本發(fā)明涉及作為ssao活性抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療或預(yù)防其中抑制ssao活性有益的醫(yī)學病癥(例如炎性疾病、免疫性疾病)和抑制腫瘤生長中的用途。
背景技術(shù)：
：氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase，ssao)活性是由血管黏附蛋白-1(vascularadhesionprotein-1，vap-1)或含銅胺氧化酶3(amineoxidase，coppercontaining3，aoc3)(屬于含銅胺氧化酶家族的酶(ec.1.4.3.6))表現(xiàn)出的酶活性。因此，ssao酶的抑制劑也可以調(diào)節(jié)vap-1蛋白的生物學功能。這種酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并在伯胺氧化脫氨為醛、過氧化氫和氨中根據(jù)以下反應(yīng)利用銅離子和蛋白質(zhì)衍生的6-羥基多巴醌(topaquinone，tpq)輔因子：r-ch2-nh2+o2→r-cho+h2o2+nh3人ssao的已知底物包括內(nèi)源性甲胺和氨基丙酮以及一些異生胺如芐胺[lyles，int.j.biochem.cellbiol.1996，28，259-274；klinman，biochim.biophys.acta2003，1647(1-2)，131-137；mátyus等，curr.med.chem.2004，11(10)，1285-1298；o′sullivan等，neurotoxicology2004，25(1-2)，303-315]。與其他含銅胺氧化酶類似，dna序列分析和結(jié)構(gòu)確定表明，組織結(jié)合的人ssao是由兩個90-100kda亞基組成的同源二聚體糖蛋白，其通過單個n末端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜[morris等，j.biol.chem.1997，272，9388-9392；smith等，j.exp.med.1998，188，17-27；airenne等，proteinscience2005，14，1964-1974；jakobsson等，actacrystallogr.dbiol.crystallogr.2005，61(pt11)，1550-1562]。ssao活性已見于多種組織中，包括血管和非血管平滑肌組織，內(nèi)皮，以及脂肪組織[lewinsohn，braz.j.med.biol.res.1984，17，223-256；nakos&gossrau，foliahistochem.cytobiol.1994，32，3-10；yu等，biochem.pharmacol.1994，47，1055-1059；castillo等，neurochem.int.1998，33，415-423；lyles&pino，j.neural.transm.suppl.1998，52，239-250；jaakkola等，am.j.pathol.1999，155，1953-1965；morin等，j.pharmacol.exp.ther.2001，297，563-572；salmi&jalkanen，trendsimmunol.2001，22，211-216]。此外，ssao蛋白見于血漿中，這種可溶性形式看來具有與組織結(jié)合形式相似的特性[yu等，biochem.pharmacol.1994，47，1055-1059；等，j.immunol.1998，161，1549-1557]。最近已經(jīng)顯示循環(huán)中的人和嚙齒動物ssao來源于組織結(jié)合形式[等，am.j.pathol.2003，163(5)，1921-1928；abella等，diabetologia2004，47(3)，429-438；stolen等，circ.res.2004，95(1)，50-57]，而在另一些哺乳動物中，血漿/血清ssao也由稱為aoc4的單獨基因編碼[schwelberger，j.neural.transm.2007，114(6)，757-762]。這種豐富的酶的準確生理作用尚未完全確定，但ssao及其反應(yīng)產(chǎn)物看來可在細胞信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)中具有數(shù)種功能。例如，最近的研究結(jié)果表明，ssao在glut4介導(dǎo)的葡萄糖攝取[enrique-tarancon等，j.biol.chem.1998，273，8025-8032；m0rin等，j.pharmacol.exp.ther.2001，297，563-572]和脂肪細胞分化[fontana等，biochem.j.2001，356，769-777；mercier等，biochem.j.2001，358，335-342]中發(fā)揮作用。此外，ssao已被證明參與炎癥過程(其中其作為白細胞黏附蛋白)[salmi&jalkanen，trendsimmunol.2001，22，211-216；salmi&jalkanen，in“adhesionmolecules：functionsandinhibition”k.ley(ed.)，2007，pp.237-251]，也可能在結(jié)締組織基質(zhì)發(fā)育和維持中發(fā)揮作用[langford等，cardiovasc.toxicol.2002，2(2)，141-150；等，am.j.pathol.2003，163(5)，1921-1928]。此外，最近已發(fā)現(xiàn)ssao與血管發(fā)生之間的聯(lián)系[noda等，fasebj.2008，22(8)，2928-2935]，并且基于這種聯(lián)系，預(yù)期ssao的抑制劑具有抗血管發(fā)生作用。在人中的幾項研究已經(jīng)證明，在例如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茨海默病和炎癥的病癥中，血漿中的ssao活性升高[lewinsohn，braz.j.med.biol.res.1984，17，223-256；boomsma等，cardiovasc.res.1997，33，387-391；ekblom，pharmacol.res.1998，37，87-92；等，j.immunol.1998，161，1549-1557；boomsma等，diabetologia1999，42，233-237；meszaros等，eur.j.drugmetab.pharmacokinet.1999，24，299-302；yu等，biochim.biophys.acta2003，1647(1-2)，193-199；mátyus等，curr.med.chem.2004，11(10)，1285-1298；o′sullivan等，neurotoxicology2004，25(1-2)，303-315；delmarhernandez等，neurosci.lett.2005，384(1-2)，183-187]。引起這些酶活性變化的機制尚不清楚。已經(jīng)表明，由內(nèi)源性胺氧化酶產(chǎn)生的活性醛和過氧化氫促進心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥和阿爾茨海默病的進展[callingham等，prog.brainres.1995，106，305-321；ekblom，pharmacol.res.1998，37，87-92；yu等，biochim.biophys.acta2003，1647(1-2)，193-199；jiang等，neuropatholapplneurobiol.2008，34(2)，194-204]。此外，ssao的酶活性參與炎癥部位的白細胞外滲過程，其中ssao已顯示在血管內(nèi)皮上強烈表達[salmi等，immunity2001，14(3)，265-276；salmi&jalkanen，in“adhesionmolecules：functionsandinhibition”k.ley(ed.)，2007，pp.237-251]。因此，已經(jīng)提出對ssao的抑制在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和炎性疾病中具有治療價值[ekblom，pharmacol.res.1998，37，87-92；salmi等，immunity2001，14(3)，265-276；salter-cid等，j.pharmacol.exp.ther.2005，315(2)，553-562]。wo2007146188教導(dǎo)了阻斷ssao活性會抑制白細胞募集，降低炎癥反應(yīng)，并預(yù)期有益于預(yù)防和治療例如癲癇的發(fā)作。o′ronrke等(jneuraltransm.2007；114(6)：845-9)檢查了ssao抑制劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛力，其先前已經(jīng)在大鼠卒中模型中證實了ssao抑制的效力。對復(fù)發(fā)-緩解性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis，eae)(一種與人多發(fā)性硬化癥共享很多特征的小鼠模型)進行了ssao抑制劑的檢測。數(shù)據(jù)顯示了小分子抗ssao治療在該模型中以及因此在人多發(fā)性硬化癥的治療中的潛在臨床益處。ssao敲除動物表型明顯正常，但表現(xiàn)出響應(yīng)于多種炎性刺激而誘發(fā)的炎癥反應(yīng)的明顯降低[stolen等，immunity2005，22(1)，105-115]。此外，通過使用抗體和/或小分子在人疾病的多種動物模型(例如角叉聚糖誘發(fā)的爪炎癥、唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎、脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥、膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎)中已經(jīng)證明在野生型動物中其功能的拮抗作用在降低白細胞浸潤、降低疾病表型的嚴重程度和降低炎性細胞因子和趨化因子的水平中具有保護作用[kirton等，eur.j.immunol.2005，35(11)，3119-3130；salter-cid等，j.pharmacol.exp.ther.2005，315(2)，553-562；mcdonald等，annualreportsinmedicinalchemistry2007，42，229-243；salmi&jalkanen，in“adhesionmolecules：functionsandinhibition”k.ley(ed.)，2007，pp.237-251；noda等，fasebj.200822(4)，1094-1103；noda等，fasebj.2008，22(8)，2928-2935]。這種抗炎性保護似乎被提供在廣泛的均具有獨立的致病機制的炎癥模型中，而不僅限于一種特定的疾病或疾病模型。這會表明ssao可以是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵點，因此ssao抑制劑很可能是在廣泛的人疾病中有效的抗炎藥物。vap-1也涉及纖維化疾病(包括肝和肺的纖維化疾病)的進展和維持。