本發(fā)明涉及具有磷酸二酯酶10(以下記為“pde10”)抑制作用的式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、或該制造方法的中間體。

背景技術(shù)：

式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物具有優(yōu)異的pde10抑制作用，對(duì)于針對(duì)pde10所參與的精神障礙(例如，妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型、或殘留型的精神分裂癥等)的各種癥狀等的治療和/或預(yù)防是有用的，并且，可以期待其作為副作用得以減輕的治療藥物的可能性。

作為n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(i))的制造方法，國(guó)際公開(kāi)第2012/076430號(hào)單行本26頁(yè)的方案1(專利文獻(xiàn)1)中公開(kāi)了通過(guò)羧酸衍生物(式(ii))與7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(iii))的縮合反應(yīng)進(jìn)行的制造方法。

[化學(xué)式1]

。

作為4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(i-a))的制造方法，國(guó)際公開(kāi)第2014/133046號(hào)單行本184頁(yè)(專利文獻(xiàn)2)中公開(kāi)了通過(guò)羧酸衍生物(式(ca))與7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(am))的縮合反應(yīng)進(jìn)行的制造方法。

[化學(xué)式2]

。

根據(jù)專利文獻(xiàn)1，式(iii)的化合物使用o-(2,4,6-三甲苯磺酰基)羥胺(式(v))來(lái)制造。

[化學(xué)式3]

。

本發(fā)明中的式(i)的化合物雖然能夠使用專利文獻(xiàn)1中記載的式(iii)的化合物來(lái)制造，但按照專利文獻(xiàn)1中記載的制造方法制造式(iii)的化合物時(shí)，需要使用式(v)的化合物。然而，對(duì)于式(v)的化合物，從該化合物的穩(wěn)定性和安全性的問(wèn)題方面(非專利文獻(xiàn)1)考慮，被指出不適合于在大量合成或工業(yè)生產(chǎn)中使用。因此，在考慮式(i)的化合物的大量合成或工業(yè)生產(chǎn)的情況下，要求開(kāi)發(fā)與專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)的制造方法不同的新型制造方法。

另一方面，國(guó)際公開(kāi)第2013/117610號(hào)單行本(專利文獻(xiàn)3)中公開(kāi)了式(iii)的類似化合物(式(iii-1))的制造方法。然而，r^v=nh2基的化合物的收率低達(dá)28%，此外，不存在6,7-2取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成例。

[化學(xué)式4]

。

此外，尚未已知高效地大量合成作為式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的部分結(jié)構(gòu)之一的6-氟-7-氨基-4-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制造方法。

因此，期望確立克服前述的課題、且適合于式(i)的化合物的大量合成或工業(yè)生產(chǎn)的高效的制造方法。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2012/076430號(hào)單行本

專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2014/133046號(hào)單行本

專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2013/117610號(hào)單行本。

非專利文獻(xiàn)：

非專利文獻(xiàn)1：organicprocessreseach&development.，13，263-267頁(yè)，2009。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供適合于式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的大量合成或工業(yè)生產(chǎn)的高效的制造方法，尤其是在進(jìn)行該衍生物的大量制造或工業(yè)生產(chǎn)時(shí)、不使用前述式(iii)所示的7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物而制造式(i)的新型制造方法，并且提供在該制造方法中有用的中間體。

用于解決課題的手段

本發(fā)明人等為了解決上述的課題而反復(fù)進(jìn)行了深入研究。其結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)了以收率良好、短步驟、并且容易的方式制造下述式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的方法，基于該見(jiàn)解完成了本發(fā)明。

[化學(xué)式5]

(式(i)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和環(huán)a基的定義在方式[1]中如后文所述)。

發(fā)明的效果

本發(fā)明是具有pde10抑制作用的下述式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在該制造方法中有用的中間體。本發(fā)明可提供收率良好、短步驟、并且容易的工業(yè)上有利的制造方法，工業(yè)實(shí)用性高。

具體實(shí)施方式

[本發(fā)明的方式]

本發(fā)明是以下的方式所示的式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在該制造方法中有用的中間體，記載如下。

[1]本發(fā)明的第1方式是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度下使式(et-1)所示的化合物和氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-1)所示的化合物(階段[1]-1)，

接著，在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[1]-2)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[1]-3)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[1]-4)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式6]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式7]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式8]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1]中的式(i)中的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式9]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式10]

[式(py-1)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式11]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式12]

[式(im-1)中，q、r⁴與上述式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式13]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1]中的式(i)中的定義相同]。

[1-1]作為方式[1]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1]中的(階段[1]-1)至(階段[1]-4)相同；(階段[1]-1)至(階段[1]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[1]中的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、甲氧基中的基團(tuán)]。

[1-2]作為方式[1]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1]中的(階段[1]-1)至(階段[1]-4)相同；(階段[1]-1)至(階段[1]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[1-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[1-3]作為方式[1]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1]中的(階段[1]-1)至(階段[1]-4)相同；(階段[1]-1)至(階段[1]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[1-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[1a]作為本發(fā)明的第1方式的另一形式，是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度下使式(et-1)所示的化合物和氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-1)所示的化合物(階段[1a]-1)，

接著，在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅(cui)、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[1a]-2)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[1a]-3)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[1a]-4)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式14]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷酰基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式15]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式16]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1a]中的式(i)中的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式17]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1a]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式18]

[式(py-1)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式19]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1a]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式20]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[1a]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式21]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[1a]中的式(i)中的定義相同]。

[1a-1]作為方式[1a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1a]中的(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)相同；(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1a-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[1a]中的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、甲氧基中的基團(tuán)]。

[1a-2]作為方式[1a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1a]中的(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)相同；(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1a-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[1a-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[1a-3]作為方式[1a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[1a]中的(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)相同；(階段[1a]-1)至(階段[1a]-4)中的各中間體的取代基的定義與方式[1a-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[1a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[2]本發(fā)明的第2方式是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度下使式(et-1)所示的化合物和氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-1)所示的化合物(階段[2]-1)，

接著，在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物的階段(階段[2]-2)；

[化學(xué)式22]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式23]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式24]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[2]中的式(ad-2)中的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式25]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[2]中的式(ad-2)中的定義相同]；

[化學(xué)式26]

[式(py-1)中，r³表示氫原子和氟原子(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]。

[2-1]作為方式[2]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2]中的(階段[2]-1)至(階段[2]-2)相同；(階段[2]-1)至(階段[2]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[2]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[2-2]作為方式[2]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2]中的(階段[2]-1)至(階段[2]-2)相同；(階段[2]-1)至(階段[2]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[2-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[2-3]作為方式[2]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2]中的(階段[2]-1)至(階段[2]-2)相同；(階段[2]-1)至(階段[2]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[2-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[2a]作為本發(fā)明的第2方式的另一形式，是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度下使式(et-1)所示的化合物和氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-1)所示的化合物(階段[2a]-1)，

接著，在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅(cui)、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物的階段(階段[2a]-2)；

[化學(xué)式27]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷酰基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式28]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式29]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[2a]中的式(ad-2)中的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式30]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[2a]中的式(ad-2)中的定義相同]；

[化學(xué)式31]

[式(py-1)中，r³表示氫原子和氟原子(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]。

[2a-1]作為方式[2a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2a]中的(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)相同；(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2a-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[2a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；⒓籽趸?、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[2a-2]作為方式[2a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2a]中的(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)相同；(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2a-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[2a-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[2a-3]作為方式[2a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[2a]中的(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)相同；(階段[2a]-1)至(階段[2a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[2a-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[2a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[3]本發(fā)明的第3方式是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅(cui)、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物的階段(階段[3]-1)；

[化學(xué)式32]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式33]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式34]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[3]中的式(ad-2)中的定義相同]；

[化學(xué)式35]

[式(py-1)中，r³表示氫原子和氟原子(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]。

[3-1]作為方式[3]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3]中的(階段[3]-1)相同；(階段[3]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[3]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[3-2]作為方式[3]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3]中的(階段[3]-1)相同；(階段[3]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[3-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[3-3]作為方式[3]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3]中的(階段[3]-1)相同；(階段[3]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[3-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[3a]作為本發(fā)明的第3方式的另一形式，是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)、和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物的階段(階段[3a]-1)；

[化學(xué)式36]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷酰基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式37]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式38]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[3a]中的式(ad-2)中的定義相同]；

[化學(xué)式39]

[式(py-1)中，r³表示氫原子和氟原子(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]。

[3a-1]作為方式[3a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3a]中的(階段[3a]-1)相同；(階段[3a]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3a-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[3a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[3a-2]作為方式[3a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3a]中的(階段[3a]-1)相同；(階段[3a]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3a-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[3a-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[3a-3]作為方式[3a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[3a]中的(階段[3a]-1)相同；(階段[3a]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[3a-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[3a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[4]本發(fā)明的第4方式是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)所示的化合物、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[4]-1)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[4]-2)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式40]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式41]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式42]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[4]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式43]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[4]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式44]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[4]中的式(i)中的定義相同]。

[4-1]作為方式[4]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4]中的(階段[4]-1)至(階段[4]-2)相同；(階段[4]-1)至(階段[4]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[4]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[4-2]作為方式[4]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4]中的(階段[4]-1)至(階段[4]-2)相同；(階段[4]-1)至(階段[4]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[4-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[4-3]作為方式[4]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4]中的(階段[4]-1)至(階段[4]-2)相同；(階段[4]-1)至(階段[4]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[4-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[4a]作為本發(fā)明的第4方式的另一形式，是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)所示的化合物、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[4a]-1)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[4a]-2)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式45]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式46]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式47]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[4a]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式48]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[4a]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式49]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[4a]中的式(i)中的定義相同]。

[4a-1]作為方式[4a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4a]中的(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)相同；(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4a-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[4a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[4a-2]作為方式[4a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4a]中的(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)相同；(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4a-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[4a-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[4a-3]作為方式[4a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[4a]中的(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)相同；(階段[4a]-1)至(階段[4a]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[4a-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[4a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[5]本發(fā)明的第5方式是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)所示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[5]-1)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式50]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式51]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式52]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[5]中的式(i)中的定義相同]。

[5-1]作為方式[5]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5]中的(階段[5]-1)相同；(階段[5]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5-1]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[5]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[5-2]作為方式[5]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5]中的(階段[5]-1)相同；(階段[5]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5-2]中的定義相同]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[5-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[5-3]作為方式[5]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5]中的(階段[5]-1)相同；(階段[5]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5-3]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[5-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[5a]作為本發(fā)明的第5方式的另一形式，是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)所示的化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[5a]-1)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式53]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式54]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式55]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[5a]中的式(i)中的定義相同]。

[5a-1]作為方式[5a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5a]中的(階段[5a]-1)相同；(階段[5a]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5a-1]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[5a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[5a-2]作為方式[5a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5a]中的(階段[5a]-1)相同；(階段[5a]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5a-2]中的定義相同]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[5a-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[5a-3]作為方式[5a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[5a]中的(階段[5a]-1)相同；(階段[5a]-1)中的中間體的取代基的定義與方式[5a-3]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[5a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[6]本發(fā)明的第6方式是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

對(duì)式(et-1)所示的化合物，進(jìn)行水解[r^d=c1~6烷基(例如，甲基、乙基等)、c6~14芳基(例如，苯基等)、c7~20芳烷基(例如，芐基)的情況：在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氫呋喃等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；r^d=叔丁基(c1~6烷基)的情況：與鹽酸、三氟乙酸等酸進(jìn)行反應(yīng)]、或加氫[r^d=c7~20芳烷基(例如，芐基等)的情況：在鈀-碳(pd-c)、蘭尼鎳(raney-ni)、氧化鉑(pt2o)等催化劑存在下，在氫氣氛圍下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶劑、乙酸乙酯、乙酸甲酯等極性溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)]，由此得到式(ca-1)所示的化合物(階段[6]-1)，

接著，在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wsc·hcl)、1-羥基苯并三唑(hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(bop試劑)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(cip)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、多聚磷酸(ppa)、2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲胺鎓(hatu)等縮合劑的存在下，在存在或不存在n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等堿的情況下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不參與反應(yīng)的溶劑中，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ca-1)和式(py-2)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-4)所示的化合物(階段[6]-2)，

接著，對(duì)式(ad-4)中的作為氨基的保護(hù)基的-c(=o)or^c基(r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán))，應(yīng)用文獻(xiàn)公知的方法、例如greene等的著作“protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007年，johnwiley&sons”中記載的方法或公開(kāi)發(fā)表的各種論文，進(jìn)行脫保護(hù)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[6]-3)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[6]-4)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[6]-5)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式56]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式57]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式58]

[式(et-1)中，p、r¹和r²與方式[6]中的式(i)的定義相同，r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式59]

[式(ca-1)中，p、r¹和r²與方式[6]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式60]

[式(py-2)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(py-2)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式61]

[式(ad-4)中，p、r¹、r²和r³與方式[6]中的式(i)的定義相同；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)]；

