M₃、Ar、Y及m、n的定義如上所述；

或

2)所述反應(yīng)中，化合物2a與化合物2b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進行偶聯(lián)，從而形成式I化合物；

式中，X為離去基團，且選自下組：鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；

其他各基團R₁、R₂、R₃、R₄、M、M₁、M₂、M₃、Ar、Y及m、n的定義如上所述。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在溶劑中進行，且所述溶劑選自下組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在相同的溶劑中進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在不同的溶劑中進行。

在另一優(yōu)選例中，所述金屬催化劑選自下組：三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh₃)₄)、醋酸鈀、氯化鈀、二氯二(三苯基膦)鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、雙(三鄰苯甲基膦)二氯化鈀、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在相同的催化劑存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在不同的催化劑存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述催化劑配體選自下組：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三對苯甲基膦、三環(huán)己基膦、三鄰苯甲基膦，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在相同的催化劑配體存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在不同的催化劑配體存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在堿存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述堿包括無機堿和有機堿。

在另一優(yōu)選例中，所述無機堿選自下組：氫化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、氟化銫、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述有機堿選自下組：吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基鋰、六甲基二硅基鈉、二甲基吡啶，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在相同的堿存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在不同的堿存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在酸存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述酸選自下組：鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，或其組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在相同的酸存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在不同的酸存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自反應(yīng)的溫度為-78℃～250℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在1℃～30℃下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)和步驟2)各自在加熱條件下進行，所述加熱包括電加熱、微波加熱。

本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的用途，用于：

(a)制備治療與CDK激酶活性或表達量相關(guān)的疾病的藥物；

(b)制備CDK激酶靶向抑制劑；

(c)體外非治療性地抑制CDK激酶的活性；

(d)體外非治療性地抑制腫瘤細胞增殖；和/或

(e)治療與CDK激酶活性或表達量相關(guān)的疾病。

在另一優(yōu)選例中，所述的CDK激酶活性或表達量相關(guān)的疾病選自下組：癌癥；優(yōu)選為結(jié)腸癌。

在另一優(yōu)選例中，所述CDK激酶選自下組：CDK1、CDK4、CDK6，或其組合。

本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：

(i)有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥；和

(ii)藥學上可接受的載體。

本發(fā)明的第五方面，提供了一種抑制CDK激酶活性的方法，所述方法包括步驟：對抑制對象施用抑制有效量的如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或?qū)σ种茖ο笫┯靡种朴行Я康娜绫景l(fā)明第四方面所述的藥物組合物。

應(yīng)理解、在本發(fā)明范圍內(nèi)中、本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合、從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅、在此不再一一累述。

具體實施方式

本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，制備了一類具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)其具有CDK激酶抑制活性。且所述的化合物在極低濃度(可低至≤100nmol/L)下，即對一系列CDK激酶產(chǎn)生抑制作用，抑制活性相當優(yōu)異，因而可以用于治療與CDK激酶活性或表達量相關(guān)的疾病如腫瘤?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。

術(shù)語

除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體并入本文。

應(yīng)理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋，而不對本發(fā)明主題作任何限制。在本申請中，除非另有具體說明，否則使用單數(shù)時也包括復數(shù)。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括所指事物的復數(shù)形式。還應(yīng)注意，除非另有說明，否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用術(shù)語“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在參考文獻(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到對標準化學術(shù)語的定義。除非另有說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關(guān)描述中采用的術(shù)語是本領(lǐng)域已知的?？稍诨瘜W合成、化學分析、藥物制備、制劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術(shù)。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說明來實施反應(yīng)和進行純化。通?？筛鶕?jù)本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實施上述技術(shù)和方法。在本說明書中，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)部分和化合物。

當通過從左向右書寫的常規(guī)化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結(jié)構(gòu)式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。

本文所用的章節(jié)標題僅用于組織文章的目的，而不應(yīng)被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體并入本文。

在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數(shù)。例如，C1-6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數(shù)不包括可能存在于所述基團的取代基中的碳。

除前述以外，當用于本申請的說明書及權(quán)利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術(shù)語具有如下所示的含義。

在本申請中，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

“羥基”是指-OH基團。

“羥基烷基”是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。

“羰基”是指-C(＝O)-基團。

“硝基”是指-NO2。

“氰基”是指-CN。

“氨基”是指-NH2。

“取代的氨基”是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳烷基、雜芳烷基取代的氨基，例如，單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、雜芳烷基氨基。

“羧基”是指-COOH。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術(shù)語“烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵、具有例如1至12個(優(yōu)選為1至8個，更優(yōu)選為1至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優(yōu)選為2至10個，更優(yōu)選為2至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“炔基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個三鍵和任選的一個或多個雙鍵、具有例如2至14個(優(yōu)選為2至10個，更優(yōu)選為2至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“環(huán)烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳香族單環(huán)或多環(huán)烴基，其可包括稠合環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系，具有3至15個碳原子，優(yōu)選具有3至10個碳原子，更優(yōu)選具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和并可經(jīng)由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其余部分連接。除非本說明書中另外特別指明，環(huán)烷基中的碳原子可以任選地被氧化。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、二環(huán)[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛烯基、二環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-并環(huán)戊二烯基等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“雜環(huán)基”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3元至20元非芳香族環(huán)狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環(huán)基可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，其可包括稠合環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系；其雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環(huán)基可為部分或完全飽和。雜環(huán)基可以經(jīng)由碳原子或者雜原子并通過單鍵與分子其余部分連接。在包含稠環(huán)的雜環(huán)基中，一個或多個環(huán)可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其余部分的連接點為非芳香族環(huán)原子。就本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基優(yōu)選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的4元至11元非芳香性單環(huán)、雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)基團，更優(yōu)選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的4元至8元非芳香性單環(huán)、雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)基團。雜環(huán)基的實例包括但不限于：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環(huán)戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲酰亞氨基等。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“芳基”意指具有6至18個碳原子(優(yōu)選具有6至10個碳原子)的共軛烴環(huán)體系基團。就本發(fā)明的目的而言，芳基可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，還可以與上文所定義的環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，條件是芳基經(jīng)由芳香環(huán)上的原子通過單鍵與分子的其余部分連接。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申請中，術(shù)語“芳基烷基”是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。

在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術(shù)語“雜芳基”意指環(huán)內(nèi)具有1至15個碳原子(優(yōu)選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環(huán)系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán)的環(huán)體系，還可以與上文所定義的環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，條件是雜芳基經(jīng)由芳香環(huán)上的原子通過單鍵與分子的其余部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發(fā)明的目的而言，雜芳基優(yōu)選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至12元芳香性基團，更優(yōu)選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。

在本申請中，術(shù)語“雜芳基烷基”是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。

在本申請中，“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或狀況可能發(fā)生也可能不發(fā)生，且該描述同時包括該事件或狀況發(fā)生和不發(fā)生的情況。例如，“任選地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。

本文所用術(shù)語“部分”、“結(jié)構(gòu)部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團?；瘜W部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。

“立體異構(gòu)體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明將涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物。

當本發(fā)明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發(fā)明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構(gòu)體。

“互變異構(gòu)體”是指質(zhì)子從分子的一個原子轉(zhuǎn)移至相同分子的另一個原子而形成的異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式也將包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個手性碳原子，且因此可產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)形式。每個手性碳原子可以基于立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發(fā)明旨在包括所有可能的異構(gòu)體，以及其外消旋體和光學純形式。本發(fā)明的化合物的制備可以選擇外消旋體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體作為原料或中間體。光學活性的異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑來制備，或者使用常規(guī)技術(shù)進行拆分，例如采用結(jié)晶以及手性色譜等方法。

制備/分離個別異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如手性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。

在本申請中，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽。

“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業(yè)已知的方法制備。

“藥學上可接受的堿加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機堿或有機堿所形成的鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下的鹽：伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環(huán)狀胺類及堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優(yōu)選的有機堿包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿及咖啡因。這些鹽可通過本專業(yè)已知的方法制備。

“多晶型物”是指本發(fā)明的某些化合物在固體狀態(tài)下由于存在兩種或兩種以上不同分子排列而產(chǎn)生的不同固體結(jié)晶相。本發(fā)明的某些化合物可以存在多于一種晶型，本發(fā)明旨在包括各種晶型及其混合物。

通常，結(jié)晶化作用會產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。本發(fā)明中使用的術(shù)語“溶劑化物”是指包含一個或多個本發(fā)明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以是水，該情況下的溶劑化物為水合物?；蛘?，溶劑可以是有機溶劑。因此，本發(fā)明的化合物可以以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應(yīng)的溶劑化形式。本發(fā)明化合物可形成真實的溶劑化物，但在某些情況下，也可以僅保留不定的水或者水加上部分不定溶劑的混合物。本發(fā)明的化合物可以在溶劑中反應(yīng)或者從溶劑中沉淀析出或結(jié)晶出來。本發(fā)明化合物的溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

本發(fā)明還包括上述化合物的前藥。在本申請中，術(shù)語“前藥”表示可在生理學條件下或通過溶劑分解而被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的代謝前體。當被給予有需要的個體時，前藥可以不具有活性，但在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物，例如通過在血液中水解來實現(xiàn)。前藥化合物通常在哺乳動物生物體內(nèi)提供溶解度、組織相容性或緩釋的優(yōu)點。前藥包括已知的氨基保護基和羧基保護基。具體的前藥制備方法可參照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。

在本申請中，“藥物組合物”是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。

本文所用術(shù)語“藥學上可接受的”是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的物質(zhì)(如載體或稀釋劑)，并且相對無毒，即該物質(zhì)可施用于個體而不造成不良的生物反應(yīng)或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。

在本申請中，“藥學上可接受的載體”包括但不限于任何被相關(guān)的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。

本發(fā)明所述“腫瘤”，“細胞增殖異常相關(guān)疾病”等包括但不限于白血病、胃腸間質(zhì)瘤、組織細胞性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌、腦癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、腎癌、口腔癌等疾病。

本文所用術(shù)語“預(yù)防的”、“預(yù)防”和“防止”包括使病患減少疾病或病癥的發(fā)生或惡化的可能性。

本文所用的術(shù)語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義：

(i)預(yù)防疾病或病癥在哺乳動物中出現(xiàn)，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時；

(ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展；

(iii)緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態(tài)消退；或者

(iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。

本文所使用術(shù)語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量?？墒褂弥T如劑量遞增試驗的技術(shù)測定適合于任意個體病例中的有效量。

