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技術領域：
：】本發(fā)明通常涉及雜芳族化合物，其是多巴胺d1配體，例如，多巴胺d1激動劑或部分激動劑。
背景技術：
：：多巴胺是通過兩個族群的多巴胺受體，d1樣受體(d1rs)及d2樣受體(d2rs)，作用于神經元。d1樣受體族群是由在腦內許多區(qū)域表達的d1及d5受體所組成。例如，在紋狀體及伏核內發(fā)現(xiàn)了d1mrna。參見，例如，missalec,nashsr,robinsonsw,jaberm,caronmg“dopaminereceptors:fromstructuretofunction”,physiologicalreviews78:189-225(1998)。藥理研究反映出，d1及d5受體(d1/d5)，即d1樣受體與腺苷酸環(huán)化酶的興奮有關，而d2、d3、及d4受體，即d2樣受體，與camp產生的抑制有關。多巴胺d1受體牽涉到許多神經藥理及神經生物學功能。例如，d1受體涉及不同類型的記憶功能及突觸可塑性。參見，例如，goldman-rakicpsetal.,“targetingthedopamined1receptorinschizophrenia:insightsforcognitivedysfunction”,psychopharmacology174(1):3-16(2004)。此外，d1受體已牽涉到各種精神、神經、神經發(fā)展、神經退化、心情、動機、新陳代謝、心血管、腎臟、眼、內分泌、和/或本文所描述的其他障礙，包括：精神分裂癥(例如，精神分裂癥的認知及陰性癥狀)、精神分裂型人格障礙、與d2拮抗劑治療相關的認知損傷、adhd、沖動性、孤獨癥譜系障礙、輕度認知障礙(mci)、與年齡有關的認知衰退、阿爾茨海默癡呆、帕金森病(pd)、亨廷頓氏舞蹈癥、抑郁癥、焦慮癥、難治型抑郁癥(trd)、雙相情感障礙、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲勞、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、季節(jié)性情感障礙、社交焦慮障礙、產后抑郁癥、血清素綜合征、物質濫用及藥物依賴、圖雷特綜合征、遲發(fā)性運動障礙、嗜睡癥、性功能障礙、偏頭痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、高血糖癥、異常血脂癥、肥胖癥、糖尿病、敗血癥、缺血后腎小管壞死、腎衰竭、頑固性水腫、發(fā)作性睡病、高血壓、充血性心力衰竭、手術后眼壓過低癥、睡眠障礙、疼痛、以及哺乳動物的其他障礙。參見，例如，gouletm,madrasbk“d(1)dopaminereceptoragonistsaremoreeffectiveinalleviatingadvancedthanmildparkinsonismin1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treatedmonkeys”,journalofpharmacologyandexperimentaltherapy292(2):714-24(2000)；surmeierdjetal.,“theroleofdopamineinmodulatingthestructureandfunctionofstriatalcircuits”,prog.brainres.183:149-67(2010)。需要有新的或改良的調節(jié)(比如，激動或部分激動)d1r的藥劑來研發(fā)出新且更有效的藥物，以治療與d1r的失調活化相關的疾病或障礙，比如在本文中描述的那些。us20040167336或wo2002024695報道了具有下式的八氫吲嗪、八氫喹嗪及六氫吡咯烷衍生物：它們的合成以及它們用作組織胺h1及h3拮抗劑用于治療，例如，組織胺受體介導的病征及障礙的用途。us20120245172或wo2012126922報道了具有下式的雜環(huán)胺衍生物：作為用于治療與taar有關疾病的taar配體。cn102558147報道了具有下式的吡啶羧酰胺衍生物：作為酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶的抑制劑，用于治療癌癥。us20130123284或wo2011119894報道了具有下式的化合物：或其n-氧化物、n,n’-二氧化物、n,n’,n”-三氧化物、或其藥學上可接受的鹽類，作為激酶抑制劑，用于治療，例如，淋巴管生成、血管生成和/或腫瘤的生長。wo2007009524報道了具有下式的2-芳基苯并噻唑類：用作蛋白質激酶抑制劑，用于治療，比如，那些與細胞異常及過度增生相關的疾病。kim,eun-sooket.al,“design,synthesesandbiologicalevaluationsofnonpeptidiccaspase3inhibitors,”bulletinofthekoreanchemicalsociety(2002),23(7),1003-1010報道了非肽凋亡蛋白酶3抑制劑的一些支架結構的設計，比如，具有下式的化合物：此外，一些具有下式的化合物已被制備出來，(其中x是h、och3、cl、cn、no2、或ph)。但是，它們對于半胱天冬酶3未顯示出抑制活性。技術實現(xiàn)要素：發(fā)明概要在第一個方面中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物的d1介導(或與d1有關)的障礙的方法，該方法包含：將治療有效量的式i化合物或其藥學上可接受的鹽向所述哺乳動物給藥：其中：l1是o、s、nrn、c(＝o)、ch(oh)、或ch(och3)；q1是含n的5-至10-元雜芳基、含n的4-至12-元雜環(huán)烷基、或苯基，其中該雜芳基、雜環(huán)烷基、或苯基各任選地被一個r9所取代且進一步任選地被1、2、3、或4個r10所取代；x1是n或c-t1；x2是n或c-t2；x3是n或c-t3；x4是n或c-t4；x5是n或c-t5；條件是：x2、x3、x4、及x5中最多有兩個是n；t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、-oh、鹵素、-cn、任選地被取代的c1-4烷基、任選地被取代的c3-4環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)丙基甲基、及任選地被取代的c1-4烷氧基；t6是h、-oh、鹵素、-cn、或任選地被取代的c1-2烷基；rn是h、c1-4烷基、c3-4環(huán)烷基、或-c1-2烷基-c3-4環(huán)烷基；r1及r2各獨立選自：h、鹵素、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、以及c3-6環(huán)烷基，其中所述c1-6烷基及c3-6環(huán)烷基各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；r3及r4各自獨立選自：h、鹵素、-oh、-no2、-cn、-sf5、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-oc(＝o)r8、-n(r7)(s(＝o)2r8)、-s(＝o)2-n(r5)(r6)、-sr8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、及雜環(huán)烷基各自任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、-oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、c3-6環(huán)烷基、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-c(＝o)-or8、-c(＝o)h、-c(＝o)r8、-c(＝o)n(r5)(r6)、-n(r7)(s(＝o)2r8)、-s(＝o)2-n(r5)(r6)、-sr8、及-or8；或是r1及r3連同它們所連接的兩個碳原子一起形成稠合的含n的5-或6-元雜芳基、稠合的含n的5-或6-元雜環(huán)烷基、稠合的5-或6-元環(huán)烷基、或稠合的苯環(huán)，各任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3鹵代烷基、及c1-3鹵代烷氧基；r5是h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、或c3-7環(huán)烷基；r6是h或選自以下群組：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-cn、c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4羥烷基、-s-c1-4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r5及r6連同它們所連接的n原子一起形成4-至10-元雜環(huán)烷基或5-至10-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；r7是選自：h、c1-4烷基、及c3-7環(huán)烷基；r8是選自以下群組：c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、4-至14-元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、氧代、-s-c1-4烷基、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；r9及r10各獨立選自：鹵素、-oh、-cn、-sf5、-no2、氧代、硫羰、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-s(＝o)2n(r5)(r6)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-sr8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、oh、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、-n(r5)(r6)、-s-(c1-4烷基)、-s(＝o)2-(c1-4烷基)、c6-10芳氧基、[任選地被1或2個c1-4烷基所取代的(c6-10芳基)-c1-4烷氧基-]、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)o-c1-4烷基、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)h、-nhc(＝o)-(c1-4烷基)、c3-7環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r9與相鄰的r10連同它們所連接的q1上的兩個環(huán)原子一起形成稠合的苯環(huán)或是稠合的5-或6-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個獨立選擇的r10a所取代；且各r10a獨立選自：鹵素、-oh、-n(r5)(r6)、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、-sf5、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基。在一些實施方式中，t1、t2、t3、t4、及t5各自獨立選自：h、鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-4環(huán)烷基、c3-4鹵代環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；且t6是h、f、cl、甲基、或c1氟烷基。在一些實施方式中，當l1是nrn且x1是n時，則q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的嗎啉基。在一些實施方式中，當l1是nrn時，則q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的嗎啉基。在一些實施方式中，當l1是nrn時，則q1不是任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的哌啶基、或任選地被取代的嗎啉基環(huán)。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的嗎啉基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的哌啶基、或任選地被取代的嗎啉基環(huán)。在一些實施方式中，q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、及六氫吡咯烷基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、及六氫吡咯烷基。在一些實施方式中，當x1是n時，則l1不是nrn。在一些實施方式中，q1的各形成環(huán)的原子是氮或碳原子(即，q1環(huán)不具有o或s雜原子作為形成環(huán)的原子)。