[化學(xué)式62]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與方式[6]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式63]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[6]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式64]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[6]中的式(i)中的定義相同]。

[6-1]作為方式[6]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6]中的(階段[6]-1)至(階段[6]-5)相同；(階段[6]-1)至(階段[6]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6-1]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[6]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[6-2]作為方式[6]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6]中的(階段[6]-1)至(階段[6]-5)相同；(階段[6]-1)至(階段[6]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6-2]中的定義相同]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[6-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[6-3]作為方式[6]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6]中的(階段[6]-1)至(階段[6]-5)相同；(階段[6]-1)至(階段[6]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6-3]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[6-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[6a]作為本發(fā)明的第6方式的另一形式，是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

對(duì)式(et-1)所示的化合物，進(jìn)行水解[r^d=c1~6烷基(例如，甲基、乙基等)、c6~14芳基(例如，苯基等)、c7~20芳烷基(例如，芐基)的情況：在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氫呋喃等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；r^d=叔丁基(c1~6烷基)的情況：與鹽酸、三氟乙酸等酸進(jìn)行反應(yīng)]、或加氫[r^d=c7~20芳烷基(例如，芐基等)的情況：在鈀-碳(pd-c)、蘭尼鎳(raney-ni)、氧化鉑(pt2o)等催化劑存在下，在氫氣氛圍下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶劑、乙酸乙酯、乙酸甲酯等極性溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)]，由此得到式(ca-1)所示的化合物(階段[6a]-1)，

接著，在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wsc·hcl)、1-羥基苯并三唑(hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(bop試劑)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(cip)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、多聚磷酸(ppa)、2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲胺鎓(hatu)等縮合劑的存在下，在存在或不存在n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等堿的情況下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不參與反應(yīng)的溶劑中，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ca-1)和式(py-2)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-4)所示的化合物(階段[6a]-2)，

接著，對(duì)式(ad-4)中的作為氨基的保護(hù)基的-c(=o)or^c基(r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán))，應(yīng)用文獻(xiàn)公知的方法、例如greene等的著作“protectivegroupsinorganicsynthesis第4版，2007年，johnwiley&sons”中記載的方法或公開(kāi)發(fā)表的各種論文，進(jìn)行脫保護(hù)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[6a]-3)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[6a]-4)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[6a]-5)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式65]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式66]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式67]

[式(et-1)中，p、r¹和r²與方式[6a]中的式(i)的定義相同，r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式68]

[式(ca-1)中，p、r¹和r²與方式[6a]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式69]

[式(py-2)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(py-2)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式70]

[式(ad-4)中，p、r¹、r²和r³與方式[6a]中的式(i)的定義相同；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)]；

[化學(xué)式71]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與方式[6a]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式72]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[6a]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式73]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[6a]中的式(i)中的定義相同]。

[6a-1]作為方式[6a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6a]中的(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)相同；(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6a-1]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[6a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[6a-2]作為方式[6a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6a]中的(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)相同；(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6a-2]中的定義相同]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[6a-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[6a-3]作為方式[6a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[6a]中的(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)相同；(階段[6a]-1)至(階段[6a]-5)中的各中間體的取代基的定義與方式[6a-3]中的定義相同]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[6a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[7]本發(fā)明的第7方式是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

根據(jù)r^d基的種類，對(duì)式(et-1)所示的化合物進(jìn)行水解或加氫(為與前述方式[6]中記載的相同的反應(yīng))，由此得到式(ca-1)所示的化合物(階段[7]-1)，

接著，在縮合劑(與前述方式[6]中記載的縮合劑相同)的存在下，在存在或不存在n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等堿的情況下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不參與反應(yīng)的溶劑中，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ca-1)和式(py-2)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-4)所示的化合物(階段[7]-2)，

接著，進(jìn)行式(ad-4)中的作為氨基的保護(hù)基的-c(=o)or^c基(r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、c7~20芳烷基中的基團(tuán))的脫保護(hù)(按照前述方式[6]中記載的脫保護(hù)法)(階段[7]-3)，

由此，得到式(ad-2)所示的化合物；

[化學(xué)式74]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式75]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式76]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7]中的式(ad-2)的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式77]

[式(ca-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7]中的式(i)的定義相同]；

[化學(xué)式78]

[式(py-2)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(py-2)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式79]

[式(ad-4)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7]中的式(ad-2)的定義相同；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)]。

[7-1]作為方式[7]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7]中的(階段[7]-1)至(階段[7]-3)相同；(階段[7]-1)至(階段[7]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[7]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[7-2]作為方式[7]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7]中的(階段[7]-1)至(階段[7]-3)相同；(階段[7]-1)至(階段[7]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[7-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[7-3]作為方式[7]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7]中的(階段[7]-1)至(階段[7]-3)相同；(階段[7]-1)至(階段[7]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[7-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[7a]作為本發(fā)明的第7方式的另一形式，是制造下述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

根據(jù)r^d基的種類，對(duì)式(et-1)所示的化合物進(jìn)行水解或加氫(為與前述方式[6a]中記載的相同的反應(yīng))，由此得到式(ca-1)所示的化合物(階段[7a]-1)，

接著，在縮合劑(前述方式[6a]中記載的縮合劑等)的存在下，在存在或不存在n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等堿的情況下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不參與反應(yīng)的溶劑中，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ca-1)和式(py-2)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-4)所示的化合物(階段[7a]-2)，

接著，進(jìn)行式(ad-4)中的作為氨基的保護(hù)基的-c(=o)or^c基(r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、c7~20芳烷基中的基團(tuán))的脫保護(hù)(按照前述方式[6]中記載的脫保護(hù)法)(階段[7a]-3)，

由此，得到式(ad-2)所示的化合物；

[化學(xué)式80]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式81]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式82]

[式(et-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7a]中的式(ad-2)的定義相同；r^d表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(et-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]

[化學(xué)式83]

[式(ca-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7a]中的式(i)的定義相同]

[化學(xué)式84]

[式(py-2)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)(式(py-2)的常規(guī)制造方法如后文所述)]

[化學(xué)式85]

[式(ad-4)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[7a]中的式(ad-2)的定義相同；r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)]。

[7a-1]作為方式[7a]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7a]中的(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)相同；(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7a-1]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[7a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[7a-2]作為方式[7a]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7a]中的(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)相同；(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7a-2]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[7a-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[7a-3]作為方式[7a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-2)所示的化合物的階段[與前述方式[7a]中的(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)相同；(階段[7a]-1)至(階段[7a]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[7a-3]中的定義相同]；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[7a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[8]本發(fā)明的第8方式是式(ad-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式86]

[式(ad-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；

[化學(xué)式87]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[8-1]作為方式[8]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-1)中，p、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[8]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[8-2]作為方式[8]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-1)中，p、r¹和r²與前述方式[8-1]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[8a]作為本發(fā)明的第8方式的另一形式，是式(ad-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式88]

[式(ad-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；

[化學(xué)式89]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[8a-1]作為方式[8a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-1)中，p、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[8a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[8a-2]作為方式[8a]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-1)中，p表示1~3的整數(shù)；r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[8a-1]中的定義相同]。

[8a-3]作為方式[8a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(ad-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-1)中，p、r¹和r²與前述方式[8a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[8’]

對(duì)于本發(fā)明的第8’方式，在前述方式[8]至[8-3]、或前述方式[8a]至[8a-3]中的前述式(ad-1)的化合物中，作為優(yōu)選的中間體化合物，可以例示出下文所列舉的中間體化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。所例示出的中間體化合物可以通過(guò)與化合物名相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)中的步驟得到。例如，實(shí)施例編號(hào)1-2的情況下，意指得到與(實(shí)施例1)<步驟2>相對(duì)應(yīng)的中間體化合物。應(yīng)予說(shuō)明，以下示出的化合物的名稱基于按照cambridgesoftchembiodrawultra12.0.2.1076的化合物名稱命名程序得到的英語(yǔ)名稱。

[表1]

[9]本發(fā)明的第9方式是式(ad-2)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式90]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式91]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[9-1]作為方式[9]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[9]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[9-2]作為方式[9]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[9-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[9-3]作為方式[9]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[9-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[9a]作為本發(fā)明的第9方式的另一形式，是式(ad-2)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式92]

[式(ad-2)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；

[化學(xué)式93]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[9a-1]作為方式[9a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[9a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；⒓籽趸?、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基]。

[9a-2]作為方式[9a]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[9a-1]的定義相同；r³表示氟原子]。

[9a-3]作為方式[9a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(ad-2)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-2)中，p、r¹、r²和r³與前述方式[9a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[9’]

對(duì)于本發(fā)明的第9’方式，前述方式[9]至[9-3]、或前述方式[9a]至[9a-3]中的前述式(ad-2)的化合物中，作為優(yōu)選的中間體化合物，可以例示出下文所列舉的中間體化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。所例示出的中間體化合物可以通過(guò)與化合物名相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)中的步驟得到。關(guān)于化合物的名稱、和實(shí)施例編號(hào)的記載說(shuō)明，與前述方式[8’]中的說(shuō)明相同。

[表2]

[10]本發(fā)明的第10方式是式(ad-3)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物，

[化學(xué)式94]

[式(ad-3)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式95]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[10-1]作為方式[10]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[10]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[10-2]作為方式[10]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[10-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[10-3]作為方式[10]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[10-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[10a]作為本發(fā)明的第10方式的另一形式，是式(ad-3)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式96]

[式(ad-3)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式97]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[10a-1]作為方式[10a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[10a]的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、和甲氧基中的基團(tuán)]。

[10a-2]作為方式[10a]的更優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[10a-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[10a-3]作為方式[10a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(ad-3)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[10a-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[10’]

對(duì)于本發(fā)明的第10’方式，前述方式[10]至[10-3]、或前述方式[10a]至[10a-3]中的前述式(ad-3)的化合物中，作為優(yōu)選的中間體化合物，可以例示出下文所列舉的中間體化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。所例示出的中間體化合物可以通過(guò)與化合物名相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)中的步驟得到。關(guān)于化合物的名稱、和實(shí)施例編號(hào)的記載說(shuō)明，與前述方式[8’]中的說(shuō)明相同。

[表3]

[11]本發(fā)明的第11方式是式(py-1-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式98]

。

[12]本發(fā)明的第12方式是下述式(py-2-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式99]

[式(py-2)中，r^c表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)]。

[12-1]作為方式[12]的優(yōu)選的形式，是前述式(py-2-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(py-2)中，r^c表示芐基]。

[13]本發(fā)明的第13方式是式(et-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式100]

[式(et-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r^d各自獨(dú)立地表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式101]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[13-1]作為方式[13]的優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r^d各自獨(dú)立地表示任意地選自甲基、乙基、叔丁基、苯基、和芐基中的基團(tuán)；式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[13]中的定義相同]。

[13-2]作為方式[13]的優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p表示1~3的整數(shù)；r¹、r²、r^d、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[13-1]中的定義相同]。

[13-3]作為方式[13]的優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p、r¹、r²、r^d、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[13-2]中的定義相同；前述p、r¹、環(huán)a基的定義的更具體的組合為2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[13a]作為本發(fā)明的第13方式的另一形式，是式(et-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式102]

[式(et-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r^d各自獨(dú)立地表示任意地選自c1~6烷基、c6~14芳基、和c7~20芳烷基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式103]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[13a-1]作為方式[13a]的優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；⒓籽趸?、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r^d各自獨(dú)立地表示任意地選自甲基、乙基、叔丁基、苯基、和芐基中的基團(tuán)；式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[13a]中的定義相同]。

[13a-2]作為方式[13a]的更優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p表示1~3的整數(shù)；r¹、r²、r^d、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[13a-1]中的定義相同]。

[13a-3]作為方式[13a]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是前述式(et-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(et-1)中，p、r¹、r²和r^d與前述方式[13a-2]中的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[13’]

對(duì)于本發(fā)明的第13’方式，前述方式[13]至[13-3]、或前述方式[13a]至[13a-3]中的前述式(et-1)的化合物中，作為優(yōu)選的中間體化合物，可以例示出下文所列舉的中間體化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。所例示出的中間體化合物可以通過(guò)與化合物名相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)中的步驟得到。關(guān)于化合物的名稱、和實(shí)施例編號(hào)的記載說(shuō)明，與前述方式[8’]中的說(shuō)明相同。

[表4]

[14]本發(fā)明的第14方式是式(ca-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[化學(xué)式104]

[式(ca-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、鹵代c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；

[化學(xué)式105]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[14-1]作為方式[14]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[14]中的定義相同]。

[14-2]作為方式[14]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p表示1~3的整數(shù)；r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[14-1]中的定義相同]。

[14-3]作為方式[14]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p、r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[14-2]中的定義相同；前述p、r¹、環(huán)a基的定義的更具體的組合為2,5-二甲基嘧啶-4-基]。

[14a]作為本發(fā)明的第14方式的另一形式，是式(ca-1)所示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。

[化學(xué)式106]

[式(ca-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；

[化學(xué)式107]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]。

[14a-1]作為方式[14a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p表示0~3的整數(shù)；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[14a]中的定義相同]。