本文所用術(shù)語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注)、局部給藥和經(jīng)直腸給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技術(shù)，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中討論的那些。在優(yōu)選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。

本文所使用術(shù)語“藥物組合”、“藥物聯(lián)用”、“聯(lián)合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術(shù)語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同藥劑。術(shù)語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同制劑。這些也應(yīng)用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。

本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當?shù)谋Ｗo基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、脒基及胍基的保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。

保護基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和如本文所述的標準技術(shù)來引入和除去。保護基的使用詳述于Greene,T.W.與P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。

式I化合物

本發(fā)明提供了一種如通式I所示的含氮雜環(huán)化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥。

優(yōu)選的R₁、R₂、R₃、R₄、M、M₁、M₂、M₃、m、n、Y、Ar各自獨立地為實施例1-實施例107中的化合物所對應(yīng)的相應(yīng)基團。

所述的藥物優(yōu)選地為實施例1-實施例107中的化合物。

式I化合物的制備

本發(fā)明還提供了一種制備式I化合物的方法，所述方法包括步驟：

1)化合物1a與化合物1b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進行偶聯(lián)，從而形成式I化合物；

式中，X為離去基團，且選自下組：鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；

其他各基團R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定義如上所述；

或2)所述反應(yīng)中，化合物2a與化合物2b在金屬催化或者酸/堿催化的反應(yīng)條件下進行偶聯(lián)，從而形成式I化合物；

式中，X為離去基團，且選自下組：鹵素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯；

其他各基團R1、R2、R3、R4、M、M1、M2、M3、Ar、Y及m、n的定義如上所述。

本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：

1.提供了一種如式I所示的化合物。

2.提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的CDK激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用，所述的抑制劑對CDK激酶或Colo-205細胞均有較高抑制活性。

3.提供了一類治療與CDK激酶活性相關(guān)疾病的藥物組合物。

下面結(jié)合具體實施例、進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解、這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法、通常按照常規(guī)條件、或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明、否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。

中間體1 1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

第一步：5-溴-N-環(huán)丁基-3-氟-2-硝基苯胺

在干燥的100ml茄形瓶中室溫下依次加入5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(500mg，2.11mmol),碳酸鉀(291mg，2.11mmol)，環(huán)丁基胺(150mg，2.11mmol)乙腈(40ml)，室溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)液加飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。有機相濃縮得到5-溴-N-環(huán)丁基-3-氟-2-硝基苯胺(570mg，紅色固體)所得殘余物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng),LCMS:290(M+H)。

第二步：5-溴-N¹-環(huán)丁基-3-氟苯-1,2-二胺

將5-溴-N-環(huán)丁基-3-氟-2-硝基苯胺(570mg，1.97mmol)加入到50ml的乙酸溶液中，然后加入還原鐵粉(1.10g,19.7mmol),40攝氏度反應(yīng)2小時。過濾掉鐵粉，濾液減壓濃縮。所得殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，有機相濃縮得到5-溴-N¹-環(huán)丁基-3-氟苯-1,2-二胺粗品500mg，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng),LCMS:261(M+H)。

第三步：6-溴-1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在干燥的100mL圓底燒瓶中室溫下將5-溴-N¹-環(huán)丁基-3-氟苯-1,2-二胺(500mg，1.93mmol)加入到乙酸和鹽酸溶液中(V:V＝1:1)，升溫到100攝氏度反應(yīng)6小時。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化得到6-溴-1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(400mg)，LCMS:284(M+H)。

第四步：1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

在干燥的100mL圓底燒瓶中室溫下依次將6-溴-1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(400mg，1.41mmol)，醋酸鉀(414mg，0.141mmol),聯(lián)硼酸頻那醇酯(538mg，2.12mmol)，三環(huán)己基膦(59mg，0.212mmol),醋酸鈀(32mg，0.141mmol)加入到二甲基亞砜中加熱到100攝氏度反應(yīng)2.5小時。加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取(多次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。加入正己烷打漿得到1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(400mg，土黃色粉末)，LCMS:249(M-82),331(M+H)。

中間體2 1-(3,3-二氟環(huán)丁基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與3,3-二氟環(huán)丁-1-胺參照中間體1的方法合成。LCMS:367.3(M+H)。

中間體3 4-氟-1-異丁基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與2-甲基丙-1-胺參照中間體1的方法合成。LCMS:333.2(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(s,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(d,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.26(s,9H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H).

中間體4 1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與環(huán)戊胺參照中間體1的方法合成，LCMS:345.3(M+H)。

中間體5 4-氟-2-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與四氫呋喃-3-胺參照中間體1的方法合成，LCMS:347.3(M+H)。

中間體6 1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與丁-2-胺參照中間體1的方法合成，LCMS:333.4(M+H)。

中間體7 1-(環(huán)丙基甲基)-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與環(huán)丙基甲胺參照中間體1的方法合成，LCMS:331.1(M+H)。

中間體8 1-環(huán)己基-4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑

該中間體是由5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯與環(huán)己胺參照中間體1的方法合成，LCMS:359.2(M+H)。

中間體9 5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺

在干燥的10mL微波管中室溫下依次加入4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H苯并[d]咪唑(200mg,0.63mmol),乙二醇二甲醚(1.5mL)和水(0.5mL)，4氯-5-氟嘧啶-2-胺(102mg,0.69mmol)，Pd(pph3)4(36.35mg,0.0315mmol),碳酸鉀(173.9mg,1.26mmol)，氮氣置換3次。升溫至100攝氏度，微波攪拌反應(yīng)1個小時。反應(yīng)完畢后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)純化所得殘余物，得到產(chǎn)物5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(171mg,淡黃色固體)，LCMS:304.2(M+H)。

用同樣方法制備得到以下中間體：

中間體10 4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺

該中間體是由中間體2與4-溴吡啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:285.2(M+H)。

中間體11 6-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-胺

該中間體是由中間體2與6-氯嘧啶-4-胺參照中間體9的方法合成。LCMS:286(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.57(d,J＝12.4Hz,1H)，6.98(s,1H),6.88(s,1H),4.80-4.85(m,1H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H,).

中間體12 4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體2與4-氯嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:286(M+H)。

中間體13 4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體5與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體10的方法合成，LCMS:330.1(M+H)。

中間體14 4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體1與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS：316(M+H)。

中間體15 4-(1-(3,3-二氟環(huán)丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體3與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:352.2(M+H)。

中間體16 5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體6與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:332.1(M+H)。

中間體17 5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體4與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:318.2(M+H)。

中間體18 4-(1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體7與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:318.3(M+H)。

中間體19 4-(1-(環(huán)丙基甲基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體8與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:316.1(M+H)。

中間體20 4-(1-環(huán)己基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺

該中間體是由中間體9與4-氯-5-氟嘧啶-2-胺參照中間體9的方法合成，LCMS:344.2(M+H)。

中間體21 叔丁基-2-氨基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

在干燥的250ml的茄形甁中加入叔丁基-4-氧代哌啶-1-羧酸(3g,15.1mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(30ml),回流2小時。反應(yīng)液減壓濃縮得到黃色油狀物，向黃色油狀物里依次加入乙醇(100ml)，乙酸鈉(10g,121.9mmol),碳酸胍(12g,66.6mmol),回流36小時。反應(yīng)液過濾，乙醇洗滌濾渣，合并有機相，減壓濃縮然。殘余物用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化得到2-氨基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(200mg)，LCMS:317(M+H)。

中間體22 7-芐基-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪

第一步：1-芐基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入1-芐基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(5g,19mmol)，無水碳酸鉀(5.24g,38mmol)和乙腈(100mL)，滴入2-溴乙酸乙酯(3.17g，19mmol)，室溫反應(yīng)16個小時。將反應(yīng)液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌。濾液濃縮得粗產(chǎn)品1-芐基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯(6.8g,白色固體)。

第二步：1-芐基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入1-芐基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-哌啶酮-4-羧酸乙酯(6g,17.2mmol)，甲醇(50mL)和水(50mL)，冰浴下加入氫氧化鈉(1.52g,38mmol)，升溫至80度反應(yīng)12小時。反應(yīng)液濃縮干燥得1-芐基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸(7g,白色固體)，LCMS:292.3(M+H)。

第三步：2-(1-芐基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入1-芐基-4-(羧甲基)-3-氧代哌啶-4-羧酸(2g,)，6N鹽酸(50mL)，80度反應(yīng)4小時。反應(yīng)液濃縮用反相高效液相色譜純化得2-(1-芐基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸(1g,白色固體)，LCMS:248.2(M+H)。

第四步：7-芐基-4,4a,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入2-(1-芐基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸(1g,4.05mmol)，乙醇(20mL)和85％水合肼(20mL)，升溫至回流反應(yīng)18小時。反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，有機相濃縮得7-芐基-4,4a,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮(1g)，LCMS:244.3(M+H)。

第五步：7-芐基-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入7-芐基-4,4a,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮(1g,4.12mmol)，二甲基亞砜(20mL)和N-溴代丁二酰亞胺(0.74g,4.12mmol)，室溫反應(yīng)18小時。反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，有機相濃縮后用反相高效液相色譜純化得7-芐基-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮(200mg,白色固體)，LCMS:242.3(M+H)。

第六步：7-芐基-3-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-c]噠嗪

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入7-芐基-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-c]噠嗪-3(2H)-酮(100mg)，無水甲苯(10mL)和三氯氧磷(1mL)，80度反應(yīng)6小時。反應(yīng)液濃縮后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，有機相濃縮得7-芐基-3-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-c]噠嗪(100mg,白色固體)，LCMS:260.3(M+H)。

中間體23 2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶

在干燥的25mL圓底燒瓶中室溫下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(205mg,1.0mmol)，甲酸(2ml)，多聚甲醛(150.0mg,5.0mmol)，氮氣置換3次。升溫至100攝氏度，回流反應(yīng)2個小時。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)物2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(124mg,白色固體)，LCMS:183.0(M+H)。

中間體24 1-(2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇

在干燥的25mL圓底燒瓶中室溫下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(205mg,1.0mmol)，水(5ml)，碳酸鉀(276mg,2.0mmol)1，2-環(huán)氧丙烷(116.0mg,2.0mmol)。升溫至60攝氏度，反應(yīng)12個小時。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)物1-(2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(138mg,白色固體)，LCMS:226.9(M+H)。