weston和adams(jneuraltransm.2011，118(7)，1055-64)總結(jié)了涉及vap-1在肝纖維化中的實驗數(shù)據(jù)，并且weston等(easlposter2010)報道，阻斷vap-1加速了四氯化碳誘導(dǎo)的纖維化的消退。此外，vap-1已涉及肺的炎癥(例如singh等，2003，virchowsarch442：491-495)，表明vap-1阻斷劑可減低肺部炎癥，并因此通過治療疾病的促纖維化和促炎癥兩方面來治療囊性纖維化是有益的。ssao(vap-1)在胃癌中上調(diào)，并且已經(jīng)在人黑素瘤、肝腫瘤和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統(tǒng)中被鑒定到(yoongkf，mcnabg，hubschersg，adamsdh.(1998)，jimmunol160，3978-88.；irjalah，salmim，alanenk，gre′nmanr，jalkanens(2001)，immunol.166，6937-6943；forster-horvathc，domeb，pakus，等(2004)，melanomares.14，135-40.)。一份報告(marttila-ichiharaf，castermansk，auvinenk，oudeegbrinkmg，jalkanens，griffioenaw，salmim.(2010)，jimmunol.184，3164-3173.)已經(jīng)顯示，攜帶無酶活性vap-1的小鼠生長黑素瘤較慢，并且具有降低的腫瘤血管數(shù)量和直徑。這些腫瘤的降低的生長也反映于骨髓抑制細胞浸潤減低(降低60-70％)中。令人鼓舞的是，vap-1缺乏對正常組織中的血管或淋巴結(jié)形成沒有影響。先前已經(jīng)公開了作為ssao抑制劑的不同結(jié)構(gòu)類別的小分子，例如在wo02/38153(四氫咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)、wo03/006003(2-茚滿基肼衍生物)、wo2005/014530(烯丙基肼和羥胺(氨基氧基)化合物)和wo2007/120528(烯丙基氨基化合物)中。另外的ssao抑制劑在wo2013/037411和wo2013/038189中公開。專利申請pct/us2012/066153(作為wo2013/078254公開)公開了顯然可用作絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的化合物。其中所公開的化合物具有被苯基-環(huán)丁烷胺取代基取代的雙環(huán)雜芳環(huán)體系。本文中描述的發(fā)明涉及一類新的具有生物學、藥理學和藥代動力學特征的ssao抑制劑，所述特征使其適合用作廣泛的人炎性疾病和免疫疾病中的預(yù)防或治療劑。該治療能力設(shè)計為在阻止ssao酶的作用、降低促炎酶產(chǎn)物(醛、過氧化氫和氨)的水平，同時還降低免疫細胞的黏附能力，并相應(yīng)地降低其活化和最終的外滲。其中預(yù)期這樣的活性在治療上有益的疾病包括所有這樣的疾病：其中免疫細胞在病理狀況(例如多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎和血管炎)的引發(fā)、維持或消退中發(fā)揮重要作用。我們的共同未決國際專利申請pct/gb2014/050765涉及式(i)的ssao抑制劑或者其可藥用鹽或n-氧化物：其中：y選自氫、羥基、-nh2、-nh-c1-4-烷基、-nh-鹵代-c1-4-烷基或-c1-4-烷氧基；z選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基或-nh鹵代-c1-4-烷基；r1是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、3-7元環(huán)烷基環(huán)、-or5、nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5和-nr6s(o)2r5；其中r4a、r4b、r5和r6各自獨立地選自氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基，或r4a和r4b與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)狀氨基，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基、-nh鹵代-c1-4-烷基；x選自-n＝或-c(r2)＝；r2選自氫、鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；w是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，任一種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、氧代c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr7ar7b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr7ar7b、-c(o)nr7ar7b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr7ar7b和-nr6s(o)2r5；r7a和r7b獨立地是氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基。v選自鍵、-o-、-n(r6)-、-(c＝o)-、-conr6-、-nr6c(o)-或-c1-4-亞烷基-，其中所述c1-4亞烷基任選地被鹵素取代，并且其中所述c1-4亞烷基的任一個碳原子可以被-o-或-n(r6)-替換；r3選自氫、-c1-4-烷基、-c1-4-烷基-c1-4-烷氧基或3-7元雜環(huán)或3-7元環(huán)烷基環(huán)，或者5或6元雜芳環(huán)，任一種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵素-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；前提是：基團-wvr3和/或r1不是：其中n是0、1或2；r’和r”獨立地選自h、-c1-c6烷基、-(c＝o)-c1-c6烷基和-(c＝o)oc(ch3)3；并且r”’是h、oh或c1-c6烷基。我們的共同未決國際專利申請pct/gb2014/050765還涉及式(ia)的ssao抑制劑或者其可藥用鹽或n-氧化物：其中：y選自氫、羥基、-nh2、-nh-c1-4-烷基、-nh-鹵代-c1-4-烷基或-c1-4-烷氧基；z選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基或-nh鹵代-c1-4-烷基；r1是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5和-nr6s(o)2r5；其中r4a、r4b、r5和r6各自獨立地選自氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基，或r4a和r4b與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)狀氨基，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基、-nh鹵代-c1-4-烷基；x選自-n＝或-c(r2)＝；r2選自氫、鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；w是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，任一種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr7ar7b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr7ar7b、-c(o)nr7ar7b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr7ar7b和-nr6s(o)2r5；r7a和r7b獨立地是氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基。v選自鍵、-o-、-n(r6)-、-(c＝o)-、-conr6-、-nr6c(o)-或-c1-4-亞烷基-，其中所述c1-4亞烷基任選地被鹵素取代，并且其中所述c1-4亞烷基的任一個碳原子可以被-o-或-n(r6)-替換；r3是氫或3-7元雜環(huán)或3-7元環(huán)烷基環(huán)(任選地選自環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或者5或6元雜芳環(huán)，任一種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵素-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5。在式(ia)中所限定的化合物的一個實施方案中，r3是選自環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的3-7元環(huán)烷基環(huán)。發(fā)明詳述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)下式(i)的化合物是ssao的抑制劑。因此，它們可用于治療或預(yù)防其中抑制ssao活性對其有益的疾病(例如炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病)和抑制腫瘤生長。