[14a-2]作為方式[14a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p表示1~3的整數(shù)；r¹、r²、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[14a-1]中的定義相同]。

[14a-3]作為方式[14a]的優(yōu)選的形式，是前述式(ca-1)表示的化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物；

[式(ca-1)中，p、r¹和r²與前述方式[14a-2]中的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[14’]

對(duì)于本發(fā)明的第14’方式，前述方式[14]至[14-3]、或前述方式[14a]至[14a-3]中的前述式(ca-1)的化合物中，作為優(yōu)選的中間體化合物，可以例示出下文所列舉的中間體化合物、或其鹽、或者它們的溶劑合物。所例示出的中間體化合物可以通過(guò)與化合物名相對(duì)應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)中的步驟得到。關(guān)于化合物的名稱、和實(shí)施例編號(hào)的記載說(shuō)明，與前述方式[8’]中的說(shuō)明相同。

[表5]

[15]作為本發(fā)明的第15方式，是制造下述式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅(cui)、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)所示的化合物和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[15]-1)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-3)所示的化合物(階段[15]-2)，

接著，在碘化亞銅(cui)或氯化亞銅(cucl)等銅試劑的存在下，使用二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等不參與反應(yīng)的溶劑，在存在空氣的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-3)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(階段[15]-3)，

由此，得到式(i)所示的化合物；

[化學(xué)式108]

[式(i)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷酰基中的基團(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式109]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式110]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[15]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式111]

[式(py-1)中，r³表示氫原子和氟原子(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式112]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[15]中的式(i)中的定義相同]；

[化學(xué)式113]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[15]中的式(i)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]；

[化學(xué)式114]

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[15]中的式(i)中的定義相同]。

[15-1]作為方式[15]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[15]中的(階段[15]-1)至(階段[15]-3)相同；(階段[15]-1)至(階段[15]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[15-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[15]中的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、甲氧基中的基團(tuán)]。

[15-2]作為方式[15]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[15]中的(階段[15]-1)至(階段[15]-3)相同；(階段[15]-1)至(階段[15]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[15-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[15-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[15-3]作為方式[15]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(i)的化合物的方法，所述方法包括得到式(i)所示的化合物的階段[與前述方式[15]中的(階段[15]-1)至(階段[15]-3)相同；(階段[15]-1)至(階段[15]-3)中的各中間體的取代基的定義與方式[15-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(i)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[15-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為任意地選自噻唑-2-基、和嘧啶-4-基中的基團(tuán)；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[16]作為本發(fā)明的第16方式，是制造下述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

在n,n-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亞銅(cui)、以及碳酸鉀、磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，使用1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-1)所示的化合物和式(py-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(ad-2)所示的化合物(階段[16]-1)，

接著，使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)(階段[16]-2)，

由此，得到式(ad-3)所示的化合物；

[化學(xué)式115]

[式(ad-3)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示氫原子和氟原子；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式116]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式117]

[式(ad-1)中，p、r¹、r²和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[16]中的式(ad-3)中的定義相同]；

[化學(xué)式118]

[式(py-1)中，r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)(式(py-1)的常規(guī)制造方法如后文所述)]；

[化學(xué)式119]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[16]中的式(ad-3)中的定義相同]；

[化學(xué)式120]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[16]中的式(ad-3)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]。

[16-1]作為方式[16]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[16]中的(階段[16]-1)至(階段[16]-2)相同；(階段[16]-1)至(階段[16]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[16-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[16]中的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、甲氧基中的基團(tuán)]。

[16-2]作為方式[16]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[16]中的(階段[16]-1)至(階段[16]-2)相同；(階段[16]-1)至(階段[16]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[16-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[16-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[16-3]作為方式[16]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[16]中的(階段[16]-1)至(階段[16]-2)相同；(階段[16]-1)至(階段[16]-2)中的各中間體的取代基的定義與方式[16-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[16-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[17]作為本發(fā)明的第17方式，是制造下述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括下述階段：

使用二甲基亞砜和吡啶等不參與反應(yīng)的溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(ad-2)所示的化合物、以及式(im-1)所示的化合物、或其鹽(式(im-1)和其鹽為市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)進(jìn)行反應(yīng)(階段[17]-1)，

由此，得到式(ad-3)所示的化合物。

[化學(xué)式121]

[式(ad-3)中，p表示0~3的整數(shù)；q表示0~2的整數(shù)；r¹各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、氰基、c1~6烷基、c3~8環(huán)烷基、鹵代c1~6烷基、c2~6烯基、c1~6烷氧基、c1~6烷氧基c1~6烷基、羥基c1~6烷基、和c2~7烷?；械幕鶊F(tuán)；r²表示c1~6烷基；r³表示任意地選自氫原子和氟原子中的基團(tuán)；r⁴各自獨(dú)立地表示任意地選自鹵素原子、c1~6烷基、和c1~6烷氧基中的基團(tuán)；

[化學(xué)式122]

式(ii)所示的環(huán)a基表示任意地選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的單環(huán)式5~6元雜芳基]；

[化學(xué)式123]

[式(ad-2)中，p、r¹、r²、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與方式[17]中的式(ad-3)中的定義相同]；

[化學(xué)式124]

[式(im-1)中，q、r⁴與方式[17]中的式(ad-3)中的定義相同；r^b表示c1~6烷基]。

[17-1]作為方式[17]的優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[17]中的(階段[17]-1)相同；(階段[17]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[17-1]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、q、r³、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[17]中的定義相同；r¹表示任意地選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羥基乙基、乙烯基、乙?；?、甲氧基、和乙氧基乙基中的基團(tuán)；r²表示甲基；r⁴表示任意地選自氟原子、甲基、甲氧基中的基團(tuán)]。

[17-2]作為方式[17]的更優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[17]中的(階段[17]-1)相同；(階段[17]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[17-2]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、r¹、r²、r⁴、和式(ii)所示的環(huán)a基與前述方式[17-1]的定義相同；q表示整數(shù)0；r³表示氟原子]。

[17-3]作為方式[17]的進(jìn)一步優(yōu)選的形式，是制造前述式(ad-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(ad-3)所示的化合物的階段[與前述方式[17]中的(階段[17]-1)相同；(階段[17]-1)中的各中間體的取代基的定義與方式[17-3]中的定義相同，式(im-1)中的r^b為c1~6烷基]；

[式(ad-3)中，p、q、r¹、r²、r³和r⁴與前述方式[17-2]的定義相同；式(ii)所示的環(huán)a基為噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；組合前述p、r¹、式(ii)所示的環(huán)a基的定義而得到的更具體的基團(tuán)表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。

[18]本發(fā)明的第18方式是下述(方案1)中的、式(i)所示的4-雜芳基-n-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和該制造方法的中間體；

[(方案1)中，p、q、r¹、r²、r³、r⁴、r^b、r^c、r^d、和式(ii)所示的環(huán)a基與上述方式[1]至[17]中記載的定義相同]；

[化學(xué)式125]

以下，具體說(shuō)明上述方式[1]~[18]的各式中的各基團(tuán)。

在涉及本發(fā)明的化合物的說(shuō)明中，例如，“c1~6”表示構(gòu)成碳原子數(shù)為1~6，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則表示直鏈、支鏈或環(huán)狀的基團(tuán)的碳原子數(shù)。該構(gòu)成碳原子數(shù)中，也包括含有環(huán)狀基團(tuán)取代的直鏈或支鏈的基團(tuán)、或直鏈或支鏈的基團(tuán)取代的環(huán)狀基團(tuán)的基團(tuán)的總碳原子數(shù)。因此，針對(duì)鏈狀的基團(tuán)，是指“構(gòu)成碳原子數(shù)為1至6的直鏈或支鏈”。此外，針對(duì)環(huán)狀的基團(tuán)，是指“環(huán)的構(gòu)成碳元數(shù)為1至6的環(huán)狀基團(tuán)”。針對(duì)含有鏈狀基團(tuán)和環(huán)狀基團(tuán)的基團(tuán)，是指“總碳原子數(shù)為1至6的基團(tuán)”。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“鹵素原子”，可以舉出例如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c1~6烷基”，可以舉出例如甲基乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、和2-甲基環(huán)丙基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“鹵代”是指可以具有1~5個(gè)前述“鹵素原子”作為取代基。此外，也可以將“鹵代”改稱為“任選鹵化”或“鹵化”。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“鹵代c1~6烷基”是指前述“c1~6烷基”被1~5個(gè)鹵素原子任意地取代的基團(tuán)，可以舉出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c3~8環(huán)烷基”，可以舉出例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c2~6烯基”，可以舉出例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯-1-基、2-甲基烯丙基、丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、1-環(huán)丙烯-1-基、2-環(huán)丙烯-1-基、1-環(huán)丁烯-1-基、1-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、1-環(huán)己烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、2,4-環(huán)戊二烯-1-基、和2,5-環(huán)己二烯-1-基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c1~6烷氧基”，可以舉出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、1-環(huán)丙基乙氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、2-環(huán)丁基乙氧基、和2-甲基環(huán)丙氧基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“c1~6烷氧基c1~6烷基”是指前述“c1~6烷氧基”取代前述“c1~6烷基”而得到的基團(tuán)。本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c1~6烷氧基c1~6烷基”，可以舉出例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、1,1-二甲氧基甲基、1,1-二乙氧基乙基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“羥基c1~6烷基”是指前述“c1~6烷基”被1~5個(gè)羥基任意地取代的基團(tuán)，可以舉出例如羥基甲基、羥基乙基(具體而言，1-羥基乙基、2-羥基乙基)、羥基丙基(具體而言，1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基等)、2-羥基-2-甲基-乙基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c2~7烷酰基”，可以舉出例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑻匚祯；?、己?；?、庚?；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)丙基甲基羰基、2-甲基環(huán)丙基羰基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“單環(huán)式5~6元雜芳基”是指具有選自氮原子、硫原子、和氧原子中的1~5個(gè)雜原子的單環(huán)式的5~6元雜芳基環(huán)基。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“單環(huán)式5~6元雜芳基”，可以舉出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1h-咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1h-吡唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1h-1,2,4-三唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基)、2h-1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、4h-1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1h-1,2,4-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1h-1,2,3-三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、1,2,3,4-四嗪基、1,2,3,5-四嗪基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，作為“c7~20芳烷基”，可以舉出例如芐基、苯乙基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-聯(lián)苯基甲基、3-聯(lián)苯基甲基、4-聯(lián)苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-茚滿基甲基、2-茚滿基甲基、1,2,3,4-四氫萘-1-基甲基、1,2,3,4-四氫萘-2-基甲基等。

本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，在環(huán)狀基團(tuán)上取代可變?nèi)〈鶗r(shí)，意指該可變?nèi)〈绘I合于環(huán)狀基團(tuán)的特定碳原子或環(huán)狀基團(tuán)內(nèi)的特定nh基。例如，下述式a中的可變?nèi)〈鵵^x可以在該式a中的碳原子i、ii、iii、iv、或v中的任一者上取代，下述式b中的可變?nèi)〈鵵^y可以在該式b中的碳原子vi、或vii中的任一者上取代，下述式c中的可變?nèi)〈鵵^z可以在該式c中的碳原子viii、ix、x、和xi中的任一者上取代。

[化學(xué)式126]

。

以上所有方式中，使用詞語(yǔ)“化合物”時(shí)，也指代“其制藥學(xué)上可接受的鹽”。

對(duì)于本發(fā)明中的化合物而言，根據(jù)取代基的種類不同，存在形成酸加成鹽的情況、形成與堿的鹽的情況。作為所述鹽，只要是制藥學(xué)上可接受的鹽，則沒(méi)有特別限制，可以舉出例如金屬鹽、銨鹽、與有機(jī)堿的鹽、與無(wú)機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為金屬鹽的適合例子，可以舉出例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽等(例如，除了單鹽之外，還包括二鈉鹽、二鉀鹽)。作為與有機(jī)堿的鹽的適合例子，可以舉出例如與甲胺、乙胺、叔丁胺、叔辛胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、二芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、嗎啉、吡啶、甲基吡啶、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、乙二胺、n-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、苯基甘氨酸烷基酯、胍、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n,n'-二芐基乙二胺等的鹽。作為與無(wú)機(jī)酸的鹽的適合例子，可以舉出例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為與有機(jī)酸的鹽的適合例子，可以舉出例如與甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族單羧酸等的鹽；與草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸的鹽；與檸檬酸等脂肪族三羧酸的鹽；與苯甲酸、水楊酸等芳族單羧酸的鹽；與鄰苯二甲酸等芳族二羧酸的鹽；與肉桂酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸(オキシル酸)、水楊酸、n-乙酰半胱氨酸等有機(jī)羧酸的鹽；與甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)磺酸的鹽；與天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸類的酸加成鹽。作為與堿性氨基酸的鹽的適合例子，可以舉出例如與精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等的鹽，作為與酸性氨基酸的鹽的適合例子，可以舉出例如與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。其中，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如，在化合物內(nèi)具有酸性官能團(tuán)的情況下，可以舉出堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等無(wú)機(jī)鹽、銨鹽等，此外，在化合物內(nèi)具有堿性官能團(tuán)的情況下，可以舉出例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽；或者與乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽。