中間體25 2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶

在干燥的50mL圓底燒瓶中室溫下依次加入2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(615mg,3.0mmol)，乙腈(25ml)，無水碳酸鉀(829.3mg,6.0mmol)，室溫滴加碘乙烷(935.8mg，6.0mmol)。升溫至80攝氏度，反應(yīng)12個小時。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)物2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(390mg,黃色固體)，LCMS:197(M+H)。

中間體26 6-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉

在單口圓底燒瓶瓶中依次加入6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉(150mg,0.89mmol)，乙醛水溶液(5mL)，甲醇(3mL)和乙酸(0.01mL),室溫下反應(yīng)3小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(570mg,2.68mmol)，室溫反應(yīng)16個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，加水稀釋(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化得6-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉(30mg,黃色液體)，LCMS:196.2(M+H)。

中間體27 4-(2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

該中間體是由2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶與4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯參照中間體26的方法合成，LCMS:352.2(M+H)。

實施例1

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的微波管里室溫下依次加入5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(60.6mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(18.0mg,0.02mmol)，2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(45.1mg,0.22mmol)，Xantphos(34.68mg,0.06mmol)，碳酸銫(195.5mg,0.60mmol)和干燥的二氧六環(huán)(2mL)，氮氣置換3次。微波升溫至120攝氏度，攪拌2個小時。反應(yīng)完畢后，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。減壓濃縮得粗產(chǎn)品，用反相高效液相色譜純化得N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(5.2mg,淡黃色固體)；LCMS：436.3(M+H)；1H NMR:(400MHz,MeOH-d)δ8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.78(d,1H,J＝12.0Hz),7.50(d，1H,J＝8.8Hz),4.86-4.93(m,1H),4.01(s,2H),3.16(t,2H,J＝5.6Hz),2.91(t,3H,J＝5.6Hz),2.68(s,3H),1.71(d,6H,J＝6.8Hz)。

實施例2

N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

采用實施例1相同的方法合成得到實施例2：LCMS：417.1(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H，J＝5.2Hz),8.98(s,1H),7.55(s,1H),7.31(s,1H),7.23(d,1H，J＝5.2Hz),7.50(d，1H，J＝5.2Hz),4.69-4.73(m,1H),3.96(s,2H),3.22(t,2H,J＝6.0Hz),2.87(t,3H,J＝6.0Hz),2.67(s,3H),1.69(d,6H,J＝6.8Hz)。

實施例3

N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

采用實施例1相同的方法合成得到實施例3：LCMS：418.3(M+H)；¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.12(s,1H),8.63(d,1H，J＝7.2Hz),8.44(s,2H),8.26(d,1H，J＝8.4Hz)，7.89(d,1H，J＝12.0Hz)，7.74(d,1H，J＝7.2Hz)，7.68(d,1H，J＝8.4Hz),4.86-4.89(m,1H),4.30(s,2H),3.51(t,2H,J＝6.0Hz),3.04(t,2H,J＝6.0Hz),2.68(s,3H),1.67(d,6H,J＝6.8Hz)。

實施例4

N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的微波管里室溫下依次加入4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪啶-6-基)吡啶-2-胺(56mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)，2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(40.20mg,0.22mmol)，Xantphos(34.68mg,0.06mmol)，碳酸銫(130.3mg,0.40mmol)和干燥的二氧六環(huán)(2mL)，氮氣置換3次。微波升溫至120攝氏度，攪拌2個小時。反應(yīng)完畢后，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機相。飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。減壓濃縮得粗產(chǎn)品，用反相高效液相色譜純化得N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(8.0mg,淡黃色固體)，LCMS：431.0(M+H)；1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ8.27(d,1H，J＝4.8Hz),8.00(s,1H),7.56(s,1H),7.29(d,2H，J＝4.8Hz),7.24(d,1H，J＝5.2Hz),7.10(s，1H),4.70-4.75(m,1H),3.57(s,2H),3.07(t,2H,J＝5.2Hz),2.82(t,3H,J＝5.2Hz),2.67(s,3H),2.51(s,3H),1.69(d,6H,J＝5.2Hz).

實施例5

N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-甲基-5,6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例5：N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-甲基-5,6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(12.4mg,淡黃色固體)。LCMS：432.4(M+H)；¹H NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.54(d,1H，J＝5.6Hz),8.46(d,1H，J＝8.8Hz)，8.18(s,1H),7.56(d,1H，J＝11.2Hz),7.42(d,1H，J＝8.8Hz)，7.25(s,1H),4.72-4.76(m,1H),4.06(s,2H),3.30(s,2H),3.18(s,2H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.72(d,6H,J＝7.2Hz).

實施例6

1-(2-((4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)胺)-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例6：1-(2-((4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2基)胺)-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇(8.0mg,淡黃色固體)；LCMS：475.3(M+H)；¹H NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.28(d,1H，J＝5.2Hz),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.27-7.29(m,3H),7.21(s，1H)，7.08(d,1H，J＝5.2Hz),4.70-4.73(m,1H),3.93-3.96(m,1H),3.78(d,1H，J＝14.4Hz),3.54(d,1H，J＝14.4Hz),2.96-3.06(m,3H),2.78-2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.41-2.55(m,2H),1.69(d,6H,J＝5.2Hz)，1.19(d,6H,J＝6.0Hz).

實施例7

1-(2-((4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)丙基-2-醇

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例7：1-(2-((4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)丙基-2-醇(12.7mg,淡黃色固體)。LCMS：476(M+H)；¹H NMR:(400MHz,DMSO-d)δ10.27(s,1H),8.64(d,1H，J＝4.2Hz),8.46(s,2H),8.25(d,1H，J＝8.4Hz)，7.93(d,1H，J＝12.0Hz)，7.76(d,1H，J＝4.2Hz)，7.69(d,1H，J＝8.0Hz),4.88-4.91(m,1H),4.38-4.56(m,2H),4.18(m,1H),3.80(s,1H)，3.53(s,1H)，3.14-3.27(m，4H),2.68(s,3H),1.67(d,6H,J＝9.8Hz),1.17(d，3H,J＝6.0Hz)

實施例8

6-乙基-N-(6-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例8：LCMS：446.2(M+H)；¹H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.57(d,1H，J＝10.4Hz)，7.48(s,1H)，7.36(d,1H，J＝8.4Hz)，7.24(d,1H，J＝8.4Hz),4.73-4.77(m,1H),3.61(s,2H),3.03-3.06(m，2H),2.85-2.88(m,2H),2.68(s,3H),2.62-2.65(m,2H),1.71(d,6H,J＝9.8Hz),1.22(t，3H,J＝7.2Hz)

實施例9

6-乙基-N-(4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例9：LCMS：444.5(M+H)；¹HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝11.6Hz,1H),7.2(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.86(m,1H),3.60-3.76(m,2H),2.96-3.17(m,6H),2.62(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.24-1.28(m,3H)。

實施例10

6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

采用實施例4第二步相同的方法合成得到實施例10：LCMS：464.2(M+H)；¹H NMR:(400MHz,CDCl3)δ：8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.63(s,2H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.2Hz,2H),2.62-2.69(m,5H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例11

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-甲氧乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

在干燥的25mL圓底燒瓶中里依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.10mmol)，2-溴乙基甲基醚(32mg,0.22mmol)，碳酸鉀(42mg,0.30mmol)和乙腈(10mL)。加熱至回流，反應(yīng)6個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化得到N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-甲氧乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(11.86mg,黃色固體)，LCMS:494(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.76(m,1H),3.72(s,2H),3.63-3.66(m,2H),3.43(s,3H),2.94-3.00(m,4H),2.81-2.85(m,2H),2.71(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例12

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)基)-2-甲氧基乙-1-酮

在干燥的25mL圓底燒瓶中里依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.10mmol)，甲氧基乙酸(14mg,0.15mmol)，1-羥基苯并三唑(21mg,0.15mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(29mg,0.15mmol)，二氯甲烷(10mL)和N,N-二異丙基乙胺(39mg,0.30mmol)，室溫下反應(yīng)4個小時。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有機相。飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)基)-2-甲氧基乙-1-酮(9.86mg,淡黃色固體)，LCMS:508(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.06(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),4.85(s,1H),4.61(s,1H),4.21(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.33(s,3H),2.81-2.90(m,2H),2.65(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例13

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-羥基乙-1-酮

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺與乙醇酸參照實施例12的方法合成,LCMS:494(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.42(d,J＝3.6Hz,1H),8.32-8.35(m,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.98-8.10(m,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.42-7.52(m,1H),4.79(s,1H),4.70-4.76(m,1H),4.43(s,1H),4.29(d,J＝10.4Hz,2H),3.72(s,2H),4.00-4.03(t,J＝5.6Hz,1H),3.61-3.64(t,J＝5.6Hz,1H),2.97-3.00(t,J＝6.0Hz,1H),2.70(s,3H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).

實施例14

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)基)丙-2-醇

該實施例是由-5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺與1-(2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇參照實施例4的方法合成，LCMS:494.4(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.91(br,1H),3.85(d,J＝14.4Hz,1H),3.62(d,J＝14.4Hz,1H),3.08(br,1H),2.98(br,1H),2.88(br,1H),2.69(s,1H),2.49-2.56(m，4H,1.71(d,J＝7.2Hz,1H)1.20(d,J＝6.0Hz,3H).

實施例15

2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-甲基乙酰胺

在干燥的25mL圓底燒瓶中室溫下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(43.5mg，0.10mmol),乙腈(5ml)，碳酸鉀(27.6mg，0.2mmol)，2-氯-N-甲基乙酰胺(21.4mg，0.2mmol)，室溫反應(yīng)2小時。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有機相，飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘余物用高效液相色譜純化得到產(chǎn)物2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)胺基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-甲基乙酰胺(6.71mg)，LCMS:507.4(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),4.72-4.75(m,1H),3.70(s,1H),3.25(s,1H),2.93-3.00(s,4H),2.86(s,3H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).

實施例16

2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺與2-氯乙酸乙酯參照實施例15的方法合成，LCMS:522.2(M+H)。

實施例17

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該實施例是由-4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺與2-氯-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶參照實施例4的方法合成，LCMS:490.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(d,J＝12.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-5.07(m,1H),4.50-4.70(m,2H),3.50-4.00(m,2H),3.38-3.43(m,2H),3.15-3.30(m,2H),2.73(s,3H),2.23-2.31(m,4H),2.08-2.09(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.45-1.48(t,J＝7.6Hz,1H).