本發(fā)明提供式(i)化合物或者其可藥用鹽或n-氧化物：其中：y選自氫、羥基、-nh2、-nh-c1-4-烷基、-nh-鹵代-c1-4-烷基或-c1-4-烷氧基；z選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基或-nh鹵代-c1-4-烷基；r1是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5和-nr6s(o)2r5；其中r4a、r4b、r5和r6各自獨立地選自氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基，或r4a和r4b與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)狀氨基，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基、-nh鹵代-c1-4-烷基；r7a和r7b獨立地是氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基；并且其中基團-wvr3選自基團(i)-(iv)中的任一種：(i)w是包含與5或6元雜芳環(huán)或雜環(huán)稠合的6元雜芳環(huán)或苯環(huán)的[6，5]、[5，6]或[6，6]雜芳環(huán)體系，該稠合環(huán)體系任選地在一個或兩個環(huán)上被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是直接鍵，并且r3是氫；(ii)w是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是-nr6-，并且r3是被一個或更多個選自以下的取代基取代的c1-6-烷基：鹵素、羥基、氰基、氧代和nr7ar7b；(iii)w是任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的5或6元雜環(huán)：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，v是直接鍵，并且r3是任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的5或6元雜芳環(huán)或者苯環(huán)：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；(iv)w是直接鍵，v是選自-(c＝o)-(ch2)n-、-conr6-(ch2)n-、-nr6c(o)-(ch2)n-、-nr6c(o)o-(ch2)n-或-c1-4-亞烷基-的基團，其中c1-4-亞烷基和/或(ch2)n基團任選地被鹵素取代，并且其中c1-4-亞烷基的任一個碳原子可被-o-或-n(r6)-替換，并且n為0、1、2、3或4r3選自：任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的c1-6-烷基：鹵素、羥基、氰基、氧代、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基和nr7ar7b；或3-7元雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)、苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，這些環(huán)的任一種任選地被選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5。定義除非另有說明或指明，否則以下定義應(yīng)適用于整個說明書和所附權(quán)利要求。術(shù)語“c1-6-烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。對于c1-6-烷基范圍中的部分，考慮其所有子群，例如c1-5-烷基、c1-4-烷基、c2-4-烷基、c2-3-烷基和c3-4-烷基。所述c1-6-烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基和正己基。除非另有說明，術(shù)語“c3-7-環(huán)烷基”是指具有3至7個碳原子的單環(huán)飽和或部分不飽和烴環(huán)體系。所述c3-7-環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。對于“c3-7-環(huán)烷基”范圍中的部分，考慮其所有子群，例如c3-7-環(huán)烷基、c3-6-環(huán)烷基、c3-5-環(huán)烷基、c3-4-環(huán)烷基、c4-7-環(huán)烷基、c4-6-環(huán)烷基、c4-5-環(huán)烷基、c5-7-環(huán)烷基、c5-6-環(huán)烷基和c6-7-環(huán)烷基。術(shù)語“c1-4-烷氧基為是指通過氧原子與該分子的其余部分連接的直鏈或支鏈c1-4-烷基。對于c1-4-烷氧基范圍中的部分，考慮其所有子群，例如c1-3-烷氧基、c1-2-烷氧基、c2-4-烷氧基、c2-3-烷氧基和c3-4-烷氧基。所述c1-4-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“鹵代c1-4-烷氧基”是指直鏈或支鏈c1-4-烷基，其通過氧原子與該分子的其余部分相連接，并且其一個或更多個氫原子被鹵素(例如氟或氯)替換。對于c1-4-烷氧基范圍的部分，考慮其所有子群。所述c1-4-烷氧基的實例包括三氟甲氧基。術(shù)語“羥基-c1-4-烷基”表示有一個或更多個氫原子被oh替換的直鏈或支鏈c1-4-烷基。所述羥基-c1-4-烷基的實例包括羥甲基、2-羥乙基和2，3-二羥基丙基。術(shù)語“鹵代-c1-4-烷基”表示有一個或更多個氫原子被鹵素替換的直鏈或支鏈c1-4-烷基。所述鹵代-c1-4-烷基的實例包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。術(shù)語“氰基-c1-4-烷基為表示有一個或更多個氫原子被氰基取代的直鏈或支鏈c1-4-烷基。所述氰基-c1-4-烷基的實例包括氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。術(shù)語“雜芳基”和“雜芳環(huán)”表示包含5至6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳環(huán)，其中一個或更多個環(huán)原子不是碳，例如氮、硫或氧。雜芳基的實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基和噻二唑基。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”表示具有3至7個環(huán)原子(尤其是5或6個環(huán)原子)的非芳族、完全飽和或部分不飽和的(優(yōu)選完全飽和的)單環(huán)體系，其中一個或更多個環(huán)原子不是碳，例如氮、硫或氧。雜環(huán)基的實例包括哌啶基、嗎啉基、高嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、氧代-哌嗪基、二氮雜基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基和二氫吡咯基。術(shù)語“雜環(huán)c1-4-烷基”是指通過所述環(huán)的碳或氮原子與直鏈或支鏈c1-4-烷基直接相連的雜環(huán)。所述雜環(huán)c1-4-烷基的實例包括哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、嗎啉-4-基-甲基和哌嗪-4-基甲基。包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基的c1-4-烷基部分任選地被一個或更多個選自鹵素、氨基、甲氧基或羥基的取代基取代。術(shù)語“c1-4-亞烷基”表示具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和烴鏈。c1-4-亞烷基鏈可以通過鏈中的一個碳或通過鏈中的任何兩個碳與該分子的其余部分和基團相連接。c1-4-亞烷基的實例包括亞甲基[-ch2-]、1，2-亞乙基[-ch2-ch2-]、1，1-亞乙基[-ch(ch3)-]、1，2-亞丙基[-ch2-ch(ch3)-]和1，3-亞丙基[-ch2-ch2-ch2-]。當提及“c1-4-亞烷基”基團時，考慮其所有子群，例如c1-4-亞烷基、c2-3-亞烷基或c3-4-亞烷基?！胞u素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯，最優(yōu)選氟?！傲u基”是指-oh基團?！扒杌笔侵?cn基團?！把醮笔侵隔驶給。“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以但不一定發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的情況以及不發(fā)生的情況?！翱伤幱谩币庵缚捎糜谥苽湟话闶前踩?、無毒且不是生物學或其他方面不期望的藥物組合物，并且包括可用于獸用以及人藥用。本文中使用的“治療”包括預(yù)防指定疾病或病癥，或一旦確立則改善或消除該疾病?！坝行Я俊笔侵纲x予治療對象的治療效果的化合物量。治療效果可以是客觀的(即，可通過一些測試或標記物測量)或主觀的(即，對象給出效果指示或感覺到效果)?！扒八帯笔侵缚梢栽谏項l件下或通過溶劑解轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。當向有此需要的對象施用時，前藥可以是無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生本發(fā)明的母體化合物，例如，通過在血液中的水解。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)勢(見silverman，r.b.，theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction，第二版，elsevieracademicpress(2004)，pp.498-549)。本發(fā)明化合物的前藥可以通過改變存在于本發(fā)明化合物中的官能團(例如羥基、氨基或巰基)以這樣的方式來制備，使得在本發(fā)明的母體化合物中，修飾物在常規(guī)操作下或體內(nèi)被切割。前藥的實例包括但不限于具有羥基官能團的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物或具有氨基官能團的氨基甲酸苯酯衍生物。在整個說明書和所附權(quán)利要求書中，給定的化學式或名稱還應(yīng)包括其所有的鹽、水合物、溶劑合物、n-氧化物和前藥形式。此外，給定的化學式或名稱應(yīng)包括其所有互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式?；プ儺悩?gòu)體包括烯醇和酮形式。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體。對映體可以以其純形式存在，或以兩種對映體的外消旋(相等)或不等的混合物形式存在。非對映體可以以其純形式存在，或作為非對映體的混合物存在。非對映體還包括幾何異構(gòu)體，其可以以純的順式(cis)或反式(trans)形式存在，或者作為它們的混合物存在。式(i)化合物可以原樣使用，或在適當情況下作為藥理學上可接受的鹽(酸或堿加成鹽)使用。下面提到的藥理學上可接受的加成鹽意在包含化合物能夠形成的治療活性的無毒的酸和堿加成鹽形式。具有堿性的化合物可以通過用適當?shù)乃崽幚碓搲A形式而轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加成鹽。示例性的酸包括無機酸，例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸；以及有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸(pamoicacid)、苯甲酸、抗壞血酸等。示例性堿加成鹽形式是鈉、鉀、鈣鹽和與可藥用胺(例如氨、烷基胺、二芐乙二胺(benzathine)和氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸))的鹽。本文中使用的術(shù)語加成鹽還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物，例如水合物、醇化物等?；鶊Fy在一個實施方案中，y選自氫、羥基、-nh2、-nh-c1-4-烷基(例如-nh-甲基、-nh-乙基或-nh-異丙基)、-nh-鹵代-c1-4-烷基(例如-nh三氟甲基)或-c1-4-烷氧基(例如甲氧基)。在一個實施方案中，y是氫。