前述鹽可以按照常規(guī)方法得到，例如，可以通過(guò)以下方式得到：通過(guò)將本發(fā)明中的化合物與包含適量的酸或堿的溶液混合而形成目標(biāo)鹽，然后過(guò)濾分離、或者將該混合溶劑蒸餾除去，由此得到前述鹽。此外，本發(fā)明的化合物或其鹽可以與水、乙醇、甘油等溶劑形成溶劑合物。

作為與鹽相關(guān)的綜述，已出版了handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，stahl&wermuth(wiley-vch，2002)，在本書(shū)中有詳細(xì)的記載?？梢詤⒄赵摼C述來(lái)制造前述鹽。

本發(fā)明中的化合物可以以非溶劑合物形態(tài)或溶劑合物形態(tài)存在。本說(shuō)明書(shū)中，“溶劑合物”是指包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，水、乙醇等)的分子復(fù)合體。前述溶劑分子為水時(shí)，特指“水合物”。

本發(fā)明中的化合物具有幾何異構(gòu)體(geometricisomer)、構(gòu)型異構(gòu)體(configurationalisomer)、互變異構(gòu)體(tautomericisomer)、光學(xué)異構(gòu)體(opticalisomer)、立體異構(gòu)體(非對(duì)映異構(gòu)體，diastereomer)、位置異構(gòu)體(regioisomer)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotationalisomer)等異構(gòu)體時(shí)，任一種異構(gòu)體或混合物均包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物中存在光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，從外消旋體拆分出的光學(xué)異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。

本發(fā)明中的化合物中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，可以存在2種以上的立體異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的化合物中包含“c2~6烯基”時(shí)，可以存在幾何異構(gòu)體(順式/反式或z/e)。此外，構(gòu)造異構(gòu)體由于低能壘而能夠相互轉(zhuǎn)化時(shí)，可以發(fā)生互變異構(gòu)(tautomericisomerism)。作為互變異構(gòu)，可以舉出例如在具有亞氨基、酮基、或肟基的化合物中的質(zhì)子互變異構(gòu)的形態(tài)。

本發(fā)明中的化合物存在幾何異構(gòu)體、構(gòu)型異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等時(shí)，可以通過(guò)公知的手段分別進(jìn)行分離。

此外，本發(fā)明中的化合物為光學(xué)活性體時(shí)，可以通過(guò)通常的光學(xué)拆分手段將外消旋體分離成(+)體或(-)體[d體或l體]。

本發(fā)明中的化合物含有光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體時(shí)，可以通過(guò)本身公知的合成方法、分離方法而以單一的化合物的形式得到。例如，作為光學(xué)拆分法，可以舉出本身公知的方法，例如(1)分步重結(jié)晶法、(2)非對(duì)映異構(gòu)體法、(3)手性柱法等。

(1)分步重結(jié)晶法：通過(guò)使外消旋體與光學(xué)拆分劑形成離子鍵從而得到結(jié)晶性的非對(duì)映異構(gòu)體后，通過(guò)分步重結(jié)晶法將其進(jìn)行分離，根據(jù)需要，經(jīng)中和步驟從而得到游離的光學(xué)純化合物的方法。作為光學(xué)拆分劑，可以舉出例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧、(-)-辛可尼丁、馬錢(qián)子堿等。

(2)非對(duì)映異構(gòu)體法：使外消旋體的混合物與光學(xué)拆分劑共價(jià)鍵合(反應(yīng))、并形成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物后，經(jīng)常規(guī)的分離手段(例如分步重結(jié)晶、硅膠柱色譜法、hplc(高效液相色譜法)等)等，將其分離成光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體后，通過(guò)水解反應(yīng)等化學(xué)處理，除去光學(xué)拆分劑，由此得到光學(xué)純光學(xué)異構(gòu)體的方法。例如，本發(fā)明的化合物中具有分子內(nèi)羥基或伯氨基、仲氨基時(shí)，通過(guò)對(duì)該化合物與光學(xué)活性的有機(jī)酸(例如mtpa[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-薄荷基氧基乙酸等)等實(shí)施縮合反應(yīng)，分別得到酯體或酰胺體的非對(duì)映異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明的化合物中具有羧基時(shí)，通過(guò)對(duì)該化合物與光學(xué)活性胺或醇試劑實(shí)施縮合反應(yīng)，分別得到酰胺體或酯體的非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)對(duì)上述經(jīng)分離的各非對(duì)映異構(gòu)體實(shí)施酸水解或堿性水解反應(yīng)，從而可以轉(zhuǎn)化成原化合物的光學(xué)異構(gòu)體。

(3)手性柱法：通過(guò)對(duì)外消旋體或其鹽實(shí)施用手性柱(光學(xué)異構(gòu)體分離用柱)進(jìn)行的色譜法，從而直接進(jìn)行光學(xué)拆分的方法。例如，在高效液相色譜法(highperformanceliquidchromatography：hplc)的情況下，向ダイセル公司制chiral系列等手性柱中添加光學(xué)異構(gòu)體的混合物，單獨(dú)使用水、多種緩沖液(例如磷酸緩沖液)、有機(jī)溶劑(例如乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺)、或者以混合而得到的溶液的形式進(jìn)行使用，使其展開(kāi)，由此可以分離光學(xué)異構(gòu)體。此外，例如，在氣相色譜法的情況下，可以使用cp-chirasil-dexcb(ジーエルサイエンス公司制)等手性柱進(jìn)行分離。

本發(fā)明中的化合物可以為晶體，晶形可以是單一晶形，也可以是晶形混合物，均包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。

本發(fā)明中的化合物可以是藥學(xué)上可接受的共晶體或共晶體鹽。在此，共晶體或共晶體鹽是指由具有各不相同的物理特性(例如，結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、熔化熱、吸濕性、溶解性和穩(wěn)定性等)的室溫下的兩種或兩種以上的獨(dú)特的固體所構(gòu)成的結(jié)晶性物質(zhì)。共晶體或共晶體鹽可以按照本身公知的共結(jié)晶化法制造。

本發(fā)明中的化合物中，也包括被同位素(例如，氫的同位素²h和³h等，碳的同位素¹¹c、¹³c、和¹⁴c等，氯的同位素³⁶cl等，氟的同位素¹⁸f等，碘的同位素¹²³i和¹²⁵i等，氮的同位素¹³n和¹⁵n等，氧的同位素¹⁵o、¹⁷o和¹⁸o等，磷的同位素³²p等，以及硫的同位素³⁵s等)標(biāo)記或取代的化合物。

被某種同位素(例如，¹¹c、¹⁸f、¹⁵o、和¹³n等釋放正電子的同位素)標(biāo)記或取代的本發(fā)明的化合物可以用作例如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positronemissiontomography；pet)中使用的示蹤劑(pet示蹤劑)，在醫(yī)療診斷等領(lǐng)域中是有用的。

被某種同位素標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記或取代的本發(fā)明的化合物在藥物及/或基質(zhì)的組織分布研究中是有用的。例如，對(duì)于³h及¹⁴c，從它們的標(biāo)記或取代容易、并且檢測(cè)手段容易的方面出發(fā)，在該研究目的中是有用的。

被同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)方法、或通過(guò)與后述的實(shí)施例中記載的合成方法類似的方法來(lái)得到。此外，可以將所得到的同位素標(biāo)記化合物代替非標(biāo)記化合物而用于藥理實(shí)驗(yàn)。

[本發(fā)明中的式(et-1)、式(py-1)、和式(py-2)的化合物的制造方法、式(ad-1)的另外的制造方法]

以下，針對(duì)本發(fā)明中的下述(方案2)中的式(et-1)、式(py-1)、和式(py-2)所示的化合物的制造方法、和式(ad-1)的另外的制造方法詳細(xì)進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明中的式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)所示的化合物、其鹽以及它們的溶劑合物能夠通過(guò)將市售化合物或可以容易地通過(guò)文獻(xiàn)公知的制造方法由市售化合物得到的化合物作為起始原料或合成中間體、并組合已知的常規(guī)化學(xué)制造方法從而容易地制造，可以按照如下所示的代表性的制造方法制造。此外，本發(fā)明不受以下說(shuō)明的制造方法的任何限制。

[化學(xué)式127]

以下，對(duì)于式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造方法的各式中的p、r¹、r²、r³、r^b、r^c、r^d、和式(ii)所示的環(huán)a的定義，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則與前述方式[1]至[18]中記載的各定義相同。對(duì)于制造方法中的r^a的定義，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則為c1~6烷基(例如，甲基、乙基)、c6~14芳基(例如，苯基)、和c7~20芳烷基(例如，芐基)。對(duì)于制造方法中的x的定義，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則為鹵素原子。

在以下的各制造方法中，式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造中使用的各原料化合物可以形成鹽，作為這樣的鹽，可以舉出與前述的式(i)的鹽相同的鹽。此外，對(duì)于式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造中使用的各原料化合物，可以直接將反應(yīng)液以粗制物的形式用于后續(xù)反應(yīng)，但也可以將其按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離，可以通過(guò)本身公知的手段、例如萃取、濃縮、中和、過(guò)濾、蒸餾、重結(jié)晶、色譜法等分離手段容易地進(jìn)行精制。

作為上述重結(jié)晶中使用的溶劑，可以舉出例如水；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類；正己烷、環(huán)己烷、庚烷等烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；乙腈等腈類；丙酮、二苯甲酮等酮類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類、二甲基亞砜等亞砜類；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸類等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以將兩種以上的溶劑以適當(dāng)?shù)谋壤⒗?:1~1:10的比例混合使用。此外，式中的化合物為市售時(shí)，可以直接使用市售品，也可使用通過(guò)本身公知的方法或以其為準(zhǔn)的方法制造的化合物。

式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)所具有的取代基中，包含可轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)(例如，羧基、氨基、羥基、羰基、巰基、c1~6烷氧基羰基、c6~14芳基氧基羰基、c7~20芳烷基氧基羰基、磺基(-so2oh)、鹵素原子等)時(shí)，可以將這些官能團(tuán)通過(guò)本身公知的方法或者以其為準(zhǔn)的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，由此制造各種化合物。

在“羧基”的情況下，能夠通過(guò)例如酯化、還原、酰胺化、轉(zhuǎn)化為任選被保護(hù)的氨基的反應(yīng)等反應(yīng)來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“氨基”的情況下，能夠通過(guò)例如酰胺化、磺?；?、亞硝基化、烷基化、芳基化、酰亞胺化等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“羥基”的情況下，能夠通過(guò)例如酯化、氨基甲酰化、磺酰化、烷基化、芳基化、氧化、鹵化等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“羰基”的情況下，能夠通過(guò)例如還原、氧化、亞氨基化(包括肟化、腙化)、縮(硫)酮化、烷叉基化、硫代羰基化等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“巰基(-sh)”的情況下，能夠通過(guò)例如烷基化、氧化等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“c1~6烷氧基羰基”、“c6~14芳基氧基羰基”、或“c7~20芳烷基氧基羰基”的情況下，能夠通過(guò)例如還原、水解等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“磺基(-so2oh)的情況下，能夠通過(guò)例如磺酰胺化、還原等反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

在“鹵素原子”的情況下，能夠通過(guò)例如各種親核取代反應(yīng)、各種偶聯(lián)反應(yīng)等進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

前述的各反應(yīng)中，在以游離的狀態(tài)得到化合物時(shí)，可利用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成鹽，此外，在以鹽形式得到化合物時(shí)，也可利用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離體或其他鹽。

這些的官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以按照例如larock(richardc.larock)等的著作“comprehensiveorganictransformations，第2版，1999年10月刊，wiley-vch公司”中記載的方法等來(lái)進(jìn)行。

此外，本發(fā)明中的式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)所示的化合物的制造方法的各反應(yīng)和原料化合物合成的各反應(yīng)中，存在羥基(醇式羥基、酚式羥基、雜環(huán)羥基等)、氨基、羧基、硫醇基等反應(yīng)性基團(tuán)作為取代基時(shí)，也可以在各反應(yīng)步驟中對(duì)這些基團(tuán)進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)、并在適當(dāng)?shù)碾A段中將該保護(hù)基除去。

作為該羥基(醇式羥基、酚式羥基、雜環(huán)羥基等)的保護(hù)基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等為代表的c1~6烷基；以甲氧基甲基(mom)、甲氧基乙氧基甲基(mem)等為代表的烷氧基烷基；四氫吡喃基(thp)；以芐基(bn)、三苯基甲基(tr)等為代表的c7~20芳烷基；以三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)等為代表的甲硅烷基；以乙?；?ac)、乙基羰基、特戊酰基(piv)等為代表的烷?；?；以芐基羰基等為代表的c7~20芳烷基羰基；以苯甲?；?bz)等為代表的芳?；灰约籽趸驶?、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等為代表的烷氧基羰基；以芐基氧基羰基(z)等為代表的c7~20芳烷基氧基羰基等。