實施例18

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮

第一步：2-(1-吡咯烷基)乙酸鈉

在干燥的25mL圓底燒瓶中依次加入四氫吡咯(500mg,7.04mmol)，溴乙酸(979mg,7.04mmol)，氫氧化鈉(845mg,21.12mmol)和水(20mL)，室溫反應(yīng)4個小時。反應(yīng)液加二氯甲烷萃取(15mL×2)，將水相凍干得粗產(chǎn)品2-(1-吡咯烷基)乙酸鈉(1.2mg,白色固體)。LCMS:130(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.47-8.58(m,2H),8.26(s,1H),7.71-7.79(m,2H),4.77(s,1H),4.65(s,1H),3.84-3.98(m,2H),3.05-3.16(m,2H),2.73(s,3H),2.47(s,2H),1.64-1.73(m,6H),1.21(s,3H).

第二步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮

在干燥的25mL圓底燒瓶中里依次加入2-(1-吡咯烷基)乙酸鈉(30mg,0.2mmol)，N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(44mg,0.1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg,0.2mmol)，N,N-二異丙基乙胺(39mg,0.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室溫反應(yīng)16個小時。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮所得粗產(chǎn)品用反相高效液相色譜純化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.99mg,淡黃色固體)。LCMS:547(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.52-8.53(m,1H),8.30(s,1H),8.23-8.27(m,1H),7.76(d,J＝12.0Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),4.86-4.94(m,1H),4.74(s,1H),4.62(s,1H),4.49(s,1H),4.60(s,1H),3.94-3.97(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.48(s,4H),3.01-3.04(m,1H),2.89-2.95(m,1H),2.69(s,3H),2.12-2.15(m,4H),1.71-1.73(m,6H).

實施例19

N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成,LCMS 476(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)8.54(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝12.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.65(s,2H),3.38(d,J＝8.0Hz,2H),3.23(d,J＝6.0Hz,2H),2.917(d,J＝10.0Hz,2H),2.69(m,5H),2.09(d,J＝4.4Hz,2H),1.49(t,J＝7.6Hz,2H).

實施例20

2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-醇

該化合物的制備參照實施例11的方法合成,LCMS：480.42(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.78(d,J＝12.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.74(m,1H),3.81-3.97(m,4H),3.04-3.09(m,4H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).

實施例21

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2，2,2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例15的方法合成,LCMS：518.40(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.73(d,J＝9.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝10.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.80-4.83(m,1H),3.91(s,2H),3.22-3.29(m,4H),3.11-3.13(m,2H),2.81(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).

實施例22

(E)-4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁基-2-烯酸甲酯

在10mL圓底燒瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(20mg，0.046mmol),4-溴巴豆酸甲酯(10mg,0.055mmol)，三乙胺(9mg,0.092mmol)和二氯甲烷(1mL)，室溫反應(yīng)4個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物經(jīng)薄層色譜法純化得(E)-4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁基-2-烯酸甲酯，LCMS:534.40(M+H)。

實施例23

N-(4(1-(3,3-二氟環(huán)丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:512.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝11.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.19-5.21(m,1H),4.41(s,2H),3.37-3.73(m,8H),2.74(s,3H),1.45-1.49(t,J＝7.2Hz,1H).

實施例24

6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:492.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),5.16-5.17(m,1H),4.35-4.44(m,2H),4.07-4.12(m,1H),3.87-3.89(m,1H),3.61(s,1H),2.97-2.98(m,2H),2.84-2.85(m,2H),2.72(s,3H),3.57-3.65(m,3H),2.34-2.38(m,1H),1.20-1.23(t,J＝7.2Hz,1H).

實施例25

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-1-酮

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:492(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.47-8.58(m,2H),8.26(s,1H),7.71-7.79(m,2H),4.77(s,1H),4.65(s,1H),3.84-3.98(m,2H),3.05-3.16(m,2H),2.73(s,3H),2.47(s,2H),1.64-1.73(m,6H),1.21(s,3H).

實施例26

6-(環(huán)戊烷甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

在干燥的25mL圓底燒瓶中室溫下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(43.5mg，0.10mmol),1,2-二氯乙烷(5ml)，環(huán)戊烷甲基醛(19.6mg，0.2mmol)，三乙酰基硼氫化鈉(42.38mg，0.2mmol)，室溫反應(yīng)2小時。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有機相，飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘余物物用高效液相色譜純化得到產(chǎn)物6-(環(huán)戊烷甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(15.16mg)，LCMS：518.49(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.72(s,2H),2.95-3.00(m,4H),2.89(s,2H),2.69(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.72-1.84(m,4H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H),1.19-1.69(m,4H).

實施例27

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟乙基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:480.42(M+H)；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.76(m,2H),4.62-4.64(m,1H),3.73(s,2H),2.88-2.99(m,5H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,1H).

實施例28

6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例-4的方法合成，LCMS:478.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,2H),3.49(d,J＝2.4Hz,2H),2.82～2.83(m,2H),2.72～2.77(m,2H),2.67(s,3H),2.53～2.59(m,2H),2.16～2.22(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝10.4Hz,6H).

實施例29

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-酮

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:492(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.20-8.21(m,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.77(m,1H),3.69(s,2H),3.43(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.69(s,3H),2.22(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例30

6-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-二氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例26的方法合成，LCMS:547(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.30(s,1H),9.81-9.84(m,1H),8.73(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝12.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.84-4.91(m,1H),4.47-4.51(m,1H),3.41-3.53(m,4H),3.07-3.14(m,4H),2.99-3.00(m,2H),2.67(s,3H),2.42-2.45(m,2H),1.96-2.02(m,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.22-1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ73.96(s,15F),128.34(s,1F),147.98(s,1F).

實施例31

2-(二甲基氨基)-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:521(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.767-7.805(m,1H),7.442-7.474(m,1H),4.71-4.78(m,3H),3.90-3.94(m,2H),3.25(s,2H),2.96-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.33(s,6H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例32

N-(4-(1-(仲丁基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:478.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝12.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.41-4.47(m,1H),3.66(s,2H),3.00-3.03(m,2H),2.87-2.90(m,2H),2.70(s,1H),2.65-2.68(m,2H),2.20-2.28(m,1H),2.00-2.07(m,1H),1.71(d,J＝6.4Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).

實施例33

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇

在干燥的15mL三口圓底燒瓶中依次加入1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-酮(10mg,0.02mmol)和四氫呋喃(2mL)，在零攝氏度下滴加甲基溴化鎂(4mg,0.03mmol)，在此溫度反應(yīng)1個小時。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(8mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用薄層層析制備板純化得到1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(4.48mg,黃色固體)，LCMS:508(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.20-8.22(m,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.77(m,1H),3.69(s,2H),3.43(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.69(s,3H),2.22(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例34

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮

第一步：2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

在干燥的25mL圓底燒瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(98mg,0.23mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(47mg,0.25mmol)和溴乙酰氯(32mg,0.23mmol)，室溫反應(yīng)1個小時。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化得到2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(82mg,淡黃色固體)，LCMS:558(M+2H)。

第二步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮

在干燥的15mL圓底燒瓶中依次加入2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(20mg,0.04mmol)和乙腈(2mL)，室溫下緩慢滴加哌啶(0.5mL)，室溫反應(yīng)10分鐘。將混合物直接用反相高效液相色譜純化得到產(chǎn)物1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(13.42mg,白色固體)，LCMS:561(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝14.0Hz,1H),7.78(d,J＝10.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.72-4.84(m,3H),3.91-3.95(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.69(s,2H),2.99-3.01(m,1H),2.86-2.92(m,1H),2.70(s,3H),2.43(s,4H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).

實施例35

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-嗎啉乙-1-酮

該實施例是由2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮與嗎啉參照實施例34第二步的方法合成，LCMS:562(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝10.3Hz,1H),7.91(d,J＝14.4Hz,1H),7.79(d,J＝12.4Hz,1H),7.45-7.48(1,m),4.71-4.78(m,3H),3.91-3.96(m,2H),3.73-3.75(m,3H),3.64-3.67(m,1H),3.29-3.31(m,1H),3.00-3.03(m,1H),2.91-2.92(m,1H),2.70(s,3H),2.51-2.54(m,4H),1.71(d,J＝7.2Hz,6H).

實施例36

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮

該實施例是由2-溴-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮與N-甲基哌嗪參照實施例34第二步的方法合成，LCMS:576(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.90(d,J＝14.8Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.45-7.47(1,m),4.71-4.78(m,3H),3.90-3.93(m,2H),3.28-3.31(m,1H),3.00-3.03(m,1H),2.92(s,1H),2.70(s,3H),2.40-2.57(m,8H),2.29(s,2H),2.24-2.25(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例37

N-(4-(1-(環(huán)丙基甲基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1,6-萘錠-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:476.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H),8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.51(d,J＝8.0Hz,2H),2.82-2.85(m,2H),2.72-2.75(m,2H),2.65(s,3H),2.54～2.55(m,2H),1.23-1.30(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.52-0.58(m,2H),0.46-0.50(m,2H).

實施例38

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-羥基丙烷-1-酮

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:508.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.76(d,J＝3.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝11.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.99(m,1H),4.68-4.74(m,2H),4.00-4.08(m,2H),3.19-3.20(m,2H),3.10-3.15(m,1H),2.75(d,J＝9.6Hz,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,6H),1.35-1.41(m,3H).