基團z在一個實施方案中，z是氫、鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基或異丙基)、鹵代c1-4-烷基(例如三氟甲基)、c1-4-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代-c1-4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基(例如-nh-甲基、-nh-乙基或-nh-異丙基)或-nh鹵代-c1-4-烷基。在一個實施方案中，z是氫?；鶊Fr1在一個實施方案中，r1是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，任一環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素(例如氟或氯)、氰基、c1-4-烷基(例如甲基或異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如甲基氰基)、-or5(例如甲氧基或三氟甲氧基)、-nr4ar4b(例如-nh2、-nh甲基、-nh異丙基)、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5(例如-coch3、-c(o)or5和-nr6s(o)2r5)。在一個實施方案中，r1是任選地被取代的苯基、吡啶基、吡咯、呋喃、咪唑或噻吩。在一個實施方案中，r1任選地被一個或更多個選自鹵素和c1-4-烷基的取代基取代，優(yōu)選地鹵素是氟或氯，并且c1-4-烷基是甲基。在一個實施方案中，r1是苯環(huán)，或被3-7元環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；優(yōu)選環(huán)丙基)取代的5或6元雜芳環(huán)。r4a、r4b、r5和r6各自獨立地選自氫、c1-4-烷基(例如甲基、乙基或異丙基)或鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)，或r4a和r4b與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)狀氨基，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、嗎啉或四氫呋喃，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素(例如氟或氯)、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基或異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、c1-4-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代-c1-4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基、-nh鹵代-c1-4-烷基；r7a和r7b獨立地是氫、c1-4-烷基(例如甲基或異丙基)或鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)?；鶊F-wvr3選自實施方案(i)-(iv)中的任一種，分別稱為第一、第二、第三和第四實施方案：(i)在第一實施方案中，w是包含與5或6元雜芳基(例如吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)或雜環(huán)(例如吡咯烷基)稠合的6元雜芳環(huán)或苯環(huán)(例如吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基)的[6，5]、[5，6]或[6，6]雜芳環(huán)體系，該稠合環(huán)體系任選地在一個或兩個環(huán)上被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素(例如氯和氟)、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如氰甲基)、-or5(例如甲氧基)、-nr4ar4b(例如-nh2、nhme或-n(me)2)、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是直接鍵，并且r3是氫。在一個實施方案中，w是[6，5]雜芳環(huán)體系，其中6元環(huán)為苯基，并且5元環(huán)為吡咯烷基或咪唑基，并且其中所述[6，5]環(huán)體系通過所述苯環(huán)與該分子的其余部分(即，帶有y、z和r1的咪唑并吡啶核心)相連接，并且其中任一環(huán)任選地如權(quán)利要求1所述被取代。w環(huán)體系上優(yōu)選的任選取代基是鹵素、氧代和c1-4-烷基。在一個實施方案中，基團-wvr3是a1或a2，其中-wvr3基團通過苯環(huán)碳原子與該分子的其余部分相連接。(ii)在第二實施方案中，w是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)(例如吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)，任一環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素(例如氟或氯)、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如氰基甲基)、-or5(例如甲氧基)、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是-nr6-，例如-nh-或-n(ch3)-，并且r3是c1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，其被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、氧代和nr7ar7b(例如，-nh2、-nhch3、-n(ch3)2)。優(yōu)選地，r3被一個或更多個選自羥基、氟、氯和氰基的取代基取代。在一個實施方案中，w是以1，4(即對位)模式取代的6元雜芳環(huán)或苯基，換句話說，使得與-vr3基團連接的原子被兩個環(huán)原子與該分子的其余部分相連接的原子隔開。在一個實施方案中，w是選自苯基、吡啶基或嘧啶基的環(huán)。在一個實施方案中，v是-nh-或-n(ch3)-。在一個實施方案中，r3是-(ch2)c(ch3)2oh。在一個實施方案中，w是選自以下任一種環(huán)的二價基團，其中任一種環(huán)任選地如權(quán)利要求1所述被取代其中標記有＊＊的鍵與該分子的其余部分直接相連接，并且標記有＊的原子與v直接相連接。(iii)在第三實施方案中，w是5或6元雜環(huán)，例如哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素(例如氟或氯)、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如氰基甲基)、-or5(例如甲氧基)、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，v是直接鍵，并且r3是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，例如吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基，其任選地被一個或更多個選自選自以下的取代基取代：鹵素(例如氟或氯)、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如氰基甲基)、-or5(例如甲氧基)、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5。在一個實施方案中，w是以1，4模式取代的6元雜芳環(huán)，換句話說，使與-r3基團連接的原子被兩個環(huán)原子與該分子的其余部分相連接的原子隔開。在一個實施方案中，w是哌啶環(huán)。在一個實施方案中，基團-wvr3是：其中標記有＊＊的鍵與該分子的其余部分直接相連接。在一個實施方案中，基團-wvr3是：在一個實施方案中，基團-wvr3是：在一個實施方案中，r3選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中任一個任選地被一個或更多個選自氟、氯、氧代和c1-4-烷基的基團取代。在一個實施方案中，r3選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中任何一種任選地被氧代取代。(iv)在第四實施方案中，w是直接鍵，v是選自以下的基團：＊＊-(c＝o)-(ch2)n-(例如-c(o)-、-c(o)ch2-或-c(o)(ch2)2-)、＊＊-conr6-(ch2)n-(例如-c(o)nr6-、-c(o)nr6ch2-或-c(o)nr6(ch2)2-)、＊＊-nr6c(o)(ch2)n-(例如-nr6c(o)-、-nr6c(o)ch2-或-nr6c(o)(ch2)2-)或＊＊-nr6c(o)o-(ch2)n-(例如-nr6c(o)o-、-nr6c(o)och2-或-nr6c(o)o(ch2)2-)(其中標記有＊＊的鍵與該分子的其余部分相連接)，或c1-4-亞烷基(即-(ch2)1-4-)(例如-(ch2)-、-(ch2)2-、-(ch2)3-或-(ch2)4-)(其中任一上述-(ch2)-基團中的一個或更多個氫原子任選地被鹵素如氟替換)，并且其中c1-4-亞烷基的任一個碳原子可以被-o-或-n(r6)-替換，并且n是0、1、2、3或4r3選自任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的c1-6-烷基：鹵素、羥基、氰基、氧代、c1-4-烷氧基、c1-4-鹵代烷氧基和nr7ar7b；或3-7元雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)(例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫吡喃基、環(huán)己基、環(huán)戊基或環(huán)丙基)、苯基環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)(例如吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、唑基或噻唑基)，所述環(huán)中的任一種任選地被選自以下的基團取代：鹵素(例如氟或氯)、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、鹵代-c1-4-烷基(例如三氟甲基)、氰基-c1-4-烷基(例如氰基甲基)、-or5(例如甲氧基)、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5。在一個實施方案中，v是任選地被一個或更多個氟取代的c1-4-亞烷基，且r3是苯基、吡啶基或咪唑基，所述環(huán)中的任一種任選如權(quán)利要求1所述地被取代。在一個實施方案中，v是-(c＝o)-(ch2)n-或-conr6-(ch2)n-，且r3是如權(quán)利要求1所述的任選地被取代的3-7元雜環(huán)。在一個實施方案中，r3是四氫吡喃。一方面，本發(fā)明涉及用于治療的式(i)化合物。如上限定的化合物可用作ssao活性的抑制劑。