作為該氨基(-nh2基)或亞氨基(-nh-基)的保護(hù)基，可以使用例如以乙?；?ac)、乙基羰基、特戊?；?piv)等為代表的烷酰基；以甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等為代表的烷氧基羰基；烯丙氧基羰基(alloc)基；芴基甲氧基羰基(fmoc)基；苯氧基羰基；以芐基氧基羰基(z)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基、對(duì)硝基芐基氧基羰基等為代表的c7~20芳烷基氧基羰基；以芐基(bn)、三苯基甲基(tr)等為代表的c7~20芳烷基；以苯甲?；?bz)等為代表的芳?；?；以芐基羰基等為代表的c7~20芳烷基羰基；以甲磺?；?ms)、對(duì)甲苯磺酰基(ts)、2,4-二硝基苯磺酰基(nos)、苯磺?；?bs)等為代表的磺?；?；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)；鄰苯二甲酰(pht)基；n,n-二甲基氨基亞甲基等。

作為該羧基(-cooh基)的保護(hù)基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等為代表的烷基；以烯丙基(allyl)等為代表的烯基；以苯基(ph)等為代表的芳基；以芐基(bn)、三苯基甲基(tr)等為代表的c7~20芳烷基；以三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)等為代表的甲硅烷基等。

作為該硫醇基(-sh基)的保護(hù)基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等為代表的烷基；以芐基(bn)、三苯基甲基(tr)等為代表的c7~20芳烷基；以乙?；?ac)、乙基羰基、特戊?；?piv)等為代表的烷酰基；以苯甲?；?bz)等為代表的芳?；?。

上述保護(hù)基的導(dǎo)入?除去方法可以根據(jù)被保護(hù)的基團(tuán)或保護(hù)基的種類適當(dāng)進(jìn)行，可以通過(guò)例如greene等的著作“protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007年，johnwiley&sons”中記載的方法進(jìn)行。

作為保護(hù)基的脫保護(hù)法，例如，對(duì)于以乙?；?ac)、乙基羰基、特戊酰基(piv)等為代表的烷?；?；以甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等為代表的烷氧基羰基；以苯甲?；?bz)等為代表的芳?；@樣的?；捅Ｗo(hù)基而言，可以通過(guò)使用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀這樣的堿金屬氫氧化物等適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行水解從而脫保護(hù)。

對(duì)于以甲氧基甲基(mom)、甲氧基乙氧基甲基(mem)、四氫吡喃基(thp)等為代表的烷氧基烷基型保護(hù)基；以叔丁氧基羰基(boc)等為代表的烷氧基羰基型保護(hù)基；以芐基氧基羰基(z)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基等為代表的c7~20芳烷基氧基羰基型保護(hù)基；以三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)等為代表的甲硅烷基型保護(hù)基而言，可以通過(guò)使用例如乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等適當(dāng)?shù)乃?、或?qū)⑺鼈兘M合而成的酸來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

此外，對(duì)于前述甲硅烷基型保護(hù)基，也可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)姆x子(f^-)發(fā)生試劑、例如四丁基氟化銨、氟化氫等試劑來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

對(duì)于以芐基氧基羰基(z)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基、對(duì)硝基芐基氧基羰基等為代表的c7~20芳烷基氧基羰基、以及以芐基(bn)為代表的c7~20芳烷基而言，可以通過(guò)使用例如鈀-碳(pd-c)催化劑的加氫分解來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

此外，對(duì)于前述芐基，也可以通過(guò)例如在液氨中使用金屬鈉的伯奇(birch)還原來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

對(duì)于三苯基甲基(tr)基，可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)乃?、例如乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸或?qū)⑺鼈兘M合而成的酸來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。此外，也可以通過(guò)在液氨中使用金屬鈉或金屬鋰的伯奇還原、使用鈀碳催化劑的加氫分解來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

對(duì)于磺?；?-so2-)基而言，可以通過(guò)例如在低溫下使用na/蒽、na/萘的單電子還原、或者在液氨中使用金屬鈉或金屬鋰的伯奇還原等來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

此外，磺?；?dāng)中，對(duì)于2-硝基苯磺酰基(ns)基，可以在例如碳酸鉀或三乙胺等堿性試劑的存在下使硫醇反應(yīng)的溫和條件下進(jìn)行脫保護(hù)。

在此示出的保護(hù)基的脫保護(hù)法僅為一個(gè)實(shí)例，可以通過(guò)應(yīng)用例如greene等的著作“protectivegroupsinorganicsynthesis第4版，2007年，johnwiley&sons”中記載的方法或公開(kāi)發(fā)表的各種論文來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。

針對(duì)下文所述的式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造方法中的反應(yīng)條件，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則如下所述。反應(yīng)溫度只要為-78℃至溶劑回流的溫度的范圍，則不受限制。反應(yīng)時(shí)間只要為使反應(yīng)充分進(jìn)行的時(shí)間，則也不受限制。

本說(shuō)明書(shū)的制造方法中的反應(yīng)溫度中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“0℃至溶劑回流的溫度”是指從0℃至反應(yīng)中使用的溶劑(混合溶劑)回流的溫度為止的范圍內(nèi)的溫度，例如，使用甲醇作為溶劑時(shí)的“0℃至溶劑回流的溫度”是指從0℃至甲醇回流的溫度為止的范圍內(nèi)的溫度。此外，同樣地，“0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度”是指從0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度為止的范圍內(nèi)的溫度。

此外，式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造方法中的各步驟可以以無(wú)溶劑的方式進(jìn)行，或者在反應(yīng)前將原料化合物溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)牟粎⑴c反應(yīng)的溶劑中來(lái)進(jìn)行。作為不參與反應(yīng)的溶劑，具體而言，為水；環(huán)己烷、己烷等飽和烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等芳族烴溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁基醇、2-甲氧基乙醇等醇系溶劑；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等極性酰胺系溶劑：二甲基亞砜等亞砜系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；二乙醚、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等酮系溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶等堿性溶劑；乙酸酐等酸酐；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有機(jī)酸；鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，可以單獨(dú)使用一種溶劑，或者也可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇、以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂脙煞N以上的溶劑。本說(shuō)明書(shū)的制造方法中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，記載“不參與反應(yīng)的溶劑”時(shí)，所使用的溶劑意指可以單獨(dú)使用一種溶劑，或者也可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇、以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂脙煞N以上的溶劑。

作為式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的制造方法中可使用的堿(或脫酸劑)，具體而言，可以舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿；三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吡咯烷、n-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑等有機(jī)堿；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等金屬醇鹽類；氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰、二(三甲基硅基)氨基化鋰等金屬氨基化物；甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等有機(jī)鋰試劑。此外，作為本發(fā)明化合物的制造方法中使用的酸、或酸催化劑，具體而言，可以舉出鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸；乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等有機(jī)酸；三氟化硼醚絡(luò)合物、碘化鋅、無(wú)水氯化鋁、無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化鐵等路易斯酸。但不必限定于上述記載的物質(zhì)。

式(et-1)、式(py-1)、式(py-2)、和式(ad-1)的鹽可以按照其本身公知的手段來(lái)制造，例如，式(et-1)、式(py-1)和式(py-2)為堿性化合物時(shí)，可以通過(guò)添加鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸(礦物酸)或甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸來(lái)制造，或者，式(ca-1)、式(py-1)和式(py-1)為酸性化合物時(shí)，可以通過(guò)添加氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、n,n-二異丙基乙基胺、n,n'-二芐基乙二胺、n,n-二烷基苯胺等有機(jī)堿、或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿來(lái)制造。

<制造方法a>

式(et-1)所示的酯衍生物的制造方法：

[化學(xué)式128]

。

<步驟1>

<w=硼酸酯的情況>

使用式(a-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法，例如“thejournaloforganicchemistry，60，7508-2665，1995年”中記載的方法，在雙(頻哪醇合)二硼、雙(新戊二醇合)二硼等二硼酸酯的存在下，在乙酸鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀、三(二芐叉基丙酮)二鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)-二氯甲烷絡(luò)合物等鈀催化劑的存在下，在三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(鄰甲苯基)膦、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯等膦系試劑、和三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、碳酸鉀、乙酸鉀等有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下、或不存在上述試劑的情況下，或者替代膦系試劑而在四甲基氯化銨、四丁基氯化銨等的存在下或不存在上述試劑的情況下，使用甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,4-二噁烷等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(a-2)所示的硼酸酯。

<w=硼酸的情況>

使用式(a-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“chemischeberichte，42，3090，1909年”中記載的方法，使用甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在正丁基鋰、仲丁基鋰等烷基鋰、異丙基氯化鎂等格氏(grignard)試劑、或金屬鎂的存在下，添加硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等硼酸三烷基酯，在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行反應(yīng)后，添加鹽酸、硫酸等酸，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(a-2)所示的硼酸。

<w=三氟硼酸酯鹽的情況>

使用前述方法中得到的式(a-2)所示的硼酸酯或硼酸，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“chemicalreviews，108，288-325，2008年”中記載的方法，在二氟氫化鉀(khf2)的存在下，使用甲醇、乙醇、水等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(a-2)所示的三氟硼酸酯鹽。

<w=硼酸n-甲基亞氨基二乙酸(mida)酯的情況>

使用前述方法中得到的式(a-2)所示的硼酸，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“journaloforganometallicchemistry，307(1)，1-6頁(yè)，1986年”中記載的方法，在n-甲基亞氨基二乙酸(mida)的存在下，使用苯、甲苯、二甲苯或二甲基亞砜等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(a-2)所示的硼酸n-甲基亞氨基二乙酸(mida)酯。

<步驟2>

使用<制造方法a><步驟1>中得到的式(a-2)所示的化合物、和式(a-3)所示的鹵化雜芳基衍生物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第5版，18，有機(jī)化合物的合成vi-使用金屬的有機(jī)合成-，327-352頁(yè)，2004年，丸善”、和“journalofmedicinalchemistry，48(20)，6326-6339頁(yè)，2005年”中記載的方法，在乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)、四(三苯基膦)鈀(pd(pph3)4)、三(二芐叉基丙酮)二鈀((dba)3pd2)、雙(二芐叉基丙酮)鈀((dba)2pd)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(pd(dppf)cl2)等鈀催化劑；三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(鄰甲苯基)膦、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯等膦系試劑；和三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫等有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下，使用甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈(乙腈/水)、1,4-二噁烷(1,4-二噁烷/水)、四氫呋喃(四氫呋喃/水)等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(et-1)所示的化合物?；蛘撸梢允褂盟募谆然@、四丁基氯化銨等來(lái)替代膦系試劑，通過(guò)相同的方法來(lái)制造。

<制造方法b>

式(py-1)(r³=氟原子的情況下，為式(py-1-1))所示的吡啶酸衍生物的制造方法：

[化學(xué)式129]

<步驟1>

按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“bioorganic&medicinalchemistryletters)，22(10)，3431-3436頁(yè)，2012年”、“國(guó)際公開(kāi)第2011/073845號(hào)單行本(2011年6月23日公開(kāi))、116頁(yè)、實(shí)施例56、步驟(a)”等中記載的方法，在四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑中，向在-78℃的溫度下由n,n-二異丙基胺和正丁基鋰(正己烷溶液)制備的二異丙基氨基化鋰(lda)的混合溶液中，在相同溫度下添加式(b-1)所示的化合物(r³=氟原子時(shí)，起始原料為2,5-二氟吡啶[cas編號(hào)：84476-99-3])，攪拌3小時(shí)后，進(jìn)一步添加碘，在-78℃至0℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(b-2)所示的化合物。

<步驟2>

使用<制造方法b><步驟1>中得到的式(b-2)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“synthesis，12，905-908頁(yè)，1989年”等中記載的方法，在氨水的存在下，使用1,4-二噁烷等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑，在0℃至150℃下進(jìn)行封管反應(yīng)，從而可以制造式(py-1)所示的化合物。

<制造方法c>

式(py-2)所示的吡啶酸衍生物的制造方法：

[r³=f的情況下，起始原料為作為式(c-1)的2-溴-5-氟吡啶[cas編號(hào)：41404-58-4]。r³=h的情況下，起始原料為作為式(c-4)的2-氨基-異煙酸乙酯[cas編號(hào)：13362-30-6]。]

[化學(xué)式130]

<步驟1>

按照文獻(xiàn)公知的方法、例如國(guó)際公開(kāi)第2008/126899號(hào)單行本(2008年10月23日公開(kāi))等中記載的方法，在四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑中，在-70℃的溫度下添加正丁基鋰(正己烷溶液)。在相同溫度下，向正丁基鋰混合溶液中滴加式(c-1)所示的化合物，進(jìn)一步在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，添加過(guò)量的干冰，在-70℃至0℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(c-2)所示的化合物。