實施例39

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-丙烯基-1-酮

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:490.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.30-8.32(m,1H),8.18-8.22(m,1H),7.91-7.97(m,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),6.65-6.69(m,1H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71-4.79(m,3H),3.87-4.00(m,2H),2.95-2.98(m,2H),2.70(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例40

3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮

第一步：乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸

在250mL干燥三口燒瓶中加入無水的甲苯(160mL)，氬氣保護下加入氫化鈉(2.9g，120mmol,60％)，再緩慢滴加N-甲基吡咯烷酮(4g，40mmol)和二乙基碳酸酯(18.8g，160mmol)的甲苯溶液(40mL)，滴加完畢，體系升溫至回流，并且在此溫度下反應(yīng)8小時。反應(yīng)液降至室溫，加入冰醋酸(5g，83mmol)，室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液加入250mL的水，用乙酸乙酯萃取，有機相干燥，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)純化得到化合物乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(6g，黃色油狀液體)。

第二步：1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛

在25mL的干燥反應(yīng)瓶中依次加入乙基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(200mg，1.17mmol)，二氯甲烷(10mL)，反應(yīng)液冷卻至-78攝氏度，慢慢滴加二異丁基氫化鋁(1.75mL，1.75mmol，1M甲苯溶液)，在此溫度下反應(yīng)3小時。加入1mL水，再加入10ml稀鹽酸(1N)溶液，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到粗產(chǎn)品1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛100mg，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

第三步：3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮

在10mL的反應(yīng)瓶中，加入1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲醛(4mg,0.028mmol)，三乙胺一滴，醋酸硼氫化鈉(11.86mg，0.056mmol)，二氯甲烷2mL，室溫反應(yīng)10分鐘，加入N-(5-氟-4(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1-H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(26.14mg，0.056mmol)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液濃縮后直接反相制備得到化合物3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-1-甲基吡咯-2-酮(1.2mg，黃色固體)，LCMS:547.1(M+H)。

實施例41

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-異丙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:491(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),3.57(s,2H),2.94-2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.30(d,J＝7.6Hz,2H),1.88-1.93(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H).

實施例42

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

第一步：4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在干燥的30mL微波管中依次加入5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(143mg,0.45mmol)，4-(2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg,0.54mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(81mg,0.14mmol)，叔丁醇鉀(101mg,0.90mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)和1，4-二氧六環(huán)(6mL)，氮氣鼓泡一分鐘，加熱至120攝氏度反應(yīng)2小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)體系緩慢滴加進冰水(30mL)中，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用薄層層析制備板以展開劑體系(二氯甲烷:甲醇＝1:1)純化所得殘余物，得到產(chǎn)物4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，黃色固體)，LCMS:633(M+2)。

第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

在干燥的50mL圓底燒瓶中依次加入4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.28mmol)和二氯甲烷(6mL)，冰水浴下緩慢滴加三氟醋酸(3mL),室溫反應(yīng)1小時。反應(yīng)液減壓蒸餾，所得三分之一殘余物用反相高效液相色譜純化得到產(chǎn)物N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(11mg，黃色固體)，LCMS:533(M+2)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.67(d,J＝3.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.80(d,J＝88Hz,1H),4.72(s,2H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.62-3.68(m,5H),3.12-3.18(m,2H),2.78(s,3H),2.44-2.49(m,2H),2.29-2.34(m,1H),2.06-2.14(m,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例43

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例42的方法合成，LCMS：545(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.39(d,J＝4Hz,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.23(d,J＝12.4Hz,2H),2.95(s,4H),2.58～2.69(m,6H,)2.23(t,J＝7.6Hz,4H,2.08(s,2H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H),1.78(m,2H),1.54(m,2H).

實施例44

2-(4-(2-((4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:589(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.94(s,1H),8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(t,J＝6.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.8Hz,1H),4.94(t,J＝8.8Hz,1H),4.42(s,2H),3.85-3.92(m,4H),3.64(s,3H),3.22(d,J＝8Hz,2H),2.82(s,3H),3.22(d,J＝8Hz,2H),2.82(s,3H),2.46(d,J＝4.8Hz,2H),2.10-2.33(m,8H),1.91(t,J＝5.2Hz,2H).

實施例45

1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-哌啶-1-基)丙-2-醇

在干燥的微波管里下依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(50mg,0.094mmol)，碳酸鉀(26mg,0.188mmol)，1，2-環(huán)氧丙烷(55mg,0.94mmol)，四氫呋喃(4mL)和水(1mL)，80攝氏度微波反應(yīng)5分鐘。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化所得產(chǎn)物1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-哌啶-1-基)丙烷-2-醇(10mg,黃色固體)，LCMS:591.6(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.22(s,1H),7.94-8.00(m,2H),7.81-7.83(m,1H),4.85(s,2H),4.23(d,J＝6.8Hz,2H),3.84(brs,2H),3.61(s,4H),3.04-3.31(m,4H),2.77(s,3H),2.19-2.47(m,6H),1.25(d,J＝5.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,6H).

實施例46

1-(2-((4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇

第一步：N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的微波管中依次加入4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-胺(200mg,0.63mmol)，2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(107mg,0.63mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(58mg,0.063mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(73mg,0.126mmol),碳酸銫(410mg,1.26mmol)和二氧六環(huán)(6mL)，120攝氏度微波反應(yīng)2小時。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷:甲醇＝20:1)純化得產(chǎn)物N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氫-1,6-萘啶-2-胺(100mg,白色固體)，LCMS:448.3(M+H)。

第二步：1-(2-((4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇

在干燥的微波管里中依次加入N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.224mmol)，碳酸鉀(31mg,0.224mmol)，1，2-環(huán)氧丙烷(130mg,2.24mmol)，四氫呋喃(4mL)和水(1mL)，80攝氏度微波反應(yīng)5分鐘。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。減壓濃縮得粗產(chǎn)品用反相高效液相色譜純化所得產(chǎn)物1-(2-((4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙烷-2-醇(15mg,白色固體)，LCMS:506.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41-8.42(m,1H),8.24-8.28(m,2H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.99(m,1H),4.05-4.07(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.13-3.14(m,1H),2.92-3.01(m,5H),2.50-2.66(m,8H),1.99-2.12(m,2H),1.21(d,J＝5.6Hz,3H).

實施例47

2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.28(s,1H),7.84-8.02(m,3H),4.41(s,2H),4.27(d,J＝7.6Hz,2H),3.83-3.93(m,4H),3.69-3.70(m,4H),3.34-3.37(m,3H),3.20-3.24(m,2H),2.82(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.24-2.35(m,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例48

N-(-5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:591.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.24(s,1H),7.81-8.00(m,3H),4.44-4.47(m,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.66-3.81(m,7H),3.40-3.42(m,5H),3.30(s,2H),2.79(s,3H),2.44-2.46(m,2H),2.22-2.34(m,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例49

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例42的方法合成，LCMS:437(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.11(d,J＝12Hz,1H),5.03(s,1H),4.40(s,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(t,J＝1.6Hz,2H),2.84(s,3H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例50

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-異丙基哌啶-4-基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:575.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.82(d,J＝8.8,1H),4.45(s,2H),4.24(d,J＝7.6,2H),3.57-3.66(m,6H),3.15-3.25(m,3H),2.79(s,3H),2.51(d,J＝13.6,2H),2.31-2.35(m,1H),2.19(d,J＝12,2H),1.28-1.33(m,6H),1.04(d,J＝6.4,6H).

實施例51

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:587.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(d,J＝3.6,1H),8.32(s,1H),8.03-8.06(t,J＝5.6,2H),7.83(d,J＝8.8,1H),5.14-5.18(t,J＝8.8,1H),4.47(s,2H),3.59-3.69(m,6H),3.32(s,1H),3.17-3.24(t,J＝1.6,2H),2.85(s,3H),2.54(d,J＝12.4,2H),2.11-2.37(m,9H),1.91-1.95(m,2H),1.41(d,J＝6.8,6H).

實施例52

6-(1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:587(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,2H),4.24(d,J＝7.6Hz,2H),3.87-3.90(m,2H),3.64(s,4H),3.09-3.24(m,4H),2.79(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.30-2.36(m,1H),2.18-2.23(m,2H),1.13-1.17(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H),0.77-0.82(m,2H),0.44-0.48(m,2H).

實施例53

6-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:561(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.80(m,2H),3.57-3.62(m,3H),3.23-3.26(m,3H),3.06-3.13(m,2H),2.79(s,3H),2.47-2.51(m,2H),2.30-2.37(m,1H),2.16-2.18(m,2H),1.36-1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例54

2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-N-異丙基乙酰胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:535.2(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(m,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(m,2H),5.04(m,1H),4.40(s,2H),3.92(s,2H),3.63(m,2H),2.68(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.18(m,6H).

實施例55

N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺

第一步：2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸

在50mL的反應(yīng)瓶中加入2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2基)氨基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(178mg，0.342mmol)，然后加入4N氯化氫溶液(20mL)，反應(yīng)液加熱至70度反應(yīng)13小時。反應(yīng)液減壓濃縮并凍干得到化合物2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸(178mg，白色固體)，LCMS:494.2(M+H)。

第二步：N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺

在25mL的三口圓底燒瓶瓶中依次加入2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸(60mg，0.122mmol)，干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.366mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.051mmol)，反應(yīng)10分鐘后，加入環(huán)丙基甲胺(0.1mL)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液減壓濃縮直接反相制備得到化合物N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺(48mg，黃色固體)，LCMS:547.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.46(d,1H),8.04(d,J＝12.4Hz,1H),8.00(m,1H),8.15(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.45(s,2H),4.03(s,2H),3.67(m,2H),2.85(s,3H),2.00(m,2H),1.76(d,J＝10.8Hz,6H),0.54(m,2H),0.24(m,2H).

實施例56

2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯-1-基)乙-1-酮

該實施例是由2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸參照實施例55第二步的方法合成，LCMS:547.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.71(s,1H),8.69(s,1H),8.05(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(m,1H),4.56(m,2H),4.31(m,2H),3.78(m,2H),3.54(m,2H),3.49(m,2H),2.86(s,2H),2.02(m,2H),1.92(m,2H),1.78(m,6H).

實施例57

N,N-二乙基-2-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酰胺

該實施例是由2(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸參照實施例55第二步的方法合成，LCMS:549.28(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.70(d,J＝3.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(m,1H),8.00(m,1H),7.79(m,1H),5.04(m,1H),4.56(s,2H),4.40(s,2H),3.76(m,2H),3.49(m,2H),3.37(m,2H),2.86(s,3H),1.78(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).