因此，它們可用于治療或預(yù)防抑制ssao活性對其有益的病癥和疾病。更具體地，它們可用于治療或預(yù)防炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病、囊性纖維化，或者抑制腫瘤生長；并且它們可用于制備用于治療或預(yù)防炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病、囊性纖維化或者抑制腫瘤生長的藥物。特別地，據(jù)信式(i)化合物可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎(包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、滑膜炎、血管炎、舍格倫病(sjogren’sdisease)、與腸炎癥相關(guān)的病癥(包括克羅恩病(crohn’sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和腸易激綜合征)、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、腦淀粉樣血管病、伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfactsandleukoencephalopathy)、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫綜合征)、纖維化疾病(包括特發(fā)性肺纖維化、心臟纖維化、肝纖維化和系統(tǒng)性硬化病(硬皮病))、皮膚炎性疾病(包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病)、眼部炎性疾病(包括年齡相關(guān)性黃斑變性、葡萄膜炎和糖尿病視網(wǎng)膜病)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、肝的炎癥和/或自身免疫性病癥(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、酒精性肝病、硬化性膽管炎和自身免疫性膽管炎)、糖尿病(i型或ii型)和/或其并發(fā)癥、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注損傷)或心肌梗死和/或其并發(fā)癥、或癲癇。據(jù)信本發(fā)明的化合物尤其可用于治療或預(yù)防選自以下的疾病：類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝纖維化、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫病、阿爾茨海默病、帕金森病、炎性腸病或血管性癡呆。鑒于上述介紹中提到的證據(jù)，vap-1在數(shù)種癌癥(包括胃癌、黑素瘤、肝癌和頭頸腫瘤)中上調(diào)，并且攜帶無酶活性vap-1的小鼠黑素瘤生長較慢，并且鑒于vap-1與血管發(fā)生之間的聯(lián)系，還預(yù)期本發(fā)明的化合物是抗血管發(fā)生的，并因此可用于通過抑制腫瘤生長來治療癌癥。因此，本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防上述病癥和疾病的上述式(i)化合物。本發(fā)明還包括所述化合物在制備用于治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防此類病癥和疾病的方法，包括向需要此類治療的哺乳動物(包括人)施用有效量的如上所限定的化合物。本文中描述的方法包括這樣的方法，其中鑒定對象需要特定的所述治療。鑒定需要此類治療的對象可以是根據(jù)對象或衛(wèi)生保健專業(yè)人員的判斷，并且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如可通過測試或診斷方法測量)。在另一些方面，本文中的方法包括這樣的方法，其還包括監(jiān)測對象對于治療施用的應(yīng)答。這樣的監(jiān)測可以包括對作為治療方案的標志物或指標的對象組織、流體、標本、細胞、蛋白質(zhì)、化學標志物、遺傳物質(zhì)等的定期取樣。在另一些方法中，通過對適用于此類治療的相關(guān)標志物或指標的評估來將對象預(yù)篩選或鑒定為需要此類治療。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了監(jiān)測治療進展的方法。所述方法包括在患有或易患本文中所描述的病癥或其癥狀的對象中確定診斷標志物(標志物)(例如，本文中由本文中化合物調(diào)節(jié)的任何靶標或細胞類型)或診斷測量(例如，篩選、測定)水平的步驟，其中所述對象已被施用足以治療疾病或其癥狀的治療量的本文中化合物。該方法中確定的標志物水平可以與健康正常對照或其他受影響患者中已知的標志物水平進行比較，以確定對象的疾病狀態(tài)。在一些優(yōu)選實施方案中，在比確定第一水平更晚的時間點確定對象中的第二標志物水平，并且比較兩個水平以監(jiān)測疾病的過程或治療的效力。在某些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明在開始治療之前確定對象中標志物的治療前水平；然后可將治療前的標志物水平與治療開始后對象中的標志物水平進行比較，以確定治療的效力。在某些方法實施方案中，確定對象中標志物或標志物活性的水平至少一次。標志物水平與例如先前或隨后從同一患者、另一患者或正常對象中獲得的另一測量的標志物水平的比較可用于確定根據(jù)本發(fā)明的治療是否具有期望的效果，從而允許適當調(diào)節(jié)劑量水平?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的或本文中描述的任何合適的取樣/表達測定方法進行標志物水平的確定。優(yōu)選地，首先從對象取出組織或流體樣品。合適樣品的實例包括血液、尿、組織、口腔或頰細胞，以及含有根的毛發(fā)樣品。其他合適的樣品將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。可以使用本領(lǐng)域已知的任何合適的技術(shù)來進行樣品中蛋白質(zhì)水平和/或mrna水平(例如，標志物水平)的確定，其包括但不限于：酶免疫測定、elisa、放射性標記/測定技術(shù)、印跡/化學發(fā)光法、實時pcr等。組合物目前優(yōu)選的本發(fā)明實施方案是包含式(i)化合物和一種或更多種可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物。對于臨床應(yīng)用，將本發(fā)明的化合物配制成用于多種施用方式的藥物制劑。應(yīng)當理解，本發(fā)明的化合物可以與生理上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起施用。本發(fā)明的藥物組合物可以通過任何合適的途徑施用，優(yōu)選通過經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口含和舌下)、舌下、經(jīng)皮、鞘內(nèi)、經(jīng)黏膜或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))施用。另一些制劑可以方便地以單位劑量形式存在，例如片劑和緩釋膠囊劑，以及在脂質(zhì)體中，并且可以通過藥學領(lǐng)域中公知的任何方法制備。藥物制劑通常通過將活性物質(zhì)或其可藥用鹽與常規(guī)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。賦形劑的實例是水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅等。此類制劑還可含有其他藥理活性劑和常規(guī)添加劑，例如穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑等。通常來說，活性化合物的量為制劑的按重量計0.1-95％，優(yōu)選用于腸胃外用途的制劑為按重量計0.2-20重量％，更優(yōu)選用于口服施用的制劑為按重量計1-50％。制劑還可以通過已知的方法(例如制粒、壓制、微囊化、噴涂等)制備。制劑可以通過常規(guī)方法以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、混懸劑、栓劑或注射劑的劑型制備。液體制劑可以通過將活性物質(zhì)溶解或混懸在水或其他合適的載劑中來制備。片劑和顆粒劑可以以常規(guī)方式包衣。為了在長時間內(nèi)維持治療有效的血漿濃度，可將本發(fā)明的化合物并入緩釋制劑中。特定化合物的劑量水平和劑量頻率將根據(jù)多種因素而變化，包括所使用的具體化合物的效力、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時長、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用方式和時間、排泄速率、藥物組合、待治療病癥的嚴重程度和進行治療的患者。每日劑量可以例如為每千克體重約0.001mg至約100mg，以單次或多次劑量施用，例如每千克體重約0.01mg至約25mg。通常來說，經(jīng)口給予這樣的劑量，也可以選擇腸胃外施用。本發(fā)明化合物的制備上述式(i)的化合物可以通過常規(guī)方法或類似于常規(guī)方法來制備。根據(jù)本發(fā)明實施例的中間體和化合物的制備可以特別地通過以下方案舉例說明。本文中方案中結(jié)構(gòu)中變量的定義與本文中所述式中相應(yīng)位置的那些相稱。方案1.用于制備式(i)化合物的通用合成路線其中v、w、y、z、r1和r3如式(i)中所限定；通式(i)的化合物可以通過標準方法容易地制備。例如，通式(ia)的3-溴-4-硝基吡啶n-氧化物可以用芳基或雜芳基胺(r1-nh2)處理以得到通式(ib)的中間體，其繼而可以通過與醛h(c＝o)wvr3和na2s2o4或其他合適的條件反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(i)的化合物?；蛘?，通式(ib)的中間體可以與醛h(c＝o)wh(或適當保護的等同物)和na2s2o4反應(yīng)以得到通式(ic)的中間體，其可以繼而通過與芳基或雜芳基鹵化物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為通式(i)的化合物(hal＝鹵素原子)。通式(ib)的中間體也可以被還原(例如用但不限于拉尼鎳(raneynickel)和甲酸銨，或用鐵和乙酸還原)以得到通式(id)的二胺。通式(id)的中間體可以通過用乙基草酰氯處理和隨后的堿誘導(dǎo)的水解和環(huán)化轉(zhuǎn)化為通式(if)的中間體。通式(if)的中間體可以通過與例如胺反應(yīng)產(chǎn)生酰胺而轉(zhuǎn)化為通式(i)的化合物?；蛘?，通式(ig)的中間體可以由通式(id)的中間體通過用異硫氰酸烯丙酯進行環(huán)化和隨后的脫烯丙基化來制備。通式(ig)的胺可以通過標準方法轉(zhuǎn)化為例如通式(i)的酰胺和氨基甲酸酯。通式(i)的化合物也可以通過將通式(id)的二胺與羧酸ho(c＝o)wvr3偶聯(lián)并隨后例如用乙酸進行環(huán)化來制備。任選地，基團w-v-r3可以使用標準化學依次構(gòu)建。