<步驟2>

使用<制造方法c><步驟1>中得到的式(c-2)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如國(guó)際公開(kāi)第1998/024782號(hào)單行本(1998年6月11日公開(kāi))等中記載的方法，在碘化亞銅等銅催化劑的存在下，使用28%氨水，在0℃至150℃下進(jìn)行封管反應(yīng)，反應(yīng)后，在冰零度下，向反應(yīng)溶液中添加濃鹽酸，由此可以制造式(c-3)所示的化合物。

<步驟3>

使用<制造方法c><步驟2>中得到的式(c-3)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第4版，22，有機(jī)合成iv酸·氨基酸·肽，1-82頁(yè)，1992年，丸善”等中記載的方法，在鹽酸、硫酸、氯化亞砜、乙酰氯等酸性試劑存在下，使用乙醇，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(c-4)所示的化合物。

此外，使用<制造方法c><步驟2>中得到的式(c-3)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“syntheticcommunications，31(14)，2177-2183頁(yè)，2001年”等中記載的方法，在碘乙烷的存在下，在碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿的存在下，使用n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等極性溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(c-4)所示的化合物。

此外，使用<制造方法c><步驟2>中得到的式(c-3)所示的化合物和乙醇，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如，“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第4版，22，有機(jī)合成iv酸·氨基酸·肽，191-309頁(yè)，1992年，丸善”等中記載的方法，在1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wsc·hcl)、1-羥基苯并三唑(hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(bop試劑)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(bop-cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(cip)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、多聚磷酸(ppa)、2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲胺鎓(hatu)等縮合劑的存在下，在二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑、二乙醚、四氫呋喃等醚系溶劑、甲苯、苯等芳香族烴系溶劑、n,n-二甲基甲酰胺等極性溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑中，在存在或不存在三乙胺、吡啶等堿的情況下，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由此可以制造式(c-4)所示的化合物。

此外，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“journaloftheamericanchemicalsociety，109(24)，7488-7494頁(yè)，1987年”等中記載的方法，在存在或不存在三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、n,n-二甲基氨基吡啶等堿的情況下，使用氯化亞砜、草酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等鹵化劑、和1,4-二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使式(c-3)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)從而轉(zhuǎn)化為酰鹵后，使用乙醇，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第4版，22，有機(jī)合成iv酸·氨基酸·肽，144-146頁(yè)，1992年，丸善”等中記載的方法，在三乙胺、n,n-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等堿的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵素系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑、甲苯、苯等芳香族烴系溶劑、n,n-二甲基甲酰胺等極性溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑中，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由此可以同樣地制造式(c-4)所示的化合物。

<步驟4>

使用<制造方法c><步驟3>中得到的式(c-4)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007年，johnwiley&sons，greene等”的著作中記載的方法，通過(guò)對(duì)應(yīng)于保護(hù)基(r^coc(=o)-)的種類的方法，與各種試劑(例如，r^c=甲基時(shí)，可以舉出氯甲酸甲酯等；r^c=乙基時(shí)，可以舉出氯甲酸乙酯等；r^c=叔丁基時(shí)，可以舉出二碳酸二叔丁酯或2-(2-叔丁氧基羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈等；r^c=芐基時(shí)，可以舉出氯甲酸芐酯等)進(jìn)行反應(yīng)，由此可以制造式(c-5)所示的化合物。

<步驟5>

使用<制造方法c><步驟4>中得到的式(c-5)所示的化合物，進(jìn)行以后述的<制造方法d><步驟1>為準(zhǔn)的反應(yīng)，從而可以制造式(c-6)所示的化合物。

<步驟6>

使用<制造方法c><步驟5>中得到的式(c-6)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis，elsevieracademicpress，2005，116-117頁(yè)，curtiusrearrangement”等中記載的方法，使用二苯基磷?；B氮化物(dppa)，在三乙胺等堿的存在下，使用甲苯、苯等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)后，與叔丁醇進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(c-7)所示的化合物。

<步驟7>

使用<制造方法c><步驟6>中得到的式(c-7)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007年，johnwiley&sons，greene等”的著作中記載的方法，對(duì)保護(hù)基(^tbuoc(=o)-)進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制造式(py-2)所示的化合物。

<制造方法d>

式(ad-1)所示的酰胺衍生物的制造方法：

[化學(xué)式131]

<步驟1>

<r^d=c1~6烷基(例如，甲基、乙基等)的情況>

使用<制造方法a><步驟2>中得到的式(et-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第4版，22，有機(jī)合成iv酸?氨基酸?肽，1-43頁(yè)，1992年，丸善”等中記載的方法，在氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氫呋喃等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(ca-1)所示的化合物。

<r^d=叔丁基的情況>

使用<制造方法a><步驟2>中得到的式(et-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007年，johnwiley&sons，greene等”的著作中記載的脫保護(hù)的方法，使用鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(ca-1)所示的化合物。

<r^d=芐基的情況>

使用<制造方法a><步驟2>中得到的式(et-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座，第4版，26，有機(jī)合成viii不對(duì)稱合成?還原?糖?標(biāo)記化合物，159-266頁(yè)，1992年，丸善”等中記載的方法，在鈀-碳(pd-c)、蘭尼鎳(raney-ni)、氧化鉑(pto2)、二氯三(三苯基膦)釕等催化劑存在下，在氫氣氛圍下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶劑、乙酸乙酯、乙酸甲酯等極性溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(ca-1)所示的化合物。

<步驟2>

使用<制造方法d><步驟1>中得到的式(ca-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“sythesis，(12)，954-955頁(yè)，1979年”等中記載的方法，在n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等堿的存在下，使用四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等不參與反應(yīng)的溶劑、或它們的混合溶劑，在0℃至溶劑回流的溫度下使clcoor^a所示的化合物、或二碳酸二叔丁酯(boc2o)進(jìn)行反應(yīng)，從而形成活性酯體。在不將活性酯體進(jìn)行分離的情況下，接著按照文獻(xiàn)公知的方法、例如“journaloftheamericanchemicalsociety，75，637-640頁(yè)，1953年”中記載的方法，將n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等堿、和碳酸銨添加到先前的反應(yīng)溶液中，在0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由此可以制造式(ad-1-1)所示的化合物。

<步驟3>

使用式(et-1)所示的化合物，按照文獻(xiàn)公知的方法、例如國(guó)際公開(kāi)第2006/043145號(hào)單行本、p120、實(shí)施例43(2006年4月27日公開(kāi))中記載的方法，使用氨水溶液，在0℃至反應(yīng)溶液回流的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制造式(ad-1)所示的化合物。

實(shí)施例

接著，為了進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明而列舉實(shí)施例參考例，但本發(fā)明不受其限制。

在核磁共振譜(nmr)的測(cè)定中使用ジェオールjnm-ecx400(jeoljnm-ecx400)ft-nmr(日本電子(株)制)、ジェオールjnm-ecx300(jeoljnm-ecx300)ft-nmr(日本電子(株)制)。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(lc-mass)通過(guò)以下任一種方法測(cè)定。使用watersfractionlynxms系統(tǒng)(waters制)，柱使用waters制sunfire柱(4.6mm×5cm、5μm)，移動(dòng)相使用甲醇:0.05%乙酸水溶液=10:90(0分鐘)~100:0(2分鐘)~100:0(3分鐘)的梯度條件。

(實(shí)施例)的(物性數(shù)據(jù))中，lc-ms表示lc-mass，lc-ms中，m表示分子量，rt表示保留時(shí)間(retentiontime)，[m+h]⁺、[m+3h]³⁺和[m+na]⁺表示分子離子峰。¹h-nmr數(shù)據(jù)中，在nmr信號(hào)的樣式中，s表示單峰，d表示雙重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰。

(實(shí)施例1)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(別名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯)的合成

[化學(xué)式132]

。

將4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(cas編號(hào)：1328640-39-6，5g，21毫摩爾)、三(二芐叉基丙酮)二鈀(0)(pd2(dba)3)(0.39g，0.43毫摩爾)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯(0.35g，0.86毫摩爾)和三乙胺(9.0ml，64毫摩爾)混合于甲苯(25ml)中，在室溫下添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(3.1ml，21毫摩爾)。在90℃下將所得到的混合物攪拌45分鐘后，追加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.5ml，10.5毫摩爾)，在相同溫度下進(jìn)行45分鐘反應(yīng)。將碳酸鉀(8.9g，64毫摩爾)溶解于水(10ml)中，緩緩添加到反應(yīng)混合物中后，添加4-氯-2,5-二甲基嘧啶(3.1g，21毫摩爾)和乙醇(20ml)。將所得到的混合物進(jìn)行2小時(shí)回流后，冷卻至室溫，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯和水洗滌。用3當(dāng)量濃度的鹽酸對(duì)濾液進(jìn)行萃取。將水層用甲基-叔丁基醚(mtbe)洗滌，然后用碳酸鉀調(diào)節(jié)成堿性，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。在減壓下濃縮有機(jī)層，以褐色油狀物形式得到粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(4.1g，52%收率，71%純度)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=260，rt=0.83(分鐘)，[m+h]⁺=261。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：8.50(1h，s)，7.56(1h，s)，4.22(3h，s)，4.17(2h，q，j=7hz)，2.72(3h，s)，2.16(2h，s)，1.05(3h，t，j=7hz)。

(實(shí)施例2)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的其他途徑合成

[化學(xué)式133]

。

將通過(guò)與后述的(實(shí)施例5)<步驟1>相同的方法合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(別名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸)(0.5g，2.2毫摩爾)和二異丙基乙基胺(0.4ml，2.4毫摩爾)溶解于四氫呋喃(5ml)中，在冰冷卻下，滴加氯甲酸乙酯(0.23ml，2.4毫摩爾)。在冰冷卻下攪拌20分鐘，然后添加碳酸銨(0.41g，4.3毫摩爾)和二異丙基乙基胺(0.75ml，4.3毫摩爾)，將所得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮。以白色固體形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(0.37g，73%)。所得到的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的數(shù)據(jù)與在下述(實(shí)施例6)<步驟1>中合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的數(shù)據(jù)一致。

(實(shí)施例3)5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成

[化學(xué)式134]

。

<步驟1>2,5-二氟-4-碘吡啶的合成

[化學(xué)式135]

使用2,5-二氟-4-吡啶，通過(guò)與國(guó)際公開(kāi)第2011/073845號(hào)單行本(2011年6月23日公開(kāi)：116頁(yè)，實(shí)施例56，步驟(a))中記載的相同的方法，得到粗2,5-二氟-4-碘吡啶(96%的粗收率)。所得到的2,5-二氟-4-碘吡啶的¹hnmr數(shù)據(jù)與國(guó)際公開(kāi)第2011/073845號(hào)單行本中記載的數(shù)據(jù)一致。

<步驟2>5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成

[化學(xué)式136]

(實(shí)施例3)將<步驟1>中得到的粗2,5-二氟-4-碘吡啶(2.26g，9.4毫摩爾)、28%氨水(6.8ml)和1,4-二噁烷(2.3ml)添加至封管反應(yīng)裝置中，在135℃的油浴中加熱53小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水，用甲基-叔丁基醚(mtbe)進(jìn)行萃取。將所得到的有機(jī)層進(jìn)行水洗，在減壓下濃縮。以苔綠色固體形式得到粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.90g，85%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=238，rt=0.55(分鐘),[m+h]⁺=239。¹hnmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：7.82(1h，s)，6.92(1h，d，j=4hz)，6.00(2h，s)。

(實(shí)施例4)(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽的合成

[化學(xué)式137]

。

<步驟1>2-溴-5-氟異煙酸的合成

[化學(xué)式138]

在-60℃以下的溫度下向二異丙基胺(27g，0.26摩爾)的四氫呋喃(630ml)溶液中添加正丁基鋰(2.6m己烷溶液，100ml，0.26摩爾)，在-70℃下攪拌15分鐘。在-60℃以下的溫度下添加2-溴-5-氟吡啶(42g，0.24摩爾)的四氫呋喃(620ml)溶液，在-70℃下攪拌90分鐘。在-70℃下添加適當(dāng)量的干冰后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。向反應(yīng)混合物中添加2當(dāng)量濃度的稀鹽酸(400ml)，將其調(diào)節(jié)成酸性，然后在減壓下蒸餾除去四氫呋喃。濾取析出的結(jié)晶并進(jìn)行水洗，然后添加甲苯，通過(guò)共沸蒸餾進(jìn)行干燥。以白色固體形式得到2-溴-5-氟異煙酸(48g，92%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=219，rt=0.74(分鐘)，[m+h]⁺=220，[m+3h]³⁺=222。¹h-nmr(300mhz，dmso-d6，δppm)：8.63(1h，d，j=2hz)，7.95(1h，d，j=5hz)。

<步驟2>2-氨基-5-氟異煙酸鹽酸鹽的合成

[化學(xué)式139]