在一些實施方式中，q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、以及六氫吡咯烷基；且當x1是n或l1是nrn時，則q1不是任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的哌啶基、或任選地被取代的嗎啉基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、以及六氫吡咯烷基；且當x1是n或l1是nrn時，則q1不是任選地被取代的吡咯烷基、任選地被取代的哌啶基、或任選地被取代的嗎啉基環(huán)。在一些實施方式中，r9是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-cn、-sf5、-n(r5)(r6)、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷氧基、或c3-7環(huán)烷基，其中c1-4烷基及c3-7環(huán)烷基各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-n(r5)(r6)、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、以及c1-4鹵代烷氧基；且各r10獨立選自：鹵素、-oh、-cn、-sf5、-no2、氧代、硫羰、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-s(＝o)2n(r5)(r6)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-sr8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、oh、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、-n(r5)(r6)、-s-(c1-4烷基)、-s(＝o)2-(c1-4烷基)、c6-10芳氧基、[任選地被1或2個c1-4烷基所取代的(c6-10芳基)-c1-4烷氧基]、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)o-c1-4烷基、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)h、-nhc(＝o)-(c1-4烷基)、c3-7環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r9及相鄰的r10連同它們所連接的q1上的兩個環(huán)原子一起形成稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個獨立選擇的r10a所取代。在一些實施方式中，待治療的障礙是選自：精神分裂癥(例如，精神分裂癥的認知及陰性癥狀)、精神分裂型人格障礙、認知損傷[例如，與精神分裂癥有關的認知損傷、與ad有關的認知損傷、與pd有關的認知損傷、與藥物治療(例如，d2拮抗劑治療)有關的認知損傷]、注意力缺陷伴多動障礙(adhd)、沖動性、強迫性賭博、飲食過度、孤獨癥譜系障礙、輕度認知障礙(mci)、與年齡有關的認知衰退、癡呆(例如，老年癡呆、與hiv有關的癡呆、阿爾茨海默癡呆、lewy體癡呆、血管性癡呆、或額顳葉癡呆)、下肢不寧綜合征(rls)、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈癥、焦慮癥、抑郁癥(例如，與年齡有關的抑郁癥)、重度抑郁癥(mdd)、難治型抑郁癥(trd)、雙相情感障礙、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲勞、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、季節(jié)性情感障礙、社交焦慮障礙、產后抑郁癥、血清素綜合征、物質濫用及藥物依賴、藥物濫用復發(fā)、圖雷特綜合征、遲發(fā)性運動障礙、嗜睡癥、白天睡眠過多、惡病質、注意力不集中、性功能障礙(例如，勃起功能障礙或ssri停藥后性功能障礙)、偏頭痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、高血糖癥、動脈粥樣硬化、異常血脂癥、肥胖癥、糖尿病、敗血癥、缺血后腎小管壞死、腎衰竭、低血鈉癥、頑固性水腫、發(fā)作性睡病、高血壓、充血性心力衰竭、手術后眼壓過低癥、睡眠障礙、及疼痛。在一些實施方式中，l1是o或s。在一些進一步實施方式中，l1是o。在一些實施方式中，l1是s。在一些實施方式中，l1是nh。在一些實施方式中，l1是c(＝o)、ch(oh)、或ch(och3)。在一些進一步實施方式中，l1是c(＝o)或ch(oh)。在一些實施方式中，t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、鹵素、-cn、甲氧基、c1氟烷氧基、甲基、及c1氟烷基。在一些進一步實施方式中，t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、f、cl、br、-cn、甲氧基、c1氟烷氧基、甲基、及c1氟烷基。在一些實施方式中，t6是h。在一些實施方式中，x1是ct1。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5的中沒有一個是n。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5的中有一個且僅有一個是n。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5的中有兩個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5的中沒有一個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5的中有一個且僅有一個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5的中有兩個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；t1是h；且t6是h。在一些實施方式中，x1是ct1；且l1是o或s。在一些進一步實施方式中，l1是o。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-a的化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-b化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-c化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-d化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-e化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在本發(fā)明的第一個方面中所描述的實施方式，除非另有指明，包括使用式i、i-a、i-b、i-c、i-d、或i-e的化合物的方法。在一些實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素。在一些進一步的實施方式中，r1及r2各是h。在一些實施方式中，r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在一些實施方式中，r3是h且r4是h、鹵素、-cn、甲基、或c1鹵代烷基。在一些實施方式中，r3是h且r4是甲基。在一些實施方式中，q1是含n的5-至6-元雜芳基或含n的5-至6-元雜環(huán)烷基，各被一個r9所取代且進一步任選地被1、2、3、或4個r10所取代。在一些實施方式中：q1是的部分(“部分m1”)；環(huán)q1a是含n的5-至6-元雜芳基或含n的5-至6-元雜環(huán)烷基；是單鍵或雙鍵；z1及z2各獨立是c或n；r9是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、-cn、-n(r5)(r6)、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或c-7環(huán)烷氧基，其中c1-4烷基及c3-7環(huán)烷基各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-n(r5)(r6)、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；各r10獨立選自：鹵素、-oh、-cn、-no2、氧代、硫羰、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c2-4烯基-、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-s(＝o)2n(r5)(r6)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c2-4烯基-各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、oh、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、-n(r5)(r6)、-s-(c1-4烷基)、-s(＝o)2-(c1-4烷基)、c6-10芳氧基、任選地被1或2個c1-4烷基所取代的(c6-10芳基)-c1-4烷氧基-、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)o-c1-4烷基、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)h、-nhc(＝o)-(c1-4烷基)、c3-7環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r9與相鄰的r10連同它們所連接的環(huán)q1a上的兩個環(huán)原子一起形成稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個獨立選擇的r10a所取代；各r10a獨立選自：鹵素、-oh、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、c1-4鹵代烷基、以及c1-4鹵代烷氧基；且m是0、1、2、3、或4。在一些實施方式中，q1是部分m1的部分且z1是c。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的含n的6-元雜芳基。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基。在一些進一步的實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，它們各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：oh、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些進一步的實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，它們各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在又進一步的實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，它們各任選地被1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基。在一些實施方式中，部分m1是選自：喹啉基、異喹啉基、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1h-吲唑基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、異唑并[5,4-c]噠嗪基、異唑并[3,4-c]噠嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基，各任選地被1、2、或3個r10所取代且進一步被1或2個r10a所取代；或是其中部分m1是選自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、1h-吡唑基、1h-吡咯基、4h-吡唑基、1h-咪唑基、1h-咪唑基、3-氧代-2h-噠嗪基、1h-2-氧代-嘧啶基、1h-2-氧代-吡啶基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、以及1h-2-氧代-吡嗪基，各被r9所取代且進一步任選地被1、2、或3個r10所取代。在一些實施方式中：部分m1是r10a是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、或c3-7環(huán)烷基；t1是0或1；且t是0或1。