實施例58

2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇

第一步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在干燥的圓底燒瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(500mg,1.15mmol)，1,2-二氯乙烷(50mL)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.14g,5.75mmol)，冰乙酸(0.5mL)及醋酸硼氫化鈉(1.22g,5.75mmol)，室溫反應(yīng)48個小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取兩次。有機相減壓濃縮，殘余物用硅膠色譜柱法純化得到N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,灰白色固體)，LCMS:619.5(M+H)。

第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

在干燥的圓底燒瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.081mmol)，甲醇(5mL)，鹽酸甲醇(6M,2mL)，室溫下反應(yīng)4個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物加入飽和碳酸鈉水溶液中和(pH大于9)，二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，飽和食鹽水洗滌，有機相減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化得到產(chǎn)物N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(30mg,黃色固體)，LCMS:519.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.75-7.91(m,3H),4.93(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,3H),3.52(s,2H),3.17(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.37(s,2H),2.04(s,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H)

第三步：2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇

在干燥的微波管中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(100mg,0.18mmol)、N,N-二異丙基乙胺(232mg,1.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和2-溴乙醇(0.5mL)，80攝氏度微波反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化所得殘余物黃色固體2-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(15mg,黃色固體)，LCMS:563.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.00-8.01(m,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),4.93-5.0(m,1H),4.32(s,2H),3.84-3.92(m,4H),3.48-3.54(m,3H),3.13-3.27(m,6H),2.765(s,3H),2.42-2.43(m,2H),2.14-2.17(m,2H),1.74(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例59

1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺與2-甲基環(huán)氧乙烷參照實施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.01-8.02(m,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),4.94-5.01(m,1H),4.34(s,2H),4.20(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.55(m,3H),3.04-3.30(m,5H),2.76(s,3H),2.40-2.42(m,2H),2.14-2.22(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).

實施例60

6-(1-(環(huán)丙基甲基)-哌啶-4-基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺與溴甲基環(huán)丙烷參照實施例11的方法合成，LCMS:573.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝11.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),4.40(s,2H),3.86-3.89(m,2H),3.55-3.65(m,3H),3.26-3.28(m,2H),3.07-3.17(m,4H),2.77(s,3H),2.47-2.50(m,2H),2.17-2.20(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.12-1.17(m,1H),0.77-0.80(m,2H),0.44-0.46(m,2H).

實施例61

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺與2-溴丙烷參照實施例11的方法合成，LCMS:561(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝11.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.96-5.02(m,1H),4.39(s,2H),3.61-3.69(m,2H),3.56-3.61(m,4H),3.28-3.30(m,2H),3.15-3.24(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.14-2.17(m,2H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.30(d,J＝11.6Hz,6H).

實施例62

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺與1-溴-2-氟乙烷參照實施例11的方法合成，LCMS:579(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.72(d,J＝3.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝11.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.90-4.95(m,2H),4.81-4.82(m,1H),4.47(s,2H),4.28(d,J＝7.6Hz,2H),3.84-3.87(m,2H),3.68-3.71(m,2H),3.62-3.63(m,1H),3.55-3.57(m,1H),3.34-3.37(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.84(s,3H),2.49-2.52(m,2H),2.25-2.36(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例63

1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇

第一步：1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮

在干燥的密封玻璃管中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-胺鹽酸鹽(100mg,0.188mmol)，碳酸鉀(52mg,0.376mmol)，溴丙酮(20mg,0.150mmol)，乙腈(6mL)。升溫至回流，反應(yīng)2個小時。反應(yīng)完畢后加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化得1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮(20mg,黃色固體)，LCMS:589.5(M+H)。

第二步：1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇

在干燥的三口瓶中依次加入1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-酮(10mg,0.0346mmol)，四氫呋喃(2mL)。置換氮氣3次，在零攝氏度下滴3M甲基格式試劑的乙醚溶液(0.2mL)。零攝氏度下反應(yīng)1小時。反應(yīng)完畢后加入30mL冰水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用反相高效液相色譜純化所得1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇(2.9mg,黃色油狀物)，LCMS:605.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.19(s,1H),7.99-8.01(m,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,1H),7.81-7.82(m,1H),4.35-4.37(m,2H),4.19-4.27(m,2H),3.92-3.94(m,1H),3.48-3.59(m,4H),3.13-3.15(m,4H),2.74(s,3H),2.25-2.36(m,5H),1.29(s,6H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H).

實施例64

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺與1-溴-2-氟乙烷參照實施例11的方法合成，LCMS:565.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),8.20-8.23(m,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.70-4.75(m,2H),4.60-4.61(m,1H),3.80(s,2H),3.16-3.17(m,2H),2.95-3.00(m,4H),2.74-2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.58-2.66(m,1H),2.21-2.30(m,2H),1.80-2.00(m,4H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例65

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例58第一、二步的方法合成，LCMS:519.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.75-7.91(m,3H),4.93(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,3H),3.52(s,2H),3.17(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.75(s,3H),2.37(s,2H),2.04(s,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H).

實施例66

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺與甲醛水溶液參照實施例26的方法合成，LCMS:533.7(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97-8.03(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-5.06(m,1H),4.40(s,2H),3.53-3.71(m,5H),3.13-3.30(m,4H),2.92(s,3H),2.82(s,3H),2.45(brs,2H),2.11-2.17(m,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例67

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:603.6(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.68(d,1H,J＝3.6Hz),8.26(s,1H),7.97(d,2H,J＝11.6Hz),7.81(d,1H,J＝8.8Hz),5.08-5.14(m,1H),4.35(s,2H),3.73-3.79(m,3H),3.52-3.57(m,3H),3.39-3.48(m,4H),3.13-3.27(m,5H),2.80(d,3H,J＝4.0Hz),2.11-2.43(m,11H),1.90-1.93(m,2H).

實施例68

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:591.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝11.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.92-4.94(m,1H),4.81-4.83(m,2H),4.40(s,2H),3.82-3.85(m,2H),3.54-3.62(m,5H),3.23-3.30(m,2H),2.82(s,3H),2.46-2.49(m,2H),2.10-2.33(m,9H),1.90-1.93(m,2H).

實施例69

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例11的方法合成，LCMS:599.6(M+H)；；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.99-8.07(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.42(s,2H),3.87-3.90(m,2H),3.56-3.63(m,3H),3.08-3.23(m,5H),2.81(s,3H),3.23-3.30(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.10-2.33(m,9H),1.90-1.93(m,2H),1.13-1.16(m,1H),0.77-0.82(m,2H),0.44-0.48(m,2H).

實施例70

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照26的方法合成，LCMS:573.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.29(s,1H),8.00-8.03(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.77(s,2H),3.63-3.80(m,5H),3.19-3.24(m,2H),3.09-3.13(m,2H),2.82(s,3H),2.48-2.51(m,2H),2.12-2.33(m,9H),1.88-1.93(m,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),.

實施例71

N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照26的方法合成，LCMS:559.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.32(s,1H),8.02-8.07(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.14-5.18(m,1H),4.48(s,2H),3.68-3.72(m,5H),3.34-3.36(m,2H),3.17-3.19(m,2H),2.93(s,3H),2.86(s,3H),2.46-2.48(m,2H),2.34-2.34(m,2H),2.24-2.29(m,4H),2.11-2.17(m,2H),1.91-1.37(m,2H).

實施例72

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該實施例是由N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺與1-溴-2甲氧基乙烷參照實施例11的方法合成，LCMS:576(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.97(d,J＝11.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),4.38(s,2H),3.73-3.80(m,4H),3.55-3.59(m,4H),3.42(s,3H),3.39(s,2H),3.13-3.23(m,4H),2.81(s,3H),2.44-2.25(m,2H),2.17-2.19(m,2H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例73

2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

第一步：2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

在干燥的25mL圓底燒瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(52mg，0.12mmol),N,N-二異丙基乙胺(62mg,0.48mmol)和干燥的二氯甲烷(1mL)，向上述反應(yīng)液中滴加氯乙酰氯(20mg,0.13mmol)。滴加完畢后室溫反應(yīng)18個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物用反相高效液相色譜純化得2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(16mg，黃色固體)，LCMS:512.4(M+H)。

第二步：2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

在25mL圓底燒瓶中加入2-氯-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(16mg,0.029mmol)，二乙胺(4mg,0.058mmol)，碳酸鉀(8mg,0.058mmol)和乙腈(2mL)。室溫反應(yīng)5個小時。然后升溫至50攝氏度反應(yīng)18個小時。反應(yīng)液過濾，用乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，殘余物用反相高效液相色譜純化得2-(二乙胺基)-1(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮(7.0mg，白色固體)，LCMS:549.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.19(d,J＝6.8Hz,1H),9.20(s,1H),8.71(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.70-7.55(m,2H),4.95-4.75(m,1H),4.70(s,1H),4.63(s,1H),4.40-4.30(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.25-3.05(m,4H),3.0-2.85(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.66(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H).

實施例74

1-(2-((4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮

該實施例是由N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8-二氫-1,6-萘啶-2-胺參照實施例73第二步的方法合成，LCMS:559.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MEOD)δ8.80(d,J＝3.2,1H),8.45(s,1H),8.06-8.10(m,1H),7.99-8.04(m,1H),7.64(d,J＝8.8,1H),5.18-5.22(t,J＝8.8,1H),4.81(s,2H),4.50(d,J＝15.6,2H),4.02-4.05(t,J＝6.0,2H),3.78-3.86(m,2H),3.17-3.27(m,4H),2.91-2.97(m,2H),2.77(s,3H),2.72-2.75(d,J＝8.8,2H),2.07-2.15(m,6H).

實施例75

N-(4-(1-環(huán)己基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:504.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J＝3.6,1H),8.44(s,1H,),8.17(d,J＝8.4,1H),7.95(d,J＝11.6,1H),7.73(d,J＝8.8,1H),4.48-4.55(m,3H),3.73(s,2H),3.39-3.44(m,2H),3.35(s,1H),2.84(s,3H),2.28-2.32(m,2H),2.02-2.11(m,4H),1.84(s,1H),1.63(d,J＝13.2,2H),1.39-1.49(m,5H).

實施例76

1-(2-((4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:520.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.67(d,J＝3.2,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝8.8,1H),8.05(d,J＝11.2,1H),7.76(d,J＝8.8,1H),5.14-5.18(t,J＝8.8,1H),4.54(s,2H),4.28-4.32(m,1H),3.79(s,2H),3.30-3.36(m,3H),3.19-3.25(t,J＝11.2,2H),2.86(s,3H),2.24-2.36(m,4H),2.10-2.14(t,J＝8.0,2H),1.90-1.93(t,J＝5.6,2H),1.28(d,J＝6.4,3H).

實施例77

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丁基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照26的方法合成，LCMS:547(M+1)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.39(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝11.2Hz,2H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(d,J＝7.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.02-3.05(m,2H),2.94(s,4H),2.67(s,3H),2.52-2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.25-2.32(m,1H),2.13(s,2H),1.93(s,1H),1.25(s,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H).

實施例78

1-(4-(2-((1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:603.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.00-8.04(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.16(m,1H),4.44(s,2H),4.20(brs,1H),3.85(brs,2H),3.65-3.66(m,3H),3.31(m,2H),3.08-3.25(m,4H),2.83(s,3H),2.46(brs,2H),2.23-2.35(m,6H),2.10-2.16(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).