如果需要，可以采用標準保護基策略來輔助合成。任選地，式(i)化合物可以在一個或更多個合成步驟中轉(zhuǎn)化為另一種式(i)化合物。使用了以下縮寫詞：ac乙?；鵤coh乙酸aq水性ar芳基nbu正丁基boc叔丁氧基羰基calcd計算的conc濃的d天dcm二氯甲烷dipea二異丙基乙胺dma二甲基乙酰胺dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺es+電噴霧離子化et3n三乙胺etoac乙酸乙酯etoh乙醇ex實施例h小時hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n，n，n.，n.-四甲基脲六氟磷酸鹽hbtuo-苯并三唑-n，n，n′，n′-四甲基-脲-六氟磷酸鹽hobt羥基苯并三唑hplc高效液相色譜hrms高分辨率質(zhì)譜int中間體lcms液相色譜質(zhì)譜法lda二異丙基氨基鋰m摩爾/升mecn乙腈meoh甲醇[mh]+質(zhì)子化分子離子min分鐘ms質(zhì)譜法nmp1-甲基-2-吡咯烷酮qtof四極桿飛行時間質(zhì)譜儀rp反相rt室溫rt保留時間sat飽和tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃uplc超高效液相色譜uv紫外線xphos2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯實施例和中間體化合物實驗方法除非另有說明，反應(yīng)在室溫下進行。使用配有鋁帽和隔墊的加工瓶，用biotage微波反應(yīng)器進行微波反應(yīng)。使用thalesh-cube進行氫化。使用裝備有redisep或graceresolv硅膠和c18反相色譜柱的combiflashcompanion或combiflashrf系統(tǒng)進行制備型低壓色譜。在具有裝備了ace-5aq，100×21.20mm，5mm或phenomenexsynergihydro-rp80aaxia，100×21.20mm，4mm柱的uv檢測器的gilson系統(tǒng)上進行制備型反相hplc。收集最純凈的級分，濃縮并真空干燥?；衔锿ǔＴ?0℃至60℃的真空烘箱中干燥，然后進行純度分析。通過hplc和lcms進行化合物分析。使用具有二極管陣列檢測器的agilent1100hplc系統(tǒng)收集hplc數(shù)據(jù)，并使用連接了waterszq質(zhì)譜儀的agilent1100hplc系統(tǒng)收集lcms數(shù)據(jù)。使用phenomenexsynergirp-hydro柱(150×4.6mm，4μm)進行標準色譜法，在1.5ml/分鐘和30℃下用水(+0.1％tfa)中的5-100％mecn(+0.085％tfa)梯度進行7分鐘，在200-300nm檢測。通過uplc交替進行化合物分析，使用帶有kinetexxbrp柱(100×2.1mm，1.7μm)的agilentuplc1290infinity系統(tǒng)，以每分鐘0.5ml和40℃，用水(+0.1％tfa)中的5-100％mecn(+0.085％tfa)的梯度，在200-300nm檢測；或使用kinetexxbrp柱(50×2.1mm，1.7μm)，以每分鐘0.8ml和40℃，用水(+0.1％tfa)中的5-100％mecn(+0.085％tfa)梯度，在200-300nm檢測。中間體的標準lcms法，使用phenomenexsynergirp-hydro柱(30×4.6mm，4μm)，以在水(+0.1％tfa)中的5-100％mecn(+0.085％tfa)為梯度，持續(xù)1.75分鐘，然后以100％維持0.75分鐘，每分鐘1.5ml，30℃，在200-300nm檢測。中間體的標準hplc法，使用zorbaxxdbc18柱(50×4.6mm，1.8μm)，以在水(+0.1％tfa)中的5-100％mecn(+0.085％tfa)為梯度持續(xù)3.0分鐘，然后以100％持續(xù)0.5分鐘，每分鐘1.2ml，40℃，在200-300nm檢測。使用watersqtof電噴霧離子源測量準確質(zhì)量，并使用亮氨酸腦啡肽lockmass進行校正。在正和/或負電噴霧模式下獲得譜圖。獲得的質(zhì)量范圍為m/z100-1000。將受試化合物溶于dmso中以得到10mm儲備溶液。通常用495ul乙腈稀釋5μl的dmso儲備液，并隨后用乙腈和水(1∶1)進一步稀釋以得到2um的終濃度。報道的質(zhì)量值對應(yīng)于添加氫的母體分子[mh]或減去氫的母體分子[m-h]。制備的化合物使用iupac命名。中間體13-[(4-氯苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇鹽將3-溴-4-硝基吡啶n-氧化物(15.0g，68.5mmol)和4-氯苯胺(26.2g，205mmol)溶于etoh(100ml)中并加熱至60℃持續(xù)18小時。將反應(yīng)混合物在冰/水浴中冷卻，并通過過濾收集沉淀物，并在60℃下在etoh(80ml)中漿化2小時以得到作為橙色固體的標題化合物(5.68g，31.2％)。lcms(es+)：266.0[m+h]+.hplc：rt5.45分鐘，純度98.3％。中間體23-[(4-氟苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇鹽中間體2與中間體1類似地制備，使用4-氟苯胺代替4-氯苯胺以得到作為橙色固體的標題化合物(11.6g，40.9％)。lcms(es+)：250.0[mh]+.hplc：rt4.99分鐘，純度100％中間體33-[(4-甲基苯基)氨基]-4-硝基吡啶-1--1-醇鹽將3-氟-4-硝基吡啶n-氧化物(3.25g，20.6mmol)和對甲苯(5.07g，47.3mmol)在etoh(100ml)中的混合物攪拌16小時。通過真空過濾分離沉淀物以得到作為橙色固體的標題產(chǎn)物(4.99g，98.9％)。lcms(es+)：246.1[m+h]+.hplc：rt：5.61分鐘，純度100％。中間體43-n-(4-氯苯基)吡啶-3，4-二胺將中間體1(457mg，1.72mmol)溶于acoh(15ml)中并用鐵粉(480mg，8.60mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，然后倒入水(100ml)中，用na2co3堿化并用dcm(3×100ml)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑以得到作為紅色膠狀物的標題化合物(302mg，80.0％)。lcms(es+)：220.1[mh]+。中間體53-n-(4-氟苯基)吡啶-3，4-二胺將中間體2(7.77g，31.2mmol)和nh4hco2(15.7g，249mmol)混懸于etoh(250ml)中并添加拉尼鎳(50％于水中，10ml)。將反應(yīng)混合物在85℃加熱2.5小時，然后冷卻至室溫，通過硅藻土(celite)過濾并在真空下除去溶劑。將殘余物在na2co3水溶液(1.0m，200ml)與etoac(200ml)之間分配。水層用etoac(200ml)萃取，合并有機層，干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化以得到作為棕色膠狀物的標題化合物(5.38g，84.9％)。lcms(es+)：204.2[mh]+.hplc：rt3.95分鐘，純度99.3％。中間體6中間體6與中間體5類似地制備，使用中間體3代替中間體2以得到作為淺藍色固體的標題化合物(5.01g，87.7％)。lcms(es+)：200.1[mh]+.hplcrt4.35分鐘，純度100％。中間體72-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸將2-氯嘧啶-5-羧酸(1.00g，6.31mmol)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(374μl，6.94mmol)和net3(1.93ml，13.9mmol)在二氧六環(huán)(20ml)中的混懸液在100℃下攪拌2小時。通過真空過濾除去沉淀物并將濾液真空濃縮以得到作為淺粉色固體的標題化合物(1.30g，97.4％)。lcms(es+)：194.1[mh-h2o]+.uplc：rt：1.30分鐘，純度74.3％。中間體8n-{3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氫-1h-吲哚-5-甲酰胺將2-氧代-2，3-二氫-1h-吲哚-5-羧酸(200mg，1.13mmol)、中間體5(241mg，1.19mmol)、hatu(644mg，1.69mmol)和net3(392μl，2.82mmol)溶于dmf(7.0ml)中并將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于etoac(50ml)中，用水(40ml)洗滌。將鹽水(40ml)添加至有機相并過濾兩相混合物以得到作為棕色固體的標題化合物(409mg，100％)。lcms(es+)：363.1[mh]+.hplc：rt4.23分鐘，純度79.8％。中間體9-11中間體9-11通過將中間體5-6與適當?shù)聂人崤悸?lián)與中間體8類似地制備；見下表1。表1：酰胺偶聯(lián)中間體12({3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}氨基甲酰基)甲酸乙酯將中間體5(300mg，1.48mmol)和dipea(283μl，1.62mmol)溶于dcm(20ml)中。加入乙基草酰氯(173ul，1.55mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用dcm(30ml)稀釋，用飽和nahco3水溶液(40ml)洗滌，干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑以得到作為棕色膠狀物的標題化合物(448mg，100％)。lcms(es+)：304.1[mh]+。中間體134-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將中間體1(1.50g，5.65mmol)和1-boc-哌啶-4-甲醛(3.61g，16.9mmol)溶于etoh(20ml)中并用na2s2o4(3.93g，22.6mmol)處理。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在140℃下加熱45分鐘，然后倒入1mna2co3水溶液(100ml)中并用dcm(3×100ml)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化以得到作為紅色固體的標題化合物(1.00g，42.9％)。lcms(es+)：413.1[mh]+.hplc：rt5.45分鐘，純度91.5％。中間體144-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶將中間體13(1.00g，2.42mmol)溶于dcm(50ml)中并用tfa(10ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后在真空下除去溶劑并將殘余物溶于1mna2co3水溶液(50ml)中，并用dcm(3×50ml)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化以得到作為白色固體的標題化合物(437mg，57.7％)。