在一些實施方式中，部分m1是在一些實施方式中，部分m1是在一些進一步的實施方式中，部分m1是在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的含n的6-元雜環(huán)烷基，其中該6-元雜環(huán)烷基的形成環(huán)的原子中有兩個是n原子；該6-元雜環(huán)烷基的形成環(huán)的原子中有四個是c原子；且該含n的6-元雜環(huán)烷基任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：-氧代、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些進一步的實施方式中，該含n的6-元雜環(huán)烷基任選地被1、2、3、或4個各自選自下列的取代基所取代：-氧代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些實施方式中：部分m1是且r11是h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、或c3-7環(huán)烷基。在一些進一步的實施方式中，r11是c1-4烷基(例如，甲基)。在一些實施方式中，r9是c1-4烷基或-cn。在一些進一步的實施方式中，r9是c1-4烷基。在一些更進一步的實施方式中，r9是甲基。在一些實施方式中，各r10獨立選自：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、-cn、及-n(r5r6)，其中r5及r6各自獨立是h或選自：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、及c3-7環(huán)烷基；或是r5及r6與它們所連接的n原子一同形成4-至7-元雜環(huán)烷基或5-元雜芳基，各任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基。在一些進一步的實施方式中，各r10獨立是c1-4烷基。在一些更進一步的實施方式中，各r10是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供的實施方式中的一所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m、或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在在更進一步的實施方式中，l1是o。在又進一步的實施方式中，r1及r2各自獨立是h或鹵素；且r3及r4各自獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各自是h或鹵素；且r3及r4各自獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又進一步的實施方式中，r1及r2各自是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各自獨立是h或鹵素；且r3及r4各自獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1如本文所提供的實施方式中的一個內所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m、或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m、或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m、或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。本發(fā)明的第一個方面包括本文所描述的任何實施方式的任何子集。本發(fā)明的第一個方面包括本文所描述的兩個或多個實施方式的組合、或是其任何子集。本發(fā)明的第一個方面還提供了用于治療本文所描述的d1介導(或與d1有關)的障礙的式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式或是兩個或多個實施方式的組合或是其任何子集)。本發(fā)明的第一個方面還提供了式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式或是兩個或多個實施方式的組合或是其任何子集)用于治療本文所描述的d1介導(或與d1有關)的障礙的用途。本發(fā)明的第一個方面還提供了式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式或是兩個或多個實施方式的組合或是其任何子集)在制備用于治療本文所描述的d1介導(或與d1有關)的障礙的藥劑的用途。本文所使用的“治療有效量”是指將受治療的障礙的一或多個癥狀緩解至一些程度的給藥化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)的量。就d1介導障礙(例如，精神分裂癥)的治療而言，治療有效量是指具有將d1介導障礙的一或多個癥狀(例如，精神分裂癥、或精神分裂癥的認知及陰性癥狀、或與精神分裂有關的認知損傷)緩解至一些程度(或，例如，消除)的作用的量。本文所用的“治療(treating)”術語，除非另有說明，意指這樣的術語所適用的障礙或病征、這樣的障礙或病征的一或多種癥狀的逆轉、減輕、病程的抑制、或預防。本文所用的“療法(treatment)”術語，除非另有說明，是指本文所定義的“治療”的治療動作?！爸委煛毙g語還包括患者的輔助性及新輔助性治療。用于治療本發(fā)明的d1介導(或與d1有關)的障礙的方法的式i化合物或其鹽類是d1r調節(jié)劑(例如，d1激動劑，例如，d1部分激動劑)。用于本發(fā)明的方法的式i化合物的量或藥學上可接受的量可有效調節(jié)(例如，激動或部分激動)d1r。本發(fā)明還提供了一種調節(jié)(比如，激動或部分激動)d1r活性(體外或體內)的方法，其包含：含使本文所描述的式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(比如，選自本文的實施例1-14的)與d1r接觸(包括培養(yǎng))。在第二個方面中，本發(fā)明提供了式i化合物：或其藥學上可接受的鹽類，其中：l1是o或s；q1是含n的5-或6-元雜芳基或含n的5-至6-元雜環(huán)烷基，各任選地被一個r9所取代且進一步任選地被1、2、3、或4個r10所取代；x1是n或c-t1；x2是n或c-t2；x3是n或c-t3；x4是n或c-t4；x5是n或c-t5；條件是：x2、x3、x4、及x5中最多有兩個是n；t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-4環(huán)烷基、c3-4鹵代環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基；t6是h、f、cl、甲基或c1氟烷基；rn是h、c1-4烷基、c3-4環(huán)烷基或-c1-2烷基-c3-4環(huán)烷基；r1及r2各獨立選自：h、鹵素、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-6環(huán)烷基、-c(＝o)oh、及c(＝o)-o-(c1-4烷基)，其中所述c1-6烷基及c3-6環(huán)烷基各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-oh、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；r3及r4各獨立選自：h、鹵素、-oh、-no2、-cn、-sf5、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-oc(＝o)r8、-n(r7)(s(＝o)2r8)、-s(＝o)2-n(r5)(r6)、-sr8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、及雜環(huán)烷基各任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、-oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4鹵代烷氧基、c3-6環(huán)烷基、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-c(＝o)-or8、-c(＝o)h、-c(＝o)r8、-c(＝o)n(r5)(r6)、-n(r7)(s(＝o)2r8)、-s(＝o)2-n(r5)(r6)、-sr8、及-or8；或是r1及r3與它們所連接的兩個碳原子一起形成稠合的5-或6-元雜芳基、稠合的含n的5-或6-元雜環(huán)烷基、稠合的5-或6-元環(huán)烷基、或是稠合的苯環(huán)，各任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3鹵代烷基、及c1-3鹵代烷氧基；r5是h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、或c3-7環(huán)烷基；r6是h或選自以下群組：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、4-至10-元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-，其中該群組內的各選項任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-oh、-cn、c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4羥烷基、-s-c1-4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r5及r6連同它們所連接的n原子一起形成4-至10-元雜環(huán)烷基或5-至10-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-oh、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；r7是選自：h、c1-4烷基、及c3-7環(huán)烷基；r8是選自以下群組：c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、4-至14-元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-，其中該群組內的各選項是任選地被1、2、或3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cf3、-cn、-oh、氧代、-s-c1-4烷基、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；r9是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-cn、-sf5、-n(r5)(r6)、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷氧基、或是c3-7環(huán)烷基，其中c1-4烷基及c3-7環(huán)烷基任選地被1、2、3、4或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-n(r5)(r6)、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；各r10獨立選自：鹵素、-oh、-cn、-sf5、-no2、氧代、硫羰、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-s(＝o)2n(r5)(r6)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、-sr8、及-or8，其中所述c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、oh、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、-n(r5)(r6)、-s-(c1-4烷基)、-s(＝o)2-(c1-4烷基)、c6-10芳氧基、[任選地被1或2個c1-4烷基所取代的(c6-10芳基)-c1-4烷氧基]、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)o-c1-4烷基、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)h、-nhc(＝o)-(c1-4烷基)、c3-7環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r9與相鄰的r10連同它們所連接的q1上的兩個環(huán)原子一起形成稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個獨立選擇的r10a所取代；且各r10a獨立選自：鹵素、-oh、-n(r5)(r6)、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、-sf5、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的單環(huán)的5-元環(huán)。