實施例79

1-(4-(2-((1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-16-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:617.6(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.99-8.05(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.15(m,1H),4.43(s,2H),3.90-3.93(brs,2H),3.63-3.66(m,3H),3.31(m,4H),3.23(s,2H),2.82(s,3H),2.21-2.42(m,8H),2.10-2.14(m,2H),1.90-1.95(m,2H),1.37(s,6H).

實施例80

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-2-(四氫吡咯-1-基)丙-1-酮

該化合物的制備參照實施例74的方法合成，LCMS:561.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.38(d,J＝3.2Hz,1H),8.21-8.24(m,1H),8.07-8.14(m,2H),7.70(d,J＝12Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),4.56-4.80(m,3H),3.82-4.03(m,2H),3.52(brs,1H),2.87-2.95(m,2H),2.46-2.62(m,7H),1.72(s,4H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.22-1.30(m,3H).

實施例81

1-(2-((4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮

該化合物的制備參照實施例73的方法合成，LCMS:573(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.41(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(t,J＝11.6Hz,1H)7.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(t,J＝8.8Hz,1H),4.71(s,2H),3.87(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(m,2H),2.97(d,J＝5.6Hz,2H),2.93-2.78(m,4H),2.69(s,3H),2.23-2.16(m,4H),2.02(s,2H),1.77(s,6H).

實施例82

2-(2-((4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮

在100mL圓底燒瓶中依次加入N-(4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶-2-胺(100mg 0.1006mmol)，二氯甲烷(20ml)，三乙胺(5-6滴),2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(60mg，0.4081mmol)，室溫反應(yīng)過夜。加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮有機相，用pre-HPLC純化得到2-(2-((4-(1-環(huán)戊基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮LCMS:573(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝11.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.31(s,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,2H),2.82(s,3H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝5.2Hz,2H),2.13(d,J＝4.4Hz,2H),2.05-1.90(m,6H).

實施例83

2-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:463.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.94(d,J＝11.6Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.97-5.04(m,1H),4.55-4.59(m,1H),4.25-4.29(m,1H),3.80-3.82(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.15-3.17(m,1H),2.82(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝6.8Hz,1H).

實施例84

2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙-1-酮

該化合物的制備參照實施例34第二步的方法合成，LCMS:561(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.77(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.98-8.03(m,1H),7.91-7.94(n,1H),7.69-7.72(m,1H),4.92-4.99(m,1H),4.70-4.80(m,3H),4.39-4.44(m,2H),4.02-4.13(m,2H),3.76-3.86(m,2H),3.61-3.68(m,1H),3.47-3.48(m,1H),3.23(s,1H),3.13(s,1H),2.95(s,6H),2.77(s,3H),2.54-2.58(m,1H),2.37-2.38(m,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,6H)；¹⁹F-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ-77.02(s,13F),-129.87(s,1F).

實施例85

2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-(1-甲基吡咯烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:547(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.79(t,J＝2.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.05(t,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.8Hz,1H),5.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.82-4.63(m,2H),4.26-3.84(m,2H),3.74(t,J＝7.6,1H),3.28-3.13(m,1H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.80(s,3H),2.27(t,J＝4.0,1H),2.06(m,2H),2.01(d,J＝5.6,6H).

實施例86

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮

第一步：2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯

在100mL燒瓶中依次加入四氫吡咯(2.0g,28.2mmol)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(5.5g,28.2mmol)，四氫呋喃(5mL)和N,N-二異丙基乙胺(10.5g,56.4mmol)，室溫下反應(yīng)4小時。加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有機相。用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產(chǎn)品(2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯(3.0g)，LCMS:186.2(M+H)。

第二步：2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸

在100mL燒瓶中依次加入2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸乙酯(3g,16.2mmol)和氫氧化鈉水溶液(1.3g,32.4mmol)，室溫下反應(yīng)過夜。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，水相加鹽酸水溶液調(diào)PH至3-4，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，水相真空凍干得粗產(chǎn)品2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸(4.2g)，LCMS:158.2(M+H)。

第三步：1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮

在100mL燒瓶中依次加入2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸(2.5g,16.2mmol)和N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(700mg,1.61mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，1-羥基苯并三唑(682mg,4.83mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(402mg,2.1mmol),N,N-二異丙基乙胺(623mg,4.83mmol)，室溫下反應(yīng)4小時。加入50mL飽和的碳酸氫鈉水溶液，用三氯甲烷/異丙醇(5:1)萃取(100mL×3)，合并有機相用。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物反相制備得1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(35mg)，LCMS:575.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),5.44(d,J＝15.2Hz,1H),4.75-4.78(t,J＝6.0Hz,2H),4.52-4.58(m,1H),3.94-3.98(m,1H),2.90-2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.53-2.65(m,4H),1.66-1.80(m,10H),1.33(s,6H).

實施例87

N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

第一步：2-((二苯亞甲基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

在100mL的圓底燒瓶中依次加入2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.0g,3.72mmol)，二苯亞胺(1.01g,5.58mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.34g,0.37mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.64g,1.11mmol)，碳酸銫(2.4g,7.44mmol)和二氧六環(huán)(40mL)，氮氣置換3次。升溫至回流，反應(yīng)16個小時。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)純化得2-((二苯亞甲基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.5g,黃色液體)，LCMS:414.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,2H,J＝7.6Hz),7.12-7.48(m,9H),6.31(d,1H,J＝8.0Hz),4.46(s,2H),3.69(t,2H,J＝6.0Hz),2.88(t,2H,J＝6.0Hz),1.49(s,9H).

第二步：2-氨基-7,8-二氫-1,6-二氮雜萘-6(5H)-羧酸叔丁酯

在100mL的圓底燒瓶中依次加入2-((二苯亞甲基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg,0.6mmol)，10％Pd/C(200mg)，甲醇(10mL)。反應(yīng)瓶連通氫氣球，氫氣置換3次，反應(yīng)16個小時。過濾，濾液減壓濃縮得2-氨基-7,8-二氫-1,6-二氮雜萘-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,棕色液體)不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)，LCMS:250.3(M+H)。

第三步：2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯

在干燥的微波管中依次加入2-氨基-7,8-二氫-1,6-二氮雜萘-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.6mmol)，6-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(193mg,0.6mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(55mg,0.37mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(104mg,0.18mmol)，叔丁醇鉀(134mg,1.2mmol)和二氧六環(huán)(5mL)，氮氣置換3次。微波升溫至130攝氏度，反應(yīng)2個小時。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠板色譜法以洗脫劑體系(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)純化得2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(140mg,黃色液體)，LCMS:535.4(M+H)。

第四步：N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在圓底燒瓶中依次加入2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(90mg,0.17mmol)，甲醇(3mL)，6.8N鹽酸甲醇(3mL)，室溫反應(yīng)1個小時。反應(yīng)液減壓濃縮，用反相高效液相色譜純化所得殘余物得N-(5-氟-4-基-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(49mg,綠色液體)，LCMS:435.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),7.94(s,1H),7.78-7.81(m,2H),7.45(d,J＝10.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.97-4.98(m,1H),4.38(s,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.31(m,2H),2.78(s,3H),1.72(d,J＝7.2Hz,6H).

實施例88

6-乙基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照26的方法合成，LCMS:463.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝10.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.01-5.04(m,1H),4.50(s,2H),3.74-3.76(m,2H),3.41-3.46(m,4H),2.85(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).

實施例89

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亞甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

第一步：3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(500mg,1.15mmol)，3-甲?；量┩?1-羧酸叔丁酯(300mg,1.50mmol)和1,2-二氯乙烷(50mL)，滴加幾滴乙酸，室溫反應(yīng)1個小時后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1219mg,5.75mmol)，室溫反應(yīng)16小時。將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取三次。有機相干燥濃縮得粗產(chǎn)品，用乙醚打漿純化得3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,白色固體)，LCMS:619.5(M+H)。

第二步：N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亞甲基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.49mmol)和甲醇(10mL)，室溫下滴加6N的氯化氫甲醇溶液(5mL)，室溫反應(yīng)2小時，大量白色固體析出。反應(yīng)液減壓濃縮干燥得N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-亞甲基)-5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(250mg,白色固體)，LCMS:519.4(M+H)。

實施例90

2-(2-((4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)-乙-1-酮

該實施例是由N-(4-(1-環(huán)丁基-4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-胺與2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙-1-酮參照實施例82的方法合成，LCMS:559.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(d,J＝3.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝11.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(s,1H),4.54(s,2H),4.31(s,2H),3.74-3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.51-3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.49(t,J＝6.8Hz,2H),3.32(d,J＝9.6Hz,2H),2.93-2.99(m,2H),2.77(s,3H),2.74(s,2H),2.03-2.13(m,2H),1.97-2.02(m,2H),1.92-1.95(m,2H).

實施例91

1-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)-3-羥基丁-1-酮

該化合物的制備參照實施例12的方法合成，LCMS:522(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ8.78(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝11.6Hz,,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.81-4.22(m,2H),4.00(d,J＝6.0Hz,2H),3.20(s,2H),3.11(d,J＝1.6Hz,1H),2.72-2.54(m,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H).

實施例92

1-(3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:591.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(t,J＝10Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.70-3.76(m,3H),3.57-3.63(m,1H),3.44-3.50(m,2H),3.28-3.31(m,2H),3.04-3.28(m,1H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.43-2.46(m,1H),1.91-1.93(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例93

1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.01-8.02(m,1H),7.91(d,J＝11.2Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),4.94-5.01(m,1H),4.34(s,2H),4.20(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.55(m,3H),3.04-3.30(m,5H),2.76(s,3H),2.40-2.42(m,2H),2.14-2.22(m,2H),1.74(d,J＝7.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).

實施例94

1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:591.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.99-8.04(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.00-5.06(m,1H),4.48(s,2H),3.94-3.96(m,2H),3.68-3.71(m,3H),3.34-3.36(m,2H),3.23-3.24(m,2H),2.85(s,3H),2.33-2.45(m,4H),1.77(d,J＝7.2Hz,6H),1.37(s,6H).