將通過(guò)與(實(shí)施例4)<步驟1>相同的方法合成的2-溴-5-氟異煙酸(10g，45毫摩爾)、28%氨水(30ml)、和碘化亞銅(cui)(0.43g，2.3毫摩爾)投入至封管反應(yīng)裝置中，在120℃的油浴中加熱17.5小時(shí)。添加丙酮(30ml)，然后在冰冷卻下添加濃鹽酸，使ph=4。進(jìn)一步添加丙酮(60ml)，然后濾取得到的固體，用丙酮洗滌后，在45℃下進(jìn)行干燥。以米色固體形式得到粗2-氨基-5-氟異煙酸鹽酸鹽(13g，148%，包含銨鹽)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m(游離胺)=156，rt=0.17(分鐘)，[m+h]⁺=157。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：8.06(1h，brs)，6.85(1h，brs)，6.13(2h，brs)。

<步驟3>2-氨基-5-氟異煙酸乙酯的合成

[化學(xué)式140]

使通過(guò)與(實(shí)施例4)<步驟2>相同的方法合成的粗2-氨基-5-氟異煙酸鹽酸鹽(20g，104毫摩爾)懸浮于乙醇(200ml)中，在冰冷卻下，添加氯化亞砜(38ml，520毫摩爾)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf，0.8ml，10毫摩爾)。在80℃下加熱所得到的混合物5.75小時(shí)。冷卻后，添加甲基-叔丁基醚(mtbe)(400ml)，濾取析出的固體，用甲基-叔丁基醚(mtbe)洗滌。使所得到的固體溶解于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將所得到的有機(jī)層與先前的有機(jī)層合并，依次用稀氨水、水、飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮。使所得到的固體懸浮于庚烷中，然后濾取并干燥。以米色固體形式得到2-氨基-5-氟異煙酸乙酯(19g，98%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=184，rt=0.68(分鐘)，[m+h]⁺=185。¹h-nmr(300mhz，dmso-d6，δppm)：8.01(1h，d，j=3hz)，6.82(1h，d，j=6hz)，6.18(2h，s)，4.31(2h，q，j=7hz)，1.29(3h，t，j=7hz)。

<步驟4>2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸乙酯的合成

[化學(xué)式141]

在冰冷卻下，向(實(shí)施例4)<步驟3>中合成的2-氨基-5-氟異煙酸乙酯(5.0g，27毫摩爾)的吡啶(40ml)溶液中，添加氯碳酸芐基酯(5.0ml，35毫摩爾)。將所得到的混合物在25℃下攪拌4小時(shí)，然后追加氯碳酸芐基酯(3.1ml)。向反應(yīng)混合物中添加水，濾取析出的固體，進(jìn)行水洗。使所得到的固體懸浮于甲基-叔丁基醚(mtbe)和庚烷的混合溶劑(1:1)中后，進(jìn)行濾取、干燥。以白色固體形式得到2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸乙酯(7.6g，88%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=318，rt=1.12(分鐘)，[m+na]⁺=341。¹h-nmr(300mhz，dmso-d6，δppm)：10.6(1h，s)，8.46(1h，d，j=3hz)，8.26(1h，d，j=6hz)，7.45-7.31(5h，m)，5.19(2h，s)，4.36(2h，q，j=7hz)，1.32(3h，t，j=7hz)。

<步驟5>2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸的合成

[化學(xué)式142]

在冰冷卻下，向(實(shí)施例4)<步驟4>中合成的2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸乙酯(7.5g，23毫摩爾)的乙醇懸浮液中添加1當(dāng)量濃度的氫氧化鈉水溶液(26ml)。將所得到的懸浮液在室溫下攪拌4小時(shí)。添加水，然后通過(guò)濃鹽酸調(diào)節(jié)至ph=4~5。濾取得到的固體，進(jìn)行水洗，干燥。以白色固體形式得到2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸(6.4g，93%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=290，rt=0.98(分鐘)，[m+h]⁺=291，[m+na]⁺=313。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.6(1h，s)，8.42(1h，d，j=4hz)，8.24(1h，d，j=8hz)，7.44-7.31(5h，m)，5.19(2h，s)。

<步驟6>(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸芐基叔丁基酯的合成

[化學(xué)式143]

使通過(guò)與(實(shí)施例4)<步驟5>相同的方法合成的2-(((芐基氧基)羰基)氨基)-5-氟異煙酸(0.19g，0.65毫摩爾)懸浮于叔丁醇(2.85ml)中，添加三乙胺(0.27ml，2.0毫摩爾)。加熱所得到的混合物，在80℃下滴加二苯基磷酰疊氮化物(0.16ml，0.72毫摩爾)。在80℃下加熱4小時(shí)，然后追加二苯基磷酰疊氮化物(0.03ml)。添加庚烷(2ml)，濾取得到的固體，用庚烷洗滌后，進(jìn)行干燥。以白色固體形式得到(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸芐基叔丁基酯(0.21g，87%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=361，rt=1.1(分鐘)，[m+na]⁺=384。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.2(1h，s)，9.57(1h，s)，8.49(1h，d，j=8hz)，8.11(1h，d，j=3hz)，7.43-7.31(5h，m)，5.16(2h，s)，1.49(9h，s)。

<步驟7>(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽的合成

[化學(xué)式144]

使(實(shí)施例4)<步驟6>中合成的(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸芐基叔丁基酯(0.19g，0.53毫摩爾)懸浮于1,4-二噁烷(1.9ml)中，添加4當(dāng)量濃度的鹽酸溶液(1,4-二噁烷溶液：0.39ml)。在室溫下攪拌所得到的混合物，然后在60℃下攪拌3.5小時(shí)，追加4當(dāng)量濃度的鹽酸溶液(1,4-二噁烷溶液：0.39ml)。添加甲基-叔丁基醚(mtbe)(5ml)，濾取得到的固體，用甲基-叔丁基醚(mtbe)洗滌，然后進(jìn)行干燥，以白色固體形式得到(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(0.15g，93%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=261，rt=0.76(分鐘)，[m+na]⁺=284。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.4(1h，s)，8.10(1h，d，j=4hz)，8.07(2h，brs)，7.46-7.35(5h，m)，6.79(1h，d，j=8hz)，5.24(2h，s)。

(實(shí)施例5)n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式145]

。

<步驟1>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(別名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸)的合成

[化學(xué)式146]

向(實(shí)施例1)中合成的粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(4.0g，16毫摩爾)中添加1當(dāng)量濃度的氫氧化鈉水溶液(19ml，19毫摩爾)和甲苯(20ml)，在室溫下攪拌5小時(shí)。分離水層，添加濃鹽酸從而使ph=1。濾取析出的固體，進(jìn)行水洗，然后將其干燥，以淡黃色固體形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(2.4g，65%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=232，rt=0.65(分鐘)，[m+h]⁺=233。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：8.49(1h，s)，7.61(1h，s)，4.07(3h，s)，2.55(3h，s)，2.15(3h，s)。

<步驟2>(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯的合成

[化學(xué)式147]

將通過(guò)與(實(shí)施例4)相同的方法合成的(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(50mg，0.17毫摩爾)溶解于n-甲基吡咯烷酮(nmp)(0.4ml)和2,6-二甲基吡啶(0.06ml)中，添加通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟1>相同的方法合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(47mg，0.2毫摩爾)和o-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu，cas編號(hào)：148893-10-1)(89mg，0.24毫摩爾)。將所得到的混合物在60℃下攪拌54小時(shí)，追加2,6-二甲基吡啶(0.11ml)和hatu(0.18g)。添加水(1ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾取得到的固體，進(jìn)行水洗，然后，再次使其懸浮于乙醇中，進(jìn)行過(guò)濾，用乙醇洗滌，將其干燥，以米色固體形式得到(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯(64mg，80%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=475，rt=1.1(分鐘)，[m+h]⁺=476，[m+na]⁺=498。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.9(1h，s)，10.3(1h，s)，8.67(1h，brs)，8.55(1h，s)，8.25(1h，d，j=4hz)，8.00(1h，s)，7.43-7.31(5h，m)，5.17(2h，s)，4.01(3h，s)，2.38(3h，s)，2.37(3h，s)。

<步驟3>n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式148]

將通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟2>相同的方法合成的(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯(50mg，0.11毫摩爾)溶解于二氯甲烷(0.75ml)和甲醇(0.25ml)中，添加鈀碳(5mg)，在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌6.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾而除去鈀碳，在減壓下濃縮所得到的濾液，以淡黃色固體形式得到n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(33mg，92%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=341，rt=0.67(分鐘)，[m+h]⁺=342。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.7(1h，s)，8.56(1h，s)，7.98(1h，s)，7.84(1h，d，j=3hz)，7.29(1h，brs)，5.95(2h，s)，4.00(3h，s)，2.43(3h，s)，2.36(3h，s)。

(實(shí)施例6)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式149]

。

<步驟1>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式150]

強(qiáng)通過(guò)與(實(shí)施例1)相同的方法合成的粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(0.50g，1.9毫摩爾)和25%氨水(5ml)的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將所得到的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓下濃縮。以淡黃色固體形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(0.13g，30%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=231，rt=0.54(分鐘)，[m+h]⁺=232。¹h-nmr(300mhz，dmso-d6，δppm)：8.57(1h，s)，8.28(1h，brs)，7.84(1h，s)，7.79(1h，brs)，3.98(3h，s)，2.56(3h，s)，2.30(2h，s)。

<步驟2>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式151]

將(實(shí)施例3)中合成的粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(104mg，0.44毫摩爾)、(實(shí)施例2)中得到的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(92mg，0.4毫摩爾)、n,n'-二甲基-1,2-乙二胺(4.1mg，0.05毫摩爾)、碘化亞銅(cui)(9.1mg，0.05毫摩爾)和碳酸鉀(110mg，0.8毫摩爾)混合于1,4-二噁烷(1ml)中，在100℃的油浴中加熱20小時(shí)。追加粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(16mg，0.07毫摩爾)、n,n'-二甲基-1,2-乙二胺(2mg，0.02毫摩爾)、碘化亞銅(cui)(4mg，0.02毫摩爾)，在100℃的油浴中加熱6小時(shí)，然后進(jìn)一步追加粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(16mg，0.07毫摩爾)，加熱攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水和二氯甲烷，通過(guò)過(guò)濾而除去不溶物，然后分離有機(jī)層。將所得到的有機(jī)層進(jìn)行水洗，在減壓下濃縮。為了除去過(guò)量的5-氟-4-碘吡啶-2-胺，將所得到的固體用甲基-叔丁基醚(mtbe)洗滌，以褐色固體形式得到n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(82mg，60%)。所得到的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的數(shù)據(jù)與(實(shí)施例5)<步驟3>中合成的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的數(shù)據(jù)一致。

<步驟3>n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式152]

向通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟3>或(實(shí)施例6)<步驟2>相同的方法合成的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.29毫摩爾)和硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(106mg，0.38毫摩爾)的混合物中添加吡啶(0.5ml)和二甲基亞砜(0.25ml)。將所得到的溶液在80℃的油浴中攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加丙酮(0.5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)和水(2ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾取所得到的固體，進(jìn)行水洗，然后將其干燥，以黃白色固體形式得到n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(112mg，86%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=444，rt=0.81(分鐘)，[m+h]⁺=445。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.9(1h，s)，9.86(1h，brs)，8.57(1h，s)，8.31(1h，d，j=2hz)，8.03-8.01(3h，m)，7.92(1h，brs)，7.67-7.47(3h，m)，4.02(3h，s)，2.41(3h，s)，2.37(3h，s)。

<步驟4>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式153]

將通過(guò)與(實(shí)施例6)<步驟3>相同的方法合成的n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.45毫摩爾)和氯化亞銅(cucl)催化劑(4.5mg，0.04毫摩爾)混合于吡啶(0.8ml)中，在100℃的油浴中，在空氣中攪拌2.5小時(shí)。添加28%氨水(0.2ml)和水，將所得到的懸浮液在冰冷卻下攪拌10分鐘。濾取生成的固體，進(jìn)行水洗，然后將其干燥，以近白色固體形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(159mg，80%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=442，rt=1.13(分鐘)，[m+h]⁺=443。¹h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)：11.72(1h，s)，8.78(1h，d，j=8hz)，8.63(1h，s)，8.59(1h，d，j=8hz)，8.27-8.24(2h，m)，7.70(1h，s)，7.51-7.49(3h，m)，4.31(3h，s)，2.78(3h，s)，2.42(3h，s)。

(實(shí)施例7)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

[化學(xué)式154]

。

使用4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(cas編號(hào)：514816-42-3，2.0g，9.1毫摩爾)、和4-氯-2-甲基嘧啶(0.94g)，通過(guò)與(實(shí)施例1)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以黃色油狀物質(zhì)形式得到1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(1.26g)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=232，rt=0.75(分鐘)，[m+h]⁺=233。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：8.62(1h，d，j=5hz)，7.85(1h，s)，7.29(1h，d，j=5hz)，4.15(3h，s)，3.87(3h，s)，2.74(3h，s)。

(實(shí)施例8)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成

[化學(xué)式155]