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的八氫吲嗪基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、以及六氫吡咯烷基。在一些實施方式中，當x1是n時，則q1的各形成環(huán)的原子是氮或碳原子。在一些實施方式中，當x1是n且q1是任選地被取代的2-氧代-1h-吡啶-1-基時，則q1不被-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、或-c(＝o)-or8所取代。在一些實施方式中，當q1是任選地被取代的4h-1,2,4-三唑-3-基時，則q1不被-n(r5)(r6)所取代。在一些實施方式中，q1不是任選地被取代的單環(huán)5-元環(huán)。在一些實施方式中，q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、以及六氫吡咯烷基。在一些實施方式中，q1的各形成環(huán)的原子是氮或碳原子(即，q1環(huán)不具有作為形成環(huán)原子的o或s雜原子)。在一些實施方式中，q1的形成環(huán)的碳原子是連接至經式i的r1、r2、r3、及r4所取代的苯環(huán)。在一些實施方式中，q1不是任選地被取代的單環(huán)5-元環(huán)；q1不是任選地被取代的選自下列的雙環(huán)雜環(huán)烷基：八氫喹嗪基、八氫吲嗪基、以及六氫吡咯烷基；q1的各形成環(huán)的原子是氮或碳原子；且q1的形成環(huán)的碳原子是連接至經式i的r1、r2、r3、及r4所取代的苯環(huán)。在一些實施方式中，l1是o。在一些實施方式中，l1是s。在一些實施方式中，t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、鹵素、-cn、甲氧基、c1氟烷氧基、甲基、及c1氟烷基。在一些實施方式中，t1、t2、t3、t4、及t5各獨立選自：h、f、cl、br、-cn、甲氧基、c1氟烷氧基、甲基、及c1氟烷基。在一些實施方式中，t6是h。在一些實施方式中，x1是ct1。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有任何一個是n。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5中沒有任何一個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5中僅有一個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且x2、x3、x4、及x5中有兩個是n。在一些實施方式中，x1是ct1；且q1不是任選地被取代的單環(huán)5-元環(huán)。在一些實施方式中，x1是ct1；且q1不是任選地被取代的單環(huán)5-元環(huán)；q1的各形成環(huán)的原子是氮或碳原子；且q1的形成環(huán)的碳原子是連接至被式i的r1、r2、r3、及r4所取代的苯環(huán)。在一些實施方式中，x1是ct1；t1是h；且t6是h。在一些實施方式中，式i的化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-a化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-b化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-c化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-d化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式i化合物或其藥學上可接受的鹽類是式i-e化合物：或其藥學上可接受的鹽類。在本文中，描述于第二個方面的實施方式，除非另有指明，是包括式i、i-a、i-b、i-c、i-d、或i-e化合物。在一些實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素。在一些進一步的實施方式中，r1及r2各是h。在一些實施方式中，r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在一些實施方式中，r3是h且r4是h、鹵素、-cn、甲基、或c1鹵代烷基。在一些進一步實施方式中，r3是h且r4是甲基。在一些實施方式中，q1是含n的5-至6-元雜芳基或含n的5-至6-元雜環(huán)烷基，各被一個r9所取代且進一步任選地被1、2、3、或4個r10所取代。在一些實施方式中，q1是的部分(“部分m1”)；環(huán)q1a是含n的5-至6-元雜芳基或含n的5-至6-元雜環(huán)烷基；是單鍵或雙鍵；z1及z2各獨立是c或n；r9是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、-cn、-n(r5)(r6)、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或c3-7環(huán)烷氧基，其中c1-4烷基及c3-7環(huán)烷基各任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-n(r5)(r6)、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基；各r10獨立選自：鹵素、-oh、-cn、-no2、氧代、硫羰、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c2-4烯基、-n(r5)(r6)、-n(r7)(c(＝o)r8)、-s(＝o)2n(r5)(r6)、-c(＝o)-n(r5)(r6)、-c(＝o)-r8、-c(＝o)-or8、及-or8，其中該c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、c6-10芳基、4-至10-元雜環(huán)烷基、5-至10-元雜芳基、(c3-7環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(4-至10-元雜環(huán)烷基)-c1-4烷基-、(c6-10芳基)-c1-4烷基-、(5-至10-元雜芳基)-c1-4烷基-、及(5-至10-元雜芳基)-c2-4烯基-各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、oh、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、-n(r5)(r6)、-s-(c1-4烷基)、-s(＝o)2-(c1-4烷基)、c6-10芳氧基、任選地被1或2個c1-4烷基所取代的(c6-10芳基)-c1-4烷氧基、氧代、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)o-c1-4烷基、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)h、-nhc(＝o)-(c1-4烷基)、c3-7環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；或是r9與相鄰的r10連同它們所連接的環(huán)q1a上的兩個環(huán)原子一起形成稠合的苯環(huán)或稠合的5-或6-元雜芳基，各任選地被1、2、3、4、或5個獨立選擇的r10a所取代；各r10a獨立選自：鹵素、-oh、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羥烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基；且m是0、1、2、3、或4。在一些實施方式中，q1是部分m1的部分且z1是c。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的含n的6-元雜芳基。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基。于一些其他的實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地取代的嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基。在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，各任選地被1、2、3、或4個各自選自下列的取代基所取代：oh、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些進一步實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，它們各任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在又進一步的實施方式中，q1或環(huán)q1a是嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基，它們各任選地被1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：-cn、c1-4烷基及c1-4鹵代烷基；在又更進一步的實施方式中，各任選地被1或2個各自獨立選自下列的取代基所取代：c1-4烷基及c1-4鹵代烷基(例如，甲基及c1氟烷基)。在一些實施方式中，部分m1是選自：喹啉基、異喹啉基、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1h-吲唑基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、異唑并[5,4-c]噠嗪基、異唑并[3,4-c]噠嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基，各任選地被1、2、或3個r10所取代且進一步被1或2個r10a所取代；或是其中部分m1是選自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基、1h-吡唑基、1h-吡咯基、4h-吡唑基、1h-咪唑基、1h-咪唑基、3-氧代-2h-噠嗪基、1h-2-氧代-嘧啶基、1h-2-氧代-吡啶基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、以及1h-2-氧代-吡嗪基，各經r9所取代且進一步任選地被1、2、或3個r10所取代。在一些實施方式中，部分m1是r10a是c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、或c3-7環(huán)烷基；t1是0或1；且t是0或1。在一些實施方式中，部分m1是在一些實施方式中，部分m1是在一些實施方式中，部分m1是在一些實施方式中，q1或環(huán)q1a是任選地被取代的含n的6-元雜環(huán)烷基，其中該6-元雜環(huán)烷基的形成環(huán)的原子中有兩個是n原子；該6-元雜環(huán)烷基的形成環(huán)的原子中有四者是c原子；且該含n的6-元雜環(huán)烷基任選地被1、2、3、4、或5個各自獨立選自下列的取代基所取代：氧代、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些進一步的實施方式中，該含n的6-元雜環(huán)烷基任選地被1、2、3、或4個各自獨立選自下列的取代基所取代：氧代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、及c3-7環(huán)烷基。在一些實施方式中，部分m1是且r11是h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、或c3-7環(huán)烷基。在一些進一步的實施方式中，r11是c1-4烷基(例如，甲基)。在一些實施方式中，r9是c1-4烷基或-cn。在一些進一步實施方式中，r9是c1-4烷基。在一些更進一步的實施方式中，r9是甲基。在一些實施方式中，各r10獨立選自：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、(c1-2烷氧基)-c1-4烷基-、-cn、及-n(r5)(r6)，其中r5及r6各獨立是h或選自：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、及c3-7環(huán)烷基；或是r5及r6連同它們所連接的n原子一起形成4-至7-元雜環(huán)烷基或5-元雜芳基，各任選地被1、2、或3個各自獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c1-4鹵代烷基、及c1-4鹵代烷氧基。在一些進一步的實施方式中，各r10獨立是c1-4烷基。