lcms(es+)：313.1[mh]+.hplc：rt3.25分鐘，純度100％。中間體153-(4-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸將中間體12(448mg，1.48mmol)和lioh·h2o(65.1mg，1.55mmol)溶于thf(15ml)和水(10ml)中，將反應(yīng)混合物攪拌2小時。添加hcl水溶液(1.0ml，1m)并攪拌10分鐘，并在真空下除去溶劑以得到作為棕色固體的標題化合物(380mg，粗品)。lcms(es+)：258.0[mh]+.hplc：rt3.05分鐘，純度91.1％。實施例15-[3-(4-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2，3-二氫-1h-吲哚-2-酮將中間體8(409mg，1.13mmol)溶于acoh(5ml)中并在微波反應(yīng)器中在110℃下加熱45分鐘。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于飽和nahco3水溶液(50ml)中并用dcm(50ml)萃取，干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。殘余物通過反相hplc純化以得到作為白色固體的標題化合物(44.0mg，11.3％)。對于c20h13fn4o的[m+h]計算為hrms(es+)：345.1151，實測為345.1148。hplc：rt3.87分鐘，純度99.7％。實施例2-4實施例2-4通過酸介導(dǎo)的中間體9-11的環(huán)化與實施例1類似地制備；見下表2。表2：中間體8-11的環(huán)化實施例54-{4-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；雙(甲酸)將中間體14(200mg，0.64mmol)、4-氯吡啶鹽酸鹽(192mg，1.28mmol)和dipea(445μl，2.56mmol)溶于dma(3.0ml)中，并在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱30分鐘，然后在120℃下加熱2.5小時。在真空下除去溶劑并將殘余物溶于1mna2co3水溶液(50ml)中并用dcm(3×50ml)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。將殘余物進行反相hplc純化以得到作為白色固體的標題化合物(50.2mg，16.3％)。對于c22h20cln5的[m+h]計算為hrms(es+)：390.1485，實測為390.1490。hplc：rt4.04分鐘，純度99.4％。實施例66-{4-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氫嘧啶-4-酮實施例6使用4-氯-6-羥基嘧啶代替4-氯吡啶鹽酸鹽與實施例5類似地制備，以得到作為白色固體的標題化合物(62.0mg，23.8％)。對于c21h19cln6o的[m+h]計算為hrms(es+)：407.1387，實測為407.1383。hplc：rt4.44分鐘，純度99.5％。實施例73-{[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶；雙(甲酸)將中間體4(300mg，1.37mmol)和3-吡啶基乙酸鹽酸鹽(308mg，1.78mmol)混懸在聚磷酸(2.0ml)中，并在微波反應(yīng)器中在180℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物溶于水(50ml)中并用na2co3堿化，然后用dcm(3×50ml)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。殘余物通過反相hplc純化以得到作為白色固體的標題化合物(35.1mg，6.2％)。對c18h13cln4的[m+h]計算的hrms(es+)：321.0907，實測為321.0903。hplc：rt3.49分鐘，純度100％。實施例81-{3-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1h-咪唑?qū)嵤├?使用4-咪唑-1-基丁酸代替3-吡啶基乙酸鹽酸鹽與實施例7類似地制備，得到作為黃色膠狀物的標題化合物(68.0mg，14.7％)。對c18h16cln5的[m+h]計算的hrms(es+)：338.1172，實測為338.1167。hplc：rt3.54分鐘，純度98.9％。實施例93-(4-氟苯基)-n-(氧代-4-基甲基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺將中間體15(190mg，0.74mmol)、4-氨基甲基四氫吡喃(89.3mg，0.78mmol)、hatu(421mg，1.11mmol)和net3(257ul，1.85mmol)溶于dmf(10ml)中并將反應(yīng)混合物攪拌18小時。在真空下除去溶劑。將殘余物混懸在飽和nahco3水溶液(40ml)中，用etoac(2×50ml)萃取，干燥(mgso4)并在真空下除去溶劑。殘余物通過柱色譜法和反相hplc純化以得到作為灰白色固體的標題化合物(22.8mg，8.70％)。對c19h19fn4o2的[m+h]計算的hrms(es+)：355.1570，實測為355.1568。hplc：rt4.24分鐘，純度97.2％。生物學測試ssao酶抑制劑的生物學測定所有初步測定均在室溫下用經(jīng)純化的重組表達的人ssao進行。基本上如等(proteinexpressionandpurification46(2006)321-331)所述制備酶。此外，使用從多種組織制備的ssao或經(jīng)純化的大鼠重組ssao進行次級和選擇性測定。通過使用14c標記的底物測量苯甲醛產(chǎn)生，或通過在辣根過氧化物酶(hrp)偶聯(lián)反應(yīng)中利用過氧化氫的產(chǎn)生來測定以芐胺作為底物的酶活性。簡言之，將受試化合物溶解在二甲基亞砜(dmso)中至濃度為10mm。通過在dmso中生成1∶10的連續(xù)稀釋以產(chǎn)生7點曲線或通過在dmso中制備1∶3的連續(xù)稀釋產(chǎn)生11點曲線來測定劑量-響應(yīng)測量。根據(jù)化合物的效力調(diào)整頂部濃度，隨后在反應(yīng)緩沖液中稀釋得到≤2％的最終dmso濃度。過氧化氫檢測：在辣根過氧化物酶(hrp)偶聯(lián)反應(yīng)中，10-乙?；?3，7-二羥基苯嗪的過氧化氫氧化產(chǎn)生了高熒光化合物試鹵靈(resorufin)(zhout和panchuk-voloshina.analyticalbiochemistry253(1997)169-174；red過氧化氫/過氧化物酶測定試劑盒，invitrogena22188)。將50mm磷酸鈉(ph7.4)中的酶和化合物置于平底微量滴定板中預(yù)孵育約15分鐘，然后通過添加hrp、芐胺和amplex試劑的混合物起始反應(yīng)。將芐胺濃度設(shè)定成對應(yīng)于使用標準程序測定的米氏常數(shù)的濃度。然后在1-2小時內(nèi)的數(shù)個時間點測量熒光強度，在544um下激發(fā)并讀取590um處的發(fā)射。對于人ssao測定，測定孔中試劑的最終濃度為：ssao酶1ug/ml，芐胺100um，amplex試劑20um，hrp0.1u/ml以及不同濃度的受試化合物。將抑制作為與沒有抑制劑的對照(僅稀釋的dmso)相比的信號降低％進行測量。從所有數(shù)據(jù)點中減去不含ssao酶的樣品的背景信號。將數(shù)據(jù)擬合到四參數(shù)對數(shù)模型，并使用graphpadprism4或xlfit4程序計算ic50值。醛檢測：使用14c標記的芐胺測定ssao活性，并通過測量放射性苯甲醛進行分析。在白色的96孔光學板(packard)中，將20μl稀釋的受試化合物在室溫下用20ulssao酶預(yù)孵育約15分鐘，并連續(xù)攪拌。所有稀釋均用pbs制成。通過添加20ul含有[7-14c]鹽酸芐胺(cfa589，gehealthcare)的芐胺底物溶液引發(fā)反應(yīng)。將平板如上所述孵育1小時，然后通過酸化(10ul1mhcl水溶液)停止反應(yīng)。然后向每個孔中添加90ulmicroscint-e溶液(perkin-elmer)，并將板連續(xù)混合15分鐘。相分離立即發(fā)生，并在topcount閃爍計數(shù)器(perkin-elmer)中讀取活性。在最終反應(yīng)孔中，人重組ssao濃度為10ug/ml。為了優(yōu)化靈敏度，與hrp偶聯(lián)測定相比，降低底物濃度，以獲得更高分數(shù)的放射性產(chǎn)物。在人ssao測定中，芐胺濃度為40um(0.2uci/ml)。如上所述分析數(shù)據(jù)。本發(fā)明的所有示例化合物在ssao中具有1nm至500nm的ic50值(見下表3)。表3：ssao抑制活性(a：＜50nm，b：50-200nm，c：200-500nm)herg測定使用ionworks膜片鉗電生理學測試本發(fā)明化合物對人etherago-go相關(guān)基因(humanetherago-gorelatedgene，herg)k+通道抑制作用。使用3倍連續(xù)稀釋從最大測定濃度(11um)產(chǎn)生8個點濃度-響應(yīng)曲線，共進行兩次。以穩(wěn)定表達全長herg通道的中國倉鼠肺細胞系進行電生理記錄。使用ionworksquattro儀器，在室溫下在穿孔膜片鉗配置(100ug/ml兩性霉素)中測量單細胞離子電流。內(nèi)部溶液含有140mmkcl、1mmmgcl2、1mmegta和20mmhepes，并緩沖至ph7.3。外部溶液含有138mmnacl、2.7mmkcl、0.9mmcacl2、0.5mmmgcl2、8mmna2hpo4和1.5mmkh2po4，并緩沖至ph7.3。將細胞以70mv的保持電位夾持30秒，然后步進至+40mv保持1s。之后是1s的超極化步驟至30mv以引起herg尾電流。該順序以0.25hz的頻率重復(fù)5次。從第五脈沖的尾步驟測量電流，并參考維持電流。在使用相同的脈沖串進行herg信號的第二次測量之前，將化合物孵育6-7分鐘。每個pic50曲線擬合需要最小17個細胞。使用對照化合物(奎尼丁)(見下表4)。表4：hergic50(a：＞10um，b：1-10um，c：0.01m-1um)化合物hergic50化合物hergic503a5c權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.