。

使用(實(shí)施例7)中得到的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(1.26g)，通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以無(wú)色固體形式得到標(biāo)題化合物(682mg)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=218，rt=0.67(分鐘)，[m+h]⁺=219。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：8.79(1h，d，j=6hz)，8.09(1h，s)，7.56(1h，d，j=6hz)，4.36(3h，s)，2.81(3h，s)。

(實(shí)施例9)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式156]

。

將通過(guò)與(實(shí)施例8)相同的方法合成的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酸(2.0g，9.2毫摩爾)和二異丙基乙基胺(1.8ml，10毫摩爾)懸浮于四氫呋喃(20ml)中，在冰冷卻下，滴加氯甲酸芐酯(1.7ml，10毫摩爾)。在冰冷卻下，攪拌30分鐘后，添加碳酸銨(1.8g，18毫摩爾)和二異丙基乙基胺(3.2ml，18毫摩爾)，將所得到的混合物在室溫下攪拌1.25小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。濾取水層中的固體，將所得到的水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，進(jìn)行水洗，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮。將所得到的固體殘?jiān)c由水層得到的固體合并，用甲基-叔丁基醚研碎(mtbe)，進(jìn)行過(guò)濾，用mtbe洗滌后干燥，以白色固體形式得到1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(1.2g，59%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=217，rt=0.57(分鐘)，[m+h]⁺=218。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：9.17(1h，s)，8.66(1h，d，j=6hz)，8.12(1h，s)，8.03(1h，s)，7.54(1h，d，j=6hz)，3.96(3h，s)，2.60(3h，s)。

(實(shí)施例10)n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式157]

。

<步驟1>n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式158]

使用通過(guò)與(實(shí)施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(482mg，2.0毫摩爾)、和(實(shí)施例9)中合成的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(400mg，1.8毫摩爾)，通過(guò)以(實(shí)施例6)<步驟2>為準(zhǔn)的方法進(jìn)行反應(yīng)，然后添加28%銨水溶液(0.8ml)，在室溫下進(jìn)行攪拌，然后用水稀釋。濾取析出的固體，用水洗滌后，進(jìn)行干燥，將所得到的粗體在乙酸乙酯/乙醇/mtbe(1:2:10)中研碎，以白色固體形式得到n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(299mg，50%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=327，rt=0.69(分鐘)，[m+h]⁺=328。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.6(1h，s)，8.68(1h，d，j=5hz)，8.22(1h，s)，7.87(1h，d，j=2hz)，7.66(1h，d，j=5hz)，7.30(1h，s)，5.90(2h，s)，4.00(3h，s)，2.49(3h，s)。

<步驟2>n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式159]

使用通過(guò)與(實(shí)施例10)<步驟1>相同的方法合成的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(290mg，0.89毫摩爾)和硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(322mg，1.2毫摩爾，74mg，0.27毫摩爾，49mg，0.18毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例6)<步驟3>相同的方法，以灰色固體形式得到n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(368mg，97%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=430，rt=0.84(分鐘)，[m+h]⁺=431。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.8(1h，s)，9.80(1h，s)，8.70(1h，d，j=6hz)，8.35(1h，d，j=1hz)，8.27(1h，s)，8.04(2h，d，j=7hz)，7.91(1h，d，j=5hz)，7.68(1h，d，j=5hz)，7.53-7.46(3h，m)，4.03(3h，s)，2.49(3h，s)。

<步驟3>n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式160]

使用(實(shí)施例10)<步驟2>中合成的n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(320mg，0.74毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例6)<步驟4>相同的方法，以米色固體形式得到n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(263mg，83%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=428，rt=1.16(分鐘)，[m+h]⁺=429。¹h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)：13.39(1h，s)，8.75-8.64(3h，m)，8.28-8.26(2h，m)，7.96(1h，s)，7.52-7.47(4h，m)，4.36(3h，s)，2.79(3h，s)。

(實(shí)施例11)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

[化學(xué)式161]

。

使用4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(cas編號(hào)：514816-42-3，2.52g，11.5毫摩爾)、和4-氯-5-氟-2-甲氧基嘧啶(1.5g)，通過(guò)與(實(shí)施例1)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以淡黃色液體形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(1.6g)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=266，rt=0.91(分鐘)，[m+h]⁺=267。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：8.35(1h，d，j=2hz)，7.86(1h，d，j=1hz)，4.15(3h，s)，4.00(3h，s)，3.86(3h，s)。

(實(shí)施例12)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸的合成

[化學(xué)式162]

。

使用(實(shí)施例11)中得到的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(1.6g)，通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以無(wú)色固體形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(0.65g)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=252，rt=0.81(分鐘)，[m+na]⁺=275。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：8.54(1h，d，j=3hz)，8.28(1h，d，j=4hz)，4.36(3h，s)，4.09(3h，s)。

(實(shí)施例13)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式163]

。

使用通過(guò)與(實(shí)施例12)相同的方法合成的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(0.50g，2.0毫摩爾)、和氯甲酸乙酯(0.21ml，2.2毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例9)相同的方法，以白色固體形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(0.40g，80%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=251，rt=0.67(分鐘)，[m+h]⁺=252。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：8.64(1h，d，j=3hz)，8.18(1h，s)，7.97(1h，s)，7.95(1h，d，j=3hz)，3.90(3h，s)，3.89(3h，s)。

(實(shí)施例14)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式164]

。

<步驟1>n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式165]

將通過(guò)與(實(shí)施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(104mg，0.44毫摩爾)、(實(shí)施例13)中合成的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.4毫摩爾)、反式-n,n'-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(34mg，0.24毫摩爾)、碘化亞銅(cui)(23mg，0.12毫摩爾)和磷酸鉀(169mg，0.8毫摩爾)溶解于二甲基亞砜(1ml)中，在60℃下加熱3.7小時(shí)。添加28%銨水溶液(0.2ml)，在室溫下進(jìn)行攪拌，然后用水稀釋。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將所得到的有機(jī)層用水、食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行濃縮。將所得到的固體殘?jiān)眉谆?叔丁基醚(mtbe)研碎，進(jìn)行過(guò)濾，用甲基-叔丁基醚洗滌，然后將其干燥，以灰色固體形式得到n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(99mg，69%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=361，rt=0.71(分鐘)，[m+h]⁺=362。

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：10.8(1h，s)，8.65(1h，d，j=3hz)，8.02(1h，d，j=3hz)，7.84(1h，s)，7.37(1h，d，j=5hz)，5.91(2h，s)，3.92(3h，s)，3.68(3h，s)。

<步驟2>n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式166]

向(實(shí)施例14)<步驟1>中合成的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(80mg，0.22毫摩爾)和硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(80mg，0.29毫摩爾)的混合物中添加吡啶(0.4ml)和二甲基亞砜(0.2ml)。將所得到的溶液在80℃下攪拌35分鐘，追加硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(12mg，0.04毫摩爾)，然后進(jìn)一步攪拌40分鐘。向反應(yīng)混合物中添加丙酮(0.4ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(0.4ml)，在室溫下攪拌30分鐘后，添加水(1.6ml)，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。濾取所得到的固體，進(jìn)行水洗，然后將其干燥，以灰色固體形式得到n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(86mg，84%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=464，rt=0.82(分鐘)，[m+h]⁺=465。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.1(1h，s)，8.67(1h，d，j=3hz)，8.30(1h，s)，8.07-8.01(3h，m)，7.99-7.90(1h，m)，7.54-7.45(3h，m)，3.97(3h，s)，3.68(3h，s)。

<步驟3>4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式167]

使用(實(shí)施例14)<步驟2>中合成的n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(70mg，0.15毫摩爾)和氯化亞銅(cucl)催化劑(1.5mg，0.02毫摩爾)，將其混合于吡啶(0.28ml)中，在100℃下、在空氣中攪拌3.5小時(shí)。添加28%氨水(0.07ml)和水，將所得到的懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。濾取生成的固體，進(jìn)行水洗，然后將其干燥，以米色固體形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(56mg，80%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=462，rt=1.10(分鐘)，[m+h]⁺=463。

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.3(1h，s)，9.45(1h，d，j=6hz)，8.69(1h，d，j=3hz)，8.57(1h，d，j=7hz)，8.20-8.17(2h，m)，8.08(1h，d，j=3hz)，7.57-7.49(3h，m)，4.00(3h，s)，3.67(3h，s)。

(實(shí)施例15)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

<步驟1>4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷)-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

[化學(xué)式168]

。

向4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(cas編號(hào)：514816-42-3，2.0g，9.1毫摩爾)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷)(4.1g，18毫摩爾)的二甲基亞砜(10ml)的溶液中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物(0.37g，0.46毫摩爾)和乙酸鉀(3.6g，37毫摩爾)，在氮?dú)夥諊?，?00℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，添加水(50ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。合并有機(jī)層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(硅膠；溶出液：庚烷:乙酸乙酯=90:10~40:60)進(jìn)行精制，以茶色固體形式得到標(biāo)題化合物(1.0g)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=252，rt=0.67(分鐘)，對(duì)應(yīng)的硼酸的[m+h]⁺=185。¹h-nmr(300mhz，cdcl3，δppm)：7.58(1h，s)，4.11(3h，s)，3.88(3h，s)，3.74(4h，s)，1.05(6h，s)。

<步驟2>1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

[化學(xué)式169]

使用(實(shí)施例15)<步驟1>中合成的4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷)-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.19毫摩爾)、和2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(291mg)，通過(guò)與(實(shí)施例1)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以淡茶色固體形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(259mg)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=291，rt=1.05(分鐘)，[m+h]⁺=292。¹h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)：8.11(1h，s)，7.77-7.76(1h，m)，4.21(3h，s)，3.98(3h，s)。

(實(shí)施例16)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成

[化學(xué)式170]

。

使用(實(shí)施例15)中得到的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(210mg)，通過(guò)與(實(shí)施例5)<步驟1>相同的方法或以其為準(zhǔn)的方法，以茶白色固體形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸(173mg)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=277，rt=4.98(分鐘)，[m+h]⁺=278。¹h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)：8.48-8.46(1h，m)，8.08(1h，s)，4.12(3h，s)。

(實(shí)施例17)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式171]

。

使用通過(guò)與(實(shí)施例16)相同的方法合成的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸(0.15g，0.54毫摩爾)、和氯甲酸乙酯(0.057ml，0.6毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例9)相同的方法，以白色固體形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(66mg、44%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=276，rt=0.90(分鐘)，[m+h]⁺=277。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：8.65(1h，s)，8.44(1h，q，j=1hz)，8.12(1h，s)，8.02(1h，s)，3.96(3h，s)。

(實(shí)施例18)n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式172]

。

<步驟1>n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式173]

使用通過(guò)與(實(shí)施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(38mg，0.16毫摩爾)、和(實(shí)施例17)中合成的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(40mg，0.14毫摩爾)，通過(guò)以(實(shí)施例6)<步驟2>為準(zhǔn)的方法進(jìn)行反應(yīng)，然后添加28%銨水溶液(0.08ml)，在室溫下進(jìn)行攪拌，然后用水稀釋，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將所得到的有機(jī)層用水、食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后進(jìn)行濃縮。將所得到的固體殘?jiān)趍tbe中研碎，以米色固體形式得到n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(33mg，59%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=386，rt=0.86(分鐘)，[m+h]⁺=387。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.2(1h，s)，8.46(1h，s)，8.13(1h，s)，7.87(1h，s)，7.32(1h，d，j=4hz)，5.94(2h，s)，4.02(3h，s)。

<步驟2>n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式174]

使用(實(shí)施例18)<步驟1>中合成的n-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(25mg，0.06毫摩爾)和硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(23mg，0.08毫摩爾，3.6mg，0.01毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例6)<步驟3>相同的方法，以米色固體形式得到n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(27mg，85%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=489，rt=0.95(分鐘)，[m+h]⁺=490。¹h-nmr(400mhz，dmso-d6，δppm)：11.4(1h，s)，9.82(1h，s)，8.46(1h，s)，8.33(1h，s)，8.16(1h，s)，8.04(2h，d，j=6hz)，7.89(1h，s)，7.53-7.45(3h，m)，4.06(3h，s)。

<步驟3>n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺的合成

[化學(xué)式175]

使用(實(shí)施例18)<步驟2>中合成的n-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(20mg，0.04毫摩爾)，通過(guò)與(實(shí)施例6)<步驟4>相同的方法，以米色固體形式得到n-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(15mg，75%)。

(物性數(shù)據(jù))lc-ms：m=487，rt=1.25(分鐘)，[m+h]⁺=488。¹h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)：12.32(1h，s)，8.86-8.80(1h，m)，8.65-8.60(1h，m)，8.30-8.22(2h，m)，7.96-7.90(1h，m)，7.85-7.80(1h，m)，7.54-7.43(3h，m)，4.37(3h，s)。

工業(yè)實(shí)用性

根據(jù)本發(fā)明，提供包括短步驟、并且適于工業(yè)生產(chǎn)的式(i)所示的化合物的制造方法。此外，提供該制造方法中的有用的合成中間體。