在一些更進一步的實施方式中，各r10是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中沒有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中無一個是n；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中無一個是n；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中無一個是n；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中無一個是n；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中無一個是n；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有一個且僅有一個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是如本文所提供實施方式的一中所描述的(例如，m1-g、m1-k、m1-m或m1-n)。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，x1是ct1；x2、x3、x4、及x5中有兩個是n；q1是部分m1；且m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-a化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-a化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-a化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-a化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-b化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-b化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-b化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-b化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-c化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-c化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-c化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-c化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-d化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-d化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-d化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-d化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-e化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-g。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-e化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-k。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-e化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-m。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，式i化合物或其鹽類是式i-e化合物或其鹽類；且q1是m1；以及m1是m1-n。在一些進一步的實施方式中，l1是o或s。在又進一步的實施方式中，l1是o。在更進一步的實施方式中，r1及r2各獨立是h或鹵素；且r3及r4各獨立是h、鹵素、-cn、甲基、c1鹵代烷基、甲氧基、或c1鹵代烷氧基。在又更進一步的實施方式中，r1及r2各是h；r3是h；且r4是甲基。在一些實施方式中，本發(fā)明還提供了在本申請的實施例部分的實施例1-14內所描述的一或多個化合物、它們化合物的藥學上可接受的鹽類或它們化合物或鹽類的n-氧化物。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了選自下列的化合物：1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-萘啶；1,5-二甲基-6-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(2,7-萘啶-1-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮；4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,6-萘啶-5-基氧基)苯基]噠嗪-3-(2h)-酮；5-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基噠嗪-3(2h)-酮；5-{4-[(7-甲氧基異喹啉-1-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基噠嗪-3(2h)-酮；1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-7-甲腈；及1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]異喹啉-8-甲腈；或其藥學上可接受的鹽類。本發(fā)明的第二個方面包括文所描述的任何實施方式的任何子集。本發(fā)明的第二個方面包括本文的前文所述兩個或多個實施方式的組合、或其任何子集。本發(fā)明的第二個方面進一步提供了用于治療本文所描述的d-1介導(或與d1有關)的障礙的式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式及兩個或多個實施方式的組合或其任何子組合)。本發(fā)明的第二個方面進一步提供了式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式及兩個或多個實施方式的組合或其任何子組合)用于治療d-1介導(或與d1有關)的障礙的用途。本發(fā)明的第二個方面還提供了式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(包括本文所描述的所有實施方式及兩個或多個實施方式的組合或其任何子組合)在制備用于治療d-1介導(或與d1有關)的障礙的藥劑的用途。本發(fā)明的第二個方面的式i化合物或其鹽類是d1r調節(jié)劑(例如，d1r拮抗劑，例如，d1r部分激動劑)。因此，本發(fā)明的第二個方面還提供了一種調節(jié)(比如，激動或部分激動)d1r的活性(體外或體內)的方法，其包含：含使本文所描述的式i化合物或其藥學上可接受的鹽類(比如，選自本文的實施例1-14的)與d1r接觸(包括培養(yǎng))。本文所用的“n-元”(其中n是整數)術語一般是描述部分內的形成環(huán)的原子的數目，其中形成環(huán)的原子的數目為n。例如，吡啶為6-元雜芳基環(huán)的例子，而噻吩為5-元雜芳基的例子。在本說明書的各處，本發(fā)明化合物的取代基是以群組或范圍公開。本發(fā)明尤其意在包括了這樣的群組及范圍的成員的各個及每個子組合。例如，“c1-6烷基”術語尤其意在包括c1烷基(甲基)、c2烷基(乙基)、c3烷基、c4烷基、c5烷基及c6烷基。另舉一例，術語“5-至10-元雜芳基基團”術語尤其意在包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元雜芳基基團。本文所用的“烷基”術語是定義為包含飽和的脂族烴，包括直鏈及支鏈。在一些實施方式中，烷基基團具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子、或1至4個碳原子。例如，“c1-6烷基”術語還有本文所提及其他基團(例如，c1-6烷氧基)的烷基部分是指具有1至6碳原子的直鏈或支鏈原子團(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、或正己基)。再另舉一例，“c1-4烷基”術語是指具有1至4個碳原子的直連或支鏈的脂族烴鏈；“c1-3烷基”是指具有1至3個碳原子的直連或支鏈的脂族烴鏈；“c1-2烷基”術語是指具有1至2個碳原子的直連或支鏈的脂族烴鏈；且術語“c1烷基”指甲基烷基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“烯基”術語是指具有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈及支鏈。在一些實施方式中，該烯基基團具有2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子、或是2至4個碳原子。例如，本文所用的“c2-6烯基”術語是指具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和原子團(具有至少一個碳-碳雙鍵)，包括(但不局限于)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。當式i化合物含有烯基基團時，該烯基基團可以純e形式、純z形式、或其任何混合物存在。本文所用的“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈及支鏈。在一些實施方式中，該炔基基團具有2至20、2至10、2至6、或3至6個碳原子。例如，本文所用的“c2-6炔基”術語是指具有2至6個碳原子的如前文所定義的直鏈或支鏈烴鏈炔基原子團。炔基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“環(huán)烷基”術語是指飽和或不飽和、非芳族、單環(huán)或多環(huán)(比如，雙環(huán))的烴環(huán)(例如，單環(huán)類，比如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基；或雙環(huán)類，包括螺環(huán)、稠合、或橋接系統(tǒng)(比如，雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷基或雙環(huán)[5.2.0]壬烷基、十氫萘基等)。該環(huán)烷基基團具有3至15個碳原子。在一些實施方式中，環(huán)烷基可任選地含有1、2或多個非累積、非芳族的雙或三鍵及、或1至3個氧代基團。在一些實施方式中，雙環(huán)烷基基團具有6至14個碳原子。例如，“c3-14環(huán)烷基”術語是指具有3至14個形成環(huán)的碳原子的飽和或不飽和、非芳族、單環(huán)或多環(huán)(比如，雙環(huán))的烴環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷基、或環(huán)癸烷基)；且“c3-7烷基”術語是指具有3至7個形成環(huán)的碳原子的飽和或不飽和、非芳族、單環(huán)或多環(huán)(比如，雙環(huán))的烴(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷-1-基、或雙環(huán)[1.1.1]戊烷-2-基)。另舉一例，“c3-6環(huán)烷基”術語是指具有3至6個形成環(huán)的碳原子的飽和或不飽和、非芳族、單環(huán)或多環(huán)(比如，雙環(huán))的烴。再另舉一例，“c3-4環(huán)烷基”是指環(huán)丙基或環(huán)丁基。還包括在環(huán)烷基的定義內的是具有一或多個稠合至環(huán)烷基環(huán)的一或多個芳族環(huán)(包括芳基及雜芳基)的部分，例如，環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氫-1h-茚-1-基、或1h-茚-2(3h)-酮-1-基)。環(huán)烷基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“芳基”術語是指具有共軛π電子系統(tǒng)的所有碳單環(huán)或稠合環(huán)的多環(huán)芳族基團。芳基基團在環(huán)上具有6或10個碳原子。最普遍的是，芳基基團在環(huán)上具有6個碳原子。例如，本文所用的“c6-10芳基”意指含有6至10個碳原子的芳族原子團，比如，苯基或萘基。芳基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“雜芳基”術語是指在至少一個環(huán)內帶有一或多個獨立選自o、s及n的雜原子環(huán)成員(形成環(huán)的原子)的單環(huán)或稠合環(huán)的多環(huán)芳族雜環(huán)基團。