式(i)化合物或者其可藥用鹽或n-氧化物：其中：y選自氫、羥基、-nh2、-nh-c1-4-烷基、-nh-鹵代-c1-4-烷基或-c1-4-烷氧基；z選自氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基或-nh鹵代-c1-4-烷基；r1是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5和-nr6s(o)2r5；其中r4a、r4b、r5和r6各自獨立地選自氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基，或r4a和r4b與它們所連接的氮一起形成3-7元環(huán)狀氨基，其任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、鹵代-c1-4-烷氧基、-conh2、-so2nh2、-nh2、-nhc1-4-烷基、-nh鹵代-c1-4-烷基；r7a和r7b獨立地是氫、c1-4-烷基或鹵代-c1-4-烷基；并且其中基團-wvr3選自基團(i)-(iv)中的任一種：(i)w是包含與5或6元雜芳環(huán)或雜環(huán)稠合的6元雜芳環(huán)或苯環(huán)的[6，5]、[5，6]或[6，6]雜芳環(huán)體系，該稠合環(huán)體系任選地在一個或兩個環(huán)上被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是直接鍵，并且r3是氫；(ii)w是苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，每種環(huán)任選地被一個或更多個選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，并且v是-nr6-，并且r3是被一個或更多個選自以下的取代基取代的c1-6-烷基：鹵素、羥基、氰基、氧代和nr7ar7b；(iii)w是任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的5或6元雜環(huán)：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5，v是直接鍵，并且r3是任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的5或6元雜芳環(huán)或者苯環(huán)：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；(iv)w是直接鍵，v是選自＊＊-(c＝o)-(ch2)n-、-conr6-(ch2)n-、＊＊-nr6c(o)-(ch2)n-、＊＊-nr6c(o)o-(ch2)n-或-c1-4-亞烷基-的基團，其中標記有＊＊的鍵與該分子的其余部分相連接，其中-(ch2)-基團中的任一個，包括c1-4-亞烷基，任選地被鹵素取代，并且其中c1-4-亞烷基的任一個碳原子可被-o-或-n(r6)-替換，并且n為0、1、2、3或4r3選自：任選地被一個或更多個選自以下的取代基取代的c1-6-烷基：鹵素、羥基、氰基、氧代、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基和nr7ar7b；或3-7元雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)、苯環(huán)或者5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)中的任一種任選地被選自以下的基團取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、c1-4-烷基、鹵代-c1-4-烷基、氰基-c1-4-烷基、-or5、-nr4ar4b、-nr6c(o)or5、-nr6c(o)r5、-nr6c(o)nr4ar4b、-c(o)nr4ar4b、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-so2nr4ar4b和-nr6s(o)2r5；前提是：式(i)化合物不是：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(i)中所限定，其中w是通過將苯基與吡咯烷基或咪唑基稠合在一起形成的[6，5]雜芳環(huán)體系，并且其中任一環(huán)任選地如權(quán)利要求1所述被取代。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中-wvr3如在基團(i)中所限定，并且w具有式a1或a2：其中w任選地如權(quán)利要求1所述在任一環(huán)上被取代，并且其中w通過苯環(huán)上的碳原子與該分子的其余部分直接相連接。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(ii)中所限定，并且r3為被一個或更多個選自氟、氯、羥基和c1-4烷基的基團取代的c1-6-烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(ii)中所限定，并且r3是-ch2c(ch3)2oh。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(iii)中所限定，并且w是選自哌啶、嗎啉、吡咯烷和哌嗪的環(huán)，其任一種任選地如權(quán)利要求1所述被取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(iii)中所限定，或根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中-wvr3是：其中標記有＊＊的鍵與該分子的其余部分直接相連接。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(iii)中所限定，或根據(jù)權(quán)利要求6和7中任一項所述的化合物，其中r3選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其任一種任選地被氧代取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1的所述化合物，其中-wvr3如在基團(iv)中所限定，其中v選自以下的任一種：-conr6-、-conr6-(ch2)-、nr6c(o)-、-nr6c(o)-(ch2)-、-nr6c(o)o-、-nr6c(o)o-(ch2)-、-(ch2)-、-(ch2)2-和-(ch2)3-。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-wvr3如在基團(iv)中所限定，或根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中r3是選自苯基、咪唑基、四氫吡喃基、哌啶基和哌嗪基的基團，并且其中一種環(huán)任選地根據(jù)權(quán)利要求1所述被取代。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中y為氫。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中z是氫。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中r6是氫。14.選自以下的化合物：5-[3-(4-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2，3-二氫-1h-吲哚-2-酮；5-[3-(4-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1h-1，3-苯并二唑；1-({5-[3-(4-氟苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；2-甲基-1-({5-[3-(4-甲基苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)丙烷-2-醇；4-{4-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；雙(甲酸)；6-{4-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氫嘧啶-4-酮；3-{[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶；1-{3-[3-(4-氯苯基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1h-咪唑；3-(4-氟苯基)-n-(烷-4-基甲基)-3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺及其可藥用鹽。15.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，以及一種或更多種合適的賦形劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，其用于治療炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者抑制腫瘤生長。17.用于治療炎癥、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者抑制腫瘤生長的方法，其包括向患有此類疾病的對象施用有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項所述的式(i)化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述炎癥或炎性疾病或者免疫或自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎(包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、滑膜炎、血管炎、舍格倫病、與腸炎癥相關(guān)的病癥(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和腸易激綜合征)、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、腦淀粉樣血管病、伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫綜合征)、纖維化疾病(包括特發(fā)性肺纖維化、心臟纖維化、肝纖維化和系統(tǒng)性硬化病(硬皮病))、皮膚炎性疾病(包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病)、眼部炎性疾病(包括年齡相關(guān)性黃斑變性、葡萄膜炎和糖尿病視網(wǎng)膜病)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、肝的炎性和/或自身免疫性病癥(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、酒精性肝病、硬化性膽管炎和自身免疫性膽管炎)、糖尿病(i型或ii型)和/或其并發(fā)癥、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注損傷)或心肌梗死和/或其并發(fā)癥、或癲癇。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其用于治療選自以下的疾病：類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝纖維化、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫病、阿爾茨海默病、帕金森病、炎性腸病或血管性癡呆。說明或聲明(按照條約第19條的修改)請用新提交的權(quán)利要求書第1～6頁，一式一份，替換原權(quán)利要求書第1～5頁；并附上表明上述修改之處的申請文件的修改對照頁，一式一份。當前第1頁12