實施例95

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例26第一步的方法合成，LCMS:533.5(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(t,J＝10Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),4.32-4.40(m,2H),3.70-3.76(m,3H),3.57-3.63(m,1H),3.44-3.50(m,2H),3.28-3.31(m,2H),3.04-3.28(m,1H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.43-2.46(m,1H),1.91-1.93(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例96

(S)-1-(4-(2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)哌啶-1-基)丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:577.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.67(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),4.84(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),4.24(d,J＝3.8Hz,1H),3.79-3.69(m,1H),3.66(s,2H),2.91(d,J＝11.0Hz,2H),2.87–2.73(m,4H),2.64(s,3H),2.52–2.46(m,2H),2.44-3.30(m,1H),2.22(dd,J＝12.3,7.1Hz,1H),2.13(dd,J＝12.2,5.6Hz,1H),1.97(dd,J＝19.0,9.8Hz,2H),1.77(d,J＝11.8Hz,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.52(d,J＝12.0Hz,2H),1.02(dd,J＝8.3,7.0Hz,3H).

實施例97

7-芐基-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪-3-胺

該化合物的制備參照實施例4的方法合成，LCMS:527.4(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.28-7.40(m,5H),4.81-4.88(m,1H),3.73(d,J＝13.6Hz,4H),2.90(t,J＝5.4Hz,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例98

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的微波管里中依次加入6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-胺(100mg,0.20mmol)，多聚甲醛(360mg,4.0mmol)，甲酸(5mL),回流反應(yīng)1小時。反應(yīng)液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化,二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取(100ml×2)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用板層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1含0.5％氨水)純化得N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(55mg,黃色固體)，LCMS:519.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝12.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.91-4.93(m,1H),4.19-4.22(m,2H),3.90-3.94(m,2H),3.65(s,2H),3.21-3.24(m,1H),2.86-2.94(m,10H),2.70(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例99

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶2-胺

該化合物的制備參照實施例98的方法合成，LCMS:547.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.91-4.93(m,1H),3.91(s,2H),3.54-3.56(m,2H),3.05-3.14(m,6H),2.88(s,3H),2.74-2.76(m,2H),2.69(s,3H),2.12-2.15(m,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.53-1.54(m,2H).

實施例100

1-(4-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:605.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.96(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.86(m,1H),3.99(s,1H),3.50(s,2H),2.89-2.92(m,2H),2.81-2.82(m,2H),2.71-2.72(m,2H),2.67(s,3H),2.31(d,J＝7.2Hz,1H),2.16(s,2H),2.06-2.12(m,3H),1.62-1.66(m,9H),1.06(s,6H).

實施例101

1-(3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲基)雜氮環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇

該化合物的制備參照實施例45的方法合成，LCMS:577.·3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.43(s,1H),9.85-9.95(m,1H),8.75(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.84(m,1H),7.63-7.70(m,1H),4.90-4.97(m,1H),4.39(s,4H),4.09-4.21(m,2H),3.61-3.70(m,4H),3.36-3.40(m,1H),3.15-3.27(m,4H),2.75(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,1H),1.17(s,6H).

實施例102

6-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺)

該化合物的制備參照實施例89的方法合成，LCMS:505.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.74(m,1H),3.74-3.78(t,J＝7.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.45-3.49(t,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.10(m,1H),2.92-2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.79-2.82(m,4H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).

實施例103

6-((1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺)

該化合物的制備參照26的方法合成，LCMS:533.3(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(d,J＝4.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.87-4.92(m,1H),4.15-4.20(t,J＝9.2Hz,2H),3.83-3.87(t,J＝8.8Hz,2H),3.64(s,2H),3.16-3.22(m,3H),2.93(d,J＝5.2Hz,2H),2.86-2.89(m,4H),2.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H).1.17-1.20(t,J＝7.2Hz,3H).

實施例104

N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(哌啶-4-亞甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例89的方法合成，LCMS:532(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(t,J＝6.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.13(d,J＝8.4Hz,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),2.64(d,J＝10.8Hz,2H),2.39(d,J＝6.8Hz,2H),1.86(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(q,7H),1.25(q,2H).

實施例105

6-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例26的方法合成，LCMS:561(M+H)；¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H),3.27(s,1H),2.88-2.78(m,6H),2.67(s,3H),2.52(t,J＝12.4Hz,2H),2.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.96(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(s,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,2H),1.43-1.34(m,2H),1.25(m,4H).

實施例106

(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

第一步：(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在干燥的圓底燒瓶中加入(S)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g,24.8mmol)，吡啶(25mL)，攪拌至溶解，反應(yīng)液降至零度，加入4-甲基苯磺酰氯(9.4g,49.7mmol)，反應(yīng)升溫至50攝氏度并在此溫度下反應(yīng)5小時。反應(yīng)液減壓濃縮，加入水稀釋(100ml)，二氯甲烷萃取(200ml×2)，飽和食鹽水洗滌(200ml×2)。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)純化得(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.28g,白色固體)，LCMS:378.1(M+Na)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.52-3.18(m,3H),3.00(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.76-1.46(m,1H),1.44(s,9H).

第二步：(R)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在干燥的圓底燒瓶中室溫依次加入N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(4.28g,9.82mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(65mL)，(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.28g,17.7mmol)，三乙胺(4.95g,49.1mmol)，碘化鈉(14.7g,98.2mmol)，混合物攪拌均勻，升溫至90攝氏度后反應(yīng)12小時。加入水稀釋(100ml)，二氯甲烷/異丙醇萃取(200ml×2)。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷：甲醇＝10:1-5:1)純化得(S)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.27g,白色固體)，LCMS:619.3(M+H)。

第三步：(S)-N-(5-氟-4-(1-異丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的圓底燒瓶中室溫依次加入(S)-3-((2-((5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.26g,5.27mmol)，二氯甲烷(9mL)，三氟醋酸(12mL)，室溫反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅至pH>7，二氯甲烷/異丙醇萃取(300ml×2)。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷：甲醇＝10:1-5:1)純化得(S)-N-(5-氟-4-(1-異丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(2.7g,黃色固體)，LCMS:519.2(M+H)。

第四步：(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

在干燥的玻璃密封管中依次加入(S)-N-(5-氟-4-(1-異丙基-2,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(2.0g,3.86mmol)，多聚甲醛(174mg,5.79mmol)，甲酸(20mL),回流反應(yīng)50分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，加入100mL水,二氯甲烷/異丙醇萃取(100ml×3)，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物加入甲基叔丁基醚打漿純化得(S)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺(2.4g,黃色固體)，LCMS:533.2(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),3.66(dd,J＝29.5,14.6Hz,2H),3.57-3.35(m,3H),3.23-3.09(m,1H),2.98-2.77(m,8H),2.71-2.61(m,5H),2.35-2.23(m,1H),1.76-1.92(m,1H),1.71(d,J＝6.9Hz,6H).

實施例107

(R)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺

該化合物的制備參照實施例106的方法合成，LCMS:533.2(M+H)；¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝11.9Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),3.57-3.39(m,2H),2.89-2.71(m,5H),2.69-2.43(m,9H),2.42-2.29(m,4H),2.13-1.87(m,1H),1.68(d,J＝6.9Hz,6H),1.61-1.49(m,1H).

測試例1本發(fā)明化合物對不同CDK激酶活性的測定

本實驗采用如下方法測定了實施例化合物對不同CDK激酶：CDK1/CyclinB(invitrogen)、CDK4/Cyclin D1(invitrogen)、CDK6/Cyclin D1(invitrogen)的抑制活性。

測試方法：將受試化合物溶解于二甲亞楓中，并根據(jù)試驗需要用緩沖液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT and 0.01％Tween 20)稀釋至各濃度梯度，二甲亞楓濃度為4％；再用緩沖液稀釋ATP和底物ULight-4E-BP1配制成濃度為800μM ATP和200nM底物溶液的混合物待用；在反應(yīng)孔中加上2.5μL底物和ATP混合液，再加入2.5μL化合物或者4％二甲亞楓的緩沖液(陰性對照孔)，最后加入5μL酶或者緩沖液(陰性對照孔)，室溫避光孵育60分鐘。每孔加入5μL 1xdetection buffer(LANCE Detection Buffer，10x，PerkinElmer)稀釋的EDTA終止液(終濃度6mM)，再加入1xdetection buffer稀釋的抗體(終濃度2nM)室溫避光孵育60分鐘。用PerkinElmerTRFRET mode(激發(fā)波長:320nm，發(fā)射波長:615nm和665nm)測板。IC50值采用酶標儀隨機附帶軟件以四參數(shù)法回歸求得。

受試化合物對不同激酶活性的抑制率通過下列公式求得：

表1本發(fā)明化合物對不同CDK激酶的抑制活性

測試例2本發(fā)明化合物對細胞株MDA-MB-468/Colo205的增殖抑制測定

本實驗采用如下方法測定了本發(fā)明化合物對人結(jié)腸癌細胞株Colo205/MDA-MB-468的增殖抑制活性。

測定方法：首先將Colo205細胞或MDA-MB-468細胞(中國科學院典型培養(yǎng)物保藏委員會細胞庫)以適宜細胞濃度2000個/孔接種在96孔培養(yǎng)板上，每孔90μL培養(yǎng)基，在二氧化碳恒溫箱內(nèi)37℃培養(yǎng)過夜后，加入不同濃度的受試化合物作用96小時，并設(shè)定溶劑對照組(陰性對照)。96小時后，可用CCK8(Cell Counting Kit-8)方法進行測試化合物對于抑制細胞增殖活性。IC50值可通過一系列不同濃度下，受試化合物對于細胞的抑制數(shù)值進行計算。

表2本發(fā)明部分化合物對Colo205細胞或MDA-MB-468細胞的抑制能力

測試例3本發(fā)明部分化合物的藥代動力學參數(shù)測定

發(fā)明人應(yīng)用LC/MS/MS法測定了小鼠分別灌胃和靜注給予實施例化合物后不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發(fā)明化合物在小鼠體內(nèi)的藥代動力學行為，評價其藥動學特征。

實驗方案：試驗動物為健康成年雄性ICR小鼠；

給藥方式及樣品采集：分別給于ICR小鼠靜脈注射(1mg/kg)和灌胃給藥(5mg/kg)，分別于給藥前和給藥后2-1440min不同時間點于小鼠眼底靜脈叢取血；取一定量血漿樣品，分別加入含內(nèi)標的乙腈溶液沉淀蛋白，渦旋10min，6000轉(zhuǎn)/分離心10min；取上清，以6000轉(zhuǎn)/分再次離心10min；取上清液進行LC-MS-MS分析。

在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。