雜芳基基團具有5至14個形成環(huán)的原子，包括1至13個碳原子及1至8個選自o、s及n的雜原子。在一些實施方式中，雜芳基基團具有5至10個形成環(huán)的原子，包括1至4個雜原子。雜芳基基團還可含有1至3個氧代或硫羰(即，＝s)基團。在一些實施方式中，雜芳基基團具有5至8個形成環(huán)的原子，包括1、2或3個雜原子。例如，“5-元雜芳基”術語是指在單環(huán)雜芳基環(huán)內具有5個形成環(huán)的原子的如前文所定義的單環(huán)雜芳基基團；“6-元雜芳基”術語是指在單環(huán)雜芳基環(huán)內具有6個形成環(huán)的原子的如前文所定義的單環(huán)雜芳基基團；且“5-或6-元雜芳基”術語是指在單環(huán)雜芳基環(huán)內具有5或6個形成環(huán)的原子的如前文所定義的單環(huán)雜芳基基團。另舉一例，“5-或10-元雜芳基”術語是指在單環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)內具有5、6、7、8、9或10個形成環(huán)的原子的如前文所定義的單環(huán)雜芳基基團。雜芳基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。單環(huán)雜芳基的例子包括有5個形成環(huán)的原子(包括1至3個雜原子)的那些或有6個形成環(huán)的原子(包括1、2或3個氮原子雜原子)的那些。稠合的雙環(huán)雜芳基的例子包括兩個稠合的5-和/或6-元單環(huán)的環(huán)(包括1至4個雜原子)。雜芳基基團的例子包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、嘧唑基、吡咯基、唑基(例如，1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1h-吲唑基、9h-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、異唑并[5,4-c]噠嗪基、異唑并[3,4-c]噠嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、噠嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1h-咪唑-2-(3h)-酮、1h-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2h-噠嗪基、1h-2-氧代-嘧啶基、1h-2-氧代-吡啶基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、1h-2-氧代-噠嗪基等。雜芳基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“雜環(huán)烷基”術語是指單環(huán)或多環(huán)[包括2或多個稠合在一起的環(huán)，包括螺環(huán)、稠合、或橋接的系統(tǒng)，例如，雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)]、飽和或不飽和、非芳族的4-至15-元環(huán)系統(tǒng)(比如，4-至14-元環(huán)系統(tǒng)、4-至12-元環(huán)系統(tǒng)、5-至10-元環(huán)系統(tǒng)、4-至7-元環(huán)系統(tǒng)、4-至6-元環(huán)系統(tǒng)、或5-至6-元環(huán)系統(tǒng))，包括1至14個形成環(huán)的碳原子以及1至10個各自獨立選自o、s及n的形成環(huán)的雜原子。雜環(huán)烷基基團還可任選地含有一或多個氧代或硫羰(即，＝s)基團。例如，“4-至12-元雜環(huán)烷基”是指包含一或多個各自獨立選自o、s及n的形成環(huán)的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、非芳族的4-至12-元環(huán)系統(tǒng)；且“4-至10-元雜環(huán)烷基”術語是指包含一或多個各自獨立選自o、s及n的形成環(huán)的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、非芳族的4-至10-元環(huán)系統(tǒng)。另舉一例，“4-至6-元雜環(huán)烷基”術語是指包含一或多個各自獨立選自o、s及n的形成環(huán)的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、非芳族的4-至6-元環(huán)系統(tǒng)；且“5-至6-元雜環(huán)烷基”術語是指包含一或多個各自獨立選自o、s及n的形成環(huán)的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、非芳族的5-至6-元環(huán)系統(tǒng)。還包括在雜環(huán)烷基的定義內的是具有一或多個稠合至非芳族雜環(huán)烷基環(huán)的芳族環(huán)(包括芳基及雜芳基)的部分，例如，非芳族雜環(huán)烷基環(huán)的吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡唑基、酞酰亞胺基、萘二甲酰亞胺、以及苯并衍生物。雜環(huán)烷基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。這樣的雜環(huán)烷基環(huán)的例子包括：吖丁啶基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、嗪基、噻嗪基、奎寧環(huán)基、色滿基、異色滿基、苯并嗪基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷等。雜環(huán)烷基環(huán)的進一步例子包括：四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-唑烷-3-基、1,4-氧氮雜環(huán)庚-1-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-噻嗪-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-嗪-4-基、唑烷氧代、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)等。芳族稠合的雜環(huán)烷基基團的一些例子包括：吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氫-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4h)-酮-5-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基、及3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮-3-基基團。雜環(huán)烷基基團是任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。雜環(huán)烷基基團的例子包括5-或6-元單環(huán)的環(huán)以及9-或10-元稠合雙環(huán)的環(huán)。本文所用的“鹵代”或“鹵素”基團是定義為包括：氟、氯、溴或碘。本文所用的“鹵代烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的烷基基團(至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)。例如，“c1-6鹵代烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的c1-6烷基基團(至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)。另舉一例，“c1-4鹵代烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的c1-4烷基基團(至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)；“c1-3鹵代烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的c1-3烷基基團(至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)；且“c1-2鹵代烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的c1-2烷基基團(即，甲基或乙基)(至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)。再另舉一例，“c1鹵代烷基”術語是指具有1、2、或3個鹵素取代基的甲基基團。鹵代烷基基團的例子包括：cf3、c2f5、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2cl等。本文所用的“鹵代環(huán)烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的環(huán)烷基基團(至多全鹵代環(huán)烷基，即，環(huán)烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代)。例如，“c3-4鹵代環(huán)烷基”術語是指具有一或多個鹵素取代基的環(huán)丙基或環(huán)丁基基團。鹵代環(huán)烷基的一例是2-氟環(huán)丙烷-1-基。本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”術語是指-o-烷基基團。例如，“c1-6烷氧基”或“c1-6烷基氧基”術語是指-o-(c1-6烷基)基團；且“c1-4烷氧基”或“c1-4烷基氧基”術語是指-o-(c1-4烷基)基團。另舉一例，“c1-2烷氧基”或“c1-2烷基氧基”術語是指-o-(c1-2烷基)基團。烷氧基的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“鹵代烷氧基”術語是指-o-鹵代烷基基團。例如，“c1-6鹵代烷氧基”術語是指-o-(c1-6鹵代烷基)基團。另舉一例，“c1-4鹵代烷氧基”術語是指-o-(c1-4鹵代烷基)基團；且“c1-2鹵代烷氧基”術語是指-o-(c1-2鹵代烷基)基團。再另舉一例，“c1鹵代烷氧基”術語是指具有1、2、或3個鹵素取代基的甲氧基基團。鹵代烷氧基的例是-ocf3或-ochf2。本文所用的“環(huán)烷氧基”或“環(huán)烷基氧基”術語是指-o-環(huán)烷基基團。例如，“c3-7環(huán)烷氧基”或“c3-7環(huán)烷基氧基”術語是指-o-(c3-7環(huán)烷基)基團。另舉一例，“c3-6環(huán)烷氧基”或“c3-6環(huán)烷基氧基”術語是指-o-(c3-6環(huán)烷基)基團。環(huán)烷氧基的例子包括c3-6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等)。環(huán)烷氧基或環(huán)烷基氧基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“c6-10芳氧基”術語是指-o-(c6-10芳基)基團。c6-10芳氧基基團的一例是-o-苯基[即，苯氧基]。c6-10芳氧基基團可任選地被一或多個(例如，1至5個)適當的取代基所取代。本文所用的“氟烷基”術語是指具有一或多個氟取代基的烷基基團(至多全氟烷基，即，烷基基團的每一個氫原子均被氟所取代)。例如，“c1-2氟烷基”術語是指具有一或多個氟取代基的c1-2烷基基團(至多全氟烷基，即，c1-2烷基基團的每一個氫原子均被氟所取代)。另舉一例，“c1氟烷基”術語是指具有1、2、或3個氟取代基的c1烷基基團(即，甲基)。氟烷基基團的例子包括：cf3、c2f5、ch2cf3、chf2、ch2f等。本文所用的“氟烷氧基”術語是指-o-氟烷基基團。例如，“c1-2氟烷氧基”術語是指-o-c1-2氟烷基基團。另舉一例，“c1氟烷氧基”術語是指具有1、2、或3個氟取代基的甲氧基基團。c1氟烷氧基的例子是-ocf3或-ochf2。本文所用的“羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”術語是指具有一或多個(例如，1、2、或3個)oh取代基的烷基基團?！癱1-6羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”術語是指具有一或多個(例如，1、2、或3個)oh取代基的c1-6烷基基團?！癱1-4羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”術語是指具有一或多個(例如，1、2、或3個)oh取代基的c1-4烷基基團；“c1-3羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”術語是指具有一或多個(例如，1、2、或3個)oh取代基的c1-3烷基基團；且“c1-2羥烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”術語是指具有一或多個(例如，1、2、或3個)oh取代基的c1-2烷基基團。羥烷基的例子是-ch2oh或-ch2ch2oh。本文所用的“氧代”術語是指＝o。當氧代取代于碳原子上時，它們一起形成羰基部分[-c(＝o)-]。當氧代取代于硫原子上時，它們一起形成亞磺?；糠諿-s(＝o)-]；當兩個氧代取代于硫原子上時，它們一起形成磺?；糠諿-s(＝o)2-]。本文所用的“硫羰”術語是指＝s。當硫羰取代于碳原子上時，它們一起形成[-c(＝s)-]部分。本文所用的“任選地被取代”術語意指取代是任選地的且因此同時包括未被取代和被取代的原子和部分?！氨蝗〈摹痹踊虿糠质侵冈谥付ㄔ踊虿糠稚系娜魏螝淇杀粊碜灾付ㄈ〈航M的選項所取代(至多指定原子或部分上的每一個氫原子均被來自指定取代基群組的選項所取代)，條件是：未超過指定原子或部分的正常原子價且取代產生穩(wěn)定的化合物。例如，如果甲基基團(即，ch3)是任選地被取代的，則碳原子上有至多3個的氫原子可被取代基基團所取代。本文所用的“任選地被取代的c1-4烷基”術語是指任選地被一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列的取代基所取代的c1-4烷基：-oh、鹵素、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷氧基及c1-4鹵代烷氧基。本文所用的“任選地被取代的c1-2烷基”術語是指任選地被一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列的取代基所取代的c1-2烷基：-oh、鹵素、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷氧基及c1-4鹵代烷氧基。本文所用的“任選地被取代的c3-4環(huán)烷基”術語是指任選地被一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列的取代基所取代的c3-4環(huán)烷基：-oh、鹵素、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基。本文所用的“任選地被取代的環(huán)丙基甲基”術語是指任選地被一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列的取代基所取代的環(huán)丙基甲基：-oh、鹵素、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4羥烷基、c1-4烷氧基、及c1-4鹵代烷氧基。本文所用的“任選地被取代的c1-4烷氧基”術語是指任選地被一或多個(例如，1至5個)各自獨立選自下列的取代基所取代的c1-4烷氧基：-oh、鹵素、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷氧基及c1-4鹵代烷氧基。除非另有指明，本文所用的取代基的連接點可以是取代基的任何適當的位置。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(通過哌啶基的n原子連接)、哌啶-2-基(通過哌啶基的2-位置上的c原子連接)、哌啶-3-基(通過哌啶基的3-位置上的c原子連接)、或是哌啶-4-基(通過哌啶基的4-位置上的c原子連接)。另舉一例，吡啶基可以是2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。當取代基的鍵顯示為越過連接環(huán)上的兩個原子的鍵時，這樣的取代基可鍵合至可取代的環(huán)的任何形成環(huán)的原子(即與一或多個氫原子鍵合)，除非文中另有指明或暗示。例如，如下文的式a-101所示地，r10可鍵合至各帶有氫原子(但未顯示出)的兩個環(huán)碳原子中的任一個。另舉一例，如下文的式a-102所示，r10可鍵合至各帶有氫原子(但未顯示出)的吡嗪環(huán)上的兩個環(huán)碳原子中的任一個；且r10a可鍵合至各帶有氫原子(但未顯示出)的咪唑環(huán)上的兩個環(huán)碳原子中的任一個。當描述被取代或任選地被取代的部分但未指出這樣的部分是經由哪個原子鍵合至取代基時，這樣的取代基可經由這樣的部分的任何適當原子鍵合。例如，在被取代的芳基烷基中，芳基烷基[例如，(c6-10芳基)-c1-4烷基-]上的取代基可鍵合至芳基烷基的烷基部分或芳基部分的任何碳原子。僅在這樣的組合會產生穩(wěn)定化合物的情況下取代基和/或變量的組合是允許的。如前文所提到的，式i化合物可以藥學上可接受的鹽類的形式存在，比如，式i化合物的酸加成鹽類和/或堿加成鹽類。本文所用的“藥學上可接受的鹽(類)”的語句，除非另有指明，包括可出現(xiàn)于式i化合物內的酸加成或堿鹽類。式i化合物的藥學上可接受的鹽類包括其酸加成及堿鹽類。適當的酸加成鹽類是由形成無毒性鹽類的酸所形成的。例子包括有：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥芐基)苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、十六酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥基-2-萘酸鹽鹽類。適當的堿鹽類是由形成無毒性鹽類的堿類所形成的。例子包括有：鋁、精氨酸、苯乙二胺(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇及鋅鹽類。還可形成酸類及堿類的半鹽類，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽類。關于適當鹽類的回顧，可見于“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse”bystahlandwermuth(wiley-vch,2002)。對于本領域技術人員而言，用于制造式i化合物的藥學上可接受鹽類的方法是已知的。本文所用的“式i”、“式i或其藥學上可接受的鹽類”、“[式i]的化合物或鹽類的藥學上可接受的鹽類”是定義為包括式i化合物的所有形式，包括其水合物、溶劑化物、同分異構體(包含，例如，旋轉立體異構體)、結晶及非結晶形式、同晶型體、多晶型物、代謝物、及前藥。如本領域技術人員已知的，胺化合物(即，包含一或多個氮原子的那些)，例如，叔胺類，可形成n-氧化物(也稱作為胺氧化物或胺n-氧化物)。n-氧化物具有式(r100r200r300)n+-o-，其中主體胺(r100r200r300)n可以是，例如，叔胺(例如，r100、r200、r300各獨立是烷基、芳烷基、芳基、雜芳基等)、雜環(huán)或雜芳族胺[例如，(r100r200r300)n一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-芐基吡咯烷、或吡啶]。例如，亞胺氮，尤指雜環(huán)或雜芳族亞胺氮、或吡啶類型氮原子[比如，吡啶、噠嗪、或哌嗪內的氮原子]，可n-氧化形成包含基團的n-氧化物。因此，包含一或多個氮原子(例如，亞胺氮原子)的根據本發(fā)明的化合物能夠形成其n-氧化物(例如，單-n-氧化物、雙-n-氧化物或多-n-氧化物、或是其混合物，取決于適合形成穩(wěn)定的n-氧化物的氮原子數目)。本文所用的“n-氧化物”術語是指本文所描述的胺化合物(例如，包含一或多個亞胺氮原子的化合物)的所有可能的(且尤指所有穩(wěn)定的)n-氧化物形式，比如，單-n-氧化物(當胺化合物的一個以上的氮原子可形成單-n-氧化物時，包括不同的同分異構體)或多-n-氧化物(例如，雙-n-氧化物)、或是其任何比例的混合物。本文所描述的式i化合物及其鹽類還包括其n-氧化物。式i化合物(包括其鹽類)可以在完全非晶形至完全結晶的范圍內的連續(xù)固態(tài)存在?！胺蔷巍毙g語是指物質在分子水平缺乏長程有序且視溫度而定，可顯示出固體或液體的物理性質。一般而言，這樣的物質不會產生區(qū)別性的x射線衍射圖型且雖然顯示出固體的性質，但是更正式地被描述為液體。在加熱時，發(fā)生了由明顯的固體變?yōu)閹в幸后w性質的物質的變化，特征在于狀態(tài)的變化，通常為二級(“玻璃轉移現(xiàn)象”)?！敖Y晶”術語是指其中物質在分子水平具有規(guī)則有序的內部結構且產生帶有界定峰的區(qū)別性x射線衍射圖型的固相。這樣的物質在充分加熱時也會顯示出液體性質，但是由固體至液體的變化是以相變化為特征，通常為一級(“熔點”)。式i化合物(包括其鹽類)可以未溶劑化及溶劑化的形式存在。當溶劑或水緊密結合時，復合物具有與濕度無關的界限分明的化學計量。然而，當該溶劑或水的結合弱時，如在通道溶劑化物(channelsolvates)及吸濕化合物的情況下，水/溶劑含量將取決于濕度及干燥條件。在這樣的情況下，非化學劑量比是為正常的。式i化合物(包括其鹽類)可以籠形包合物或其他復合物(例如，共晶)形式存在。包括在本發(fā)明范圍內的是比如籠形包合物的復合物，藥物-宿主(drug-host)包含復合物，其中，藥物及宿主是以化學計量比或非化學計量比的量存在。還包括含有兩個或多個可呈化學計量比或非化學計量比的有機和/或無機成份的本發(fā)明化合物的復合物。得到的復合物可以是離子化的、部分離子化的、或非離子化的。共晶通常是定義為通過非共價相互作用結合的中性分子組分的結晶復合物，但也可以是中性分子與鹽的復合物。共晶可通過熔融結晶化、通過自溶劑的結晶析出、或通過將組分物理研磨在一起而制備；參見seeo.almarssonandm.j.zaworotko,chem.commun.2004,17,1889-1896。關于多組分復合物的一般性回顧，可參見j.k.haleblian,j.pharm.sci.1975,64,1269-1288。本發(fā)明的化合物(包括其鹽類)在經歷適當的條件時，還可以介結晶態(tài)(中間相或液晶)存在。介結晶態(tài)是在真正的晶態(tài)與真正液態(tài)之間的中間體(熔體或溶液)。因溫度的變化而造成的介晶現(xiàn)象描述為“向溫性的”，而由于添加第二個組分(比如，水或另外的溶劑)所造成的描述為“易溶的”。具有形成易溶性中間相的潛力的化合物是稱為“兩親的”且是由具有離子性(比如，-coo-na+、-coo-k+、或-so3-na+)或非離子性(比如，-n-n+(ch3)3)極性頭基團所組成。有關更多的訊息，可參見crystalsandthepolarizingmicroscopebyn.h.hartshorneanda.stuart,4thedition(edwardarnold,1970)。本發(fā)明也關于式i化合物的前藥。因此，本身具有少量藥理活性或無藥理活性的式i化合物的一些衍生物，當給藥至身體內或之上時，例如，可通過水解性裂解，轉化為具有期望的活性的式i化合物。這樣的衍生物稱作為“前藥”。有關前藥的使用的進一步數據可見于：pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14,acssymposiumseries(t.higuchiandw.stella)andbioreversiblecarriersindrugdesign,pergamonpress,1987(ed.e.b.roche,americanpharmaceuticalassociation)。根據本發(fā)明的前藥，例如，可通過使用本領域技術人員已知的稱作為“前部分(pro-moieties)”的一些部分(例如，如“designofprodrugs”byh.bundgaard(elsevier,1985)或prodrugs:challengesandreward,2007edition,editedbyvalentinostella,ronaldborchardt,michaelhageman,rezaoliyai,hansmaag,jeffersontilley,pages134-175(springer,2007)中所記載的，取代任何式i的化合物內所存在的適當官能團而生產。此外，一些式i化合物本身可充當其他式i化合物的前藥。本發(fā)明的范圍還包括式i化合物的代謝物，即，藥物給藥后在活體內所形成的化合物。式i化合物(包含其鹽類)包括所有立體異構體及互變異構體。式i的立體異構體包括式i化合物的順式及反式異構體；光學異構體(比如，r及s對映異構體)；非對映異構體；幾何異構體；旋轉異構物；阻轉異構體；以及構象異構體(包括顯示出一種以上同分異構現(xiàn)象的化合物)；以及它們混合物(比如，消旋物及非對映異構體對)。還包括其中平衡離子具旋光性的酸加成或堿加成鹽類，例如，d-乳酸鹽或l-賴氨酸；或是消旋的酸加成鹽或堿加成鹽類，例如，dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。在一些實施方式中，式i化合物(包括其鹽類)可具有不對稱的碳原子。在本文中，式i化合物的碳-碳鍵可以實線(-)、實心的楔形線或虛線的楔形線來描繪。用實線來描繪與不對稱碳原子的鍵合意圖表示該碳原子上的所有可能立體異構體(例如，特定的對映異構體、消旋混合物等)均包括在內。使用實心或虛線的楔形線來描繪與不對稱碳原子的鍵合旨在表示僅有所顯示的立體異構體意圖被包括在內。式i化合物有可能可含有一個以上的不對稱碳原子。在那些化合物中，使用實線來描繪與不對稱碳原子的鍵合旨在表示所有可能的立體異構體均意圖包括在內。例如，除非另有說明，式i化合物意在可以對映異構體及非對映異構體或是以消旋物及其混合物形式存在。用實線描繪與式i化合物內的一或多個不對稱碳原子的鍵合以及使用實心或虛線的楔形線來描繪與相同化合物內的其他不對稱碳原子的鍵合，旨在說明有非對映異構體的混合物存在。在一些實施方式中，式i化合物(包括其鹽類)可以阻轉異構體形式存在及/或是以阻轉異構體的形式拆分(例如，一或多個阻轉對映異構體(atropenantiomer))。本領域技術人員可認知到，阻轉異構現(xiàn)象可存在于具有兩個或多個芳族環(huán)(例如，兩個芳族環(huán)通過一個單鍵連接)的化合物中。參見，例如，freedman,t.b.etal.,absoluteconfigurationdeterminationofchiralmoleculesinthesolutionstateusingvibrationalcirculardichroism.chirality2003,15,743-758；及bringmann,g.etal.,atroposelectivesynthesisofaxiallychiralbiarylcompounds.angew.chem.,int.ed.2005,44,5384-5427。當任何消旋物結晶析出時，可能有不同類型的結晶。一種類型是消旋化合物(真正的消旋物)，其中產生了均質形式的晶體，其含有等摩爾量的兩個對映異構體。另一類型是消旋混合物或晶團(conglomerate)，其中產生了等摩爾量或不同摩爾量的二種形式的晶體，各包含單一對映異構體。式i化合物(包括其鹽類)可顯示出互變及結構上異構的現(xiàn)象。例如，式i化合物可以數種互變異構形式(包括烯醇及亞胺形式、酰胺及酰亞胺酸形式、以及酮及烯胺形式)、幾何異構體及其混合物存在。所有的這樣的互變形式均包括在式i化合物的范圍內。互變異構體可以互變異構組于溶液中的混合物的形式存在。在固體形式內，通常有一個互變異構體占優(yōu)勢。即使只對一個互變異構體進行說明，本發(fā)明包括式i化合物的所有互變異構體。例如，當下列本發(fā)明的兩個互變異構體中的一個是公開于本文的實驗部分時，本領域技術人員可容易地認知到本發(fā)明還包括另一個。另舉一例，當下列本發(fā)明的三個互變異構體中的一個公開于本文的實驗部分時，本領域技術人員可容易地認知到本發(fā)明還包括其他互變異構體，比如，下文所示的另外兩個。本發(fā)明包括所有藥學上可接受的被同位素標記的式i化合物(包括其鹽類)，其中有一或多個原子被原子序相同但原子質量或質量數與自然中常見的原子質量或質量數不同的原子所取代。適合并入本發(fā)明的化合物(包括其鹽類)的同位素例子包括以下的同位素：氫，比如，2h及3h；碳，比如，11c、13c及14c；氯，比如，36cl；氟，比如，18f；碘，比如，123i及125i；氮，比如，13n及15n；氧，比如，15o、17o及18o；磷，比如，32p；以及硫，比如，35s。一些被同位素標記的式i化合物，例如，那些包括放射性同位素的，可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即，3h)及碳-14(即，14c)由于其易于并入且有現(xiàn)成的檢測裝置，對于此目的而言是特別優(yōu)選的。被較重的同位素(比如，氘，即，2h)的取代可提供一些因代謝穩(wěn)定性較高所產生的治療上的優(yōu)點，例如，活體內半衰期增加或所需要的劑量減少，因此，在一些情況下，是優(yōu)選的。被正電子發(fā)射的同位素(比如，11c、18f、15o及13n)的取代可用于正電子發(fā)射斷層攝影(pet)研究，用于檢驗底物受體占有率。被同位素標記的式i化合物(包括其鹽類)一般可通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術或是通過與隨附的實施例及制備例所描述的類似的方法，使用適當的被同位素標記的試劑取代先前所用的非經同位素標記的試劑制備。在本發(fā)明的第二個方面中，本發(fā)明還提供了包含式i的新穎化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)的組合物(例如，藥物組合物)。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含了(治療有效量的)式i的新穎化合物(或其藥學上可接受的鹽類)且任選地包含了藥學上可接受的載體。在一個進一步的實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含了(治療有效量的)式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類)，任選地包含了藥學上可接受的載體以及任選地的至少一種其他的藥劑(medicinal或pharmaceuticalagent)(比如，下文所描述的抗精神病藥或抗精神分裂藥劑)。在一個實施方式中，該其他的藥劑是下文所描述的抗精神分裂藥劑。藥學上可接受的載體可包含任何常規(guī)的藥用載體或賦形劑。適當的藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(比如，水合物及溶劑化物)。視需要，藥物組合物可含有其他的成分，比如，矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，就口服給藥而言，含有各種賦形劑(比如，檸檬酸)的片劑可與各種崩解劑(比如，淀粉、藻酸及一些復合的硅酸鹽)以及與粘合劑(比如，蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。此外，潤滑劑(比如，硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉及滑石)?？捎糜趬浩哪康摹ｎ愃祁愋偷墓腆w組合物還可用于軟和硬式充填膠囊。因此，材料的非限制例子包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當水性懸浮液或酏劑用于口服給藥時，其中的活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或色素且，視需要乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(比如，水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起結合。藥物組合物可，例如，以適于口服給藥的形式，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋制劑、溶液或懸浮液；適于非經腸注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適于局部給藥的形式，如軟膏或乳膏；或是適于直腸給藥的形式，如栓劑。示例性非經腸給藥形式包括活性化合物于無菌水溶液的溶液或懸浮液，例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液。視需要，這樣的劑型可以是經適當緩沖的。藥物組合物可以單位劑量形式，適合于精確劑量的單次給藥。本領域技術人員可了解到，組合物可以亞治療劑量的形式配制，而預想到有多次劑量。在一個實施方式中，組合物包含治療有效量的式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類)以及藥學上可接受的載體。式i化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)是d1r調節(jié)劑。在一些實施方式中，式i化合物是d1r激動劑[即，與d1r受體結合(對其有親和性)且將d1r受體活化]。在一些實施方式中，與作為參照的完全d1r激動劑的多巴胺相比，式i化合物為超強的激動劑(即，對于d1r受體能夠產生比內源性d1r激動劑(多巴胺)大的最大反應的化合物，因而顯示出大于100％的有效性，例如，120％)。在一些實施方式中，與作為參照的完全d1r激動劑的多巴胺相比，式i化合物為完全的d1r激動劑(即，與多巴胺的相比，具有約100％的有效性，例如，90-100％)。在一些實施方式中，與作為參照的完全d1r激動劑的多巴胺相比，式i化合物為部分的d1r激動劑[即，雖然結合并活化d1受體但相對于完全激動劑(多巴胺)，對于d1受體僅有部分有效性(即，小于100％，例如，10％-80％或50％-70％)的化合物]。d1r激動劑(包括超級激動劑、完全激動劑、以及部分激動劑)可激動或部分激動d1r的活性。在一些實施方式中，式i化合物對于d1r的ec50是小于約10μm、5μm、2μm、1μm、500nm、200nm、100nm、50、40、30、20、10、5、2、或1nm。當引用一個化合物時，本文所用的術語“d1r調節(jié)劑”或“d1r激動劑”(包括超級d1r激動劑、完全d1r激動劑、或部分激動劑)是分別指d1樣受體調節(jié)劑或d1樣受體激動劑(即，無需在d1樣受體的亞型之間有選擇性)。參見lewis,jpet286:345-353,1998。d1rs包括，例如，人類的d1及d5以及嚙齒動物的d1a及d1b。可通過任何能夠將化合物遞送至作用部位的方法，來執(zhí)行式i化合物的給藥。這些方法包括，例如，經腸途徑(例如，口服途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、口服途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(包括靜脈內、皮下、肌內、動脈內或輸液)、脊髓內途徑、硬膜外途徑、腦內途徑、側腦室內途徑、局部、及直腸給藥。在本發(fā)明的一實施方式中，式i化合物可通過口服途徑給藥/生效?？烧{整給藥方法以提供最佳的所期望的反應。例如，可給藥單次大劑量，在一段時間內給藥多次的分份劑量或是可通過治療狀況的緊迫性所指示地，將劑量按比例減少或增加。將非經腸組合物配制于易于給藥且劑量均一的劑量單位形式是有利的。本文所用的劑量單位形式是指適合充作接受治療的哺乳動物患者的單位劑量的物理上分散的單元；各單元含有經過計算可產生期望的治療效果的預定量的活性化合物連同必須的藥學載體。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格是受到各種因素，比如，治療藥劑的獨特的特征以及所欲達到的特定治療或預防效果所支配。在本發(fā)明的一實施方式中，式i化合物可用于治療人類。應注意到的是，劑量數值可隨著待緩解的障礙的類型及嚴重性而變化，且可包括單一或多劑量。進一步應了解到的是，就任何特定的患者而言，特定的給藥方法應隨著時間的變化，根據個別的需要以及施用或監(jiān)督組合物給藥的人員的專業(yè)判斷，加以調整，且本文所闡述的劑量范圍僅是示例性的且無意限制要求保護的組合物的范圍或實施。例如，劑量可基于藥物動力學或藥效動力學參數(其可包括臨床效果，比如，毒性作用和/或實驗值)，加以調整。因此，本發(fā)明涵蓋本領域技術人員所決定的同一病患的劑量增量(intra-patientdose-escalation)。化學治療劑給藥的適當劑量及給藥方法的決定是相關技術已知的且一旦提供了本文所公開的教導，本領域技術人員應可理解為涵蓋于已知的技術內。式i化合物的或其藥學上可接受的鹽類的給藥量是取決于接受治療的患者、障礙或障礙的嚴重性、給藥的速率、化合物的體內配置(disposition)以及開處方醫(yī)師的裁量。一般而言，有效劑量是在約0.0001至約50mg/kg(體重)/天的范圍內，例如，約0.01至約10mg/kg/天，單一劑量或分份劑量。就70kg的人類而言，這等于約0.007mg至約3500mg/天，例如，約0.7mg至約700mg/天。在一些情況下，低于所述范圍的下線的劑量水平就綽綽有余，然而在一些其他情況下，可采用還更大的劑量，而不會造成任何有害的副作用，條件是：這樣的較大的劑量是先分份為數個小劑量，在一個整天內給藥。本文所用的“聯(lián)合治療”術語是指將式i化合物或其藥學上可接受的鹽類連同至少一種其他的藥劑(例如，抗精神分裂藥劑)依序先后或同時給藥。本發(fā)明包括式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類)與一或多個其他藥學活性劑的組合的用途。如果給藥活性劑的組合，則它們可以分開的劑量形式或合并于單一劑量形式，依序先后或同時給藥。因此，本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含一定量的：(a)第一個藥劑，包含式i化合物(包括其n-氧化物或是該化合物或該n-氧化物的藥學上可接受的鹽類)；(b)第二個藥學活性劑；以及(c)藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。根據接受治療的疾病、障礙、或病征，可選擇各種藥學活性劑來與式i化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)一起使用?？膳c本發(fā)明的組合物結合使用的藥學活性劑包括(不限于)：(i)乙酰膽堿酯酶抑制劑，比如，鹽酸多奈哌齊(donepezilhydrochloride)[aricept，memac]；或是腺苷a2a受體拮抗劑，比如，普瑞丁奈(preladenant)(sch420814)或sch412348；(ii)類淀粉蛋白-β(或其斷片)，比如，共軛至panhladr-結合抗原決定區(qū)(padre)的aβ1-15及acc-001(elan/wyeth)；(iii)類淀粉蛋白-β(或其斷片)的抗體，比如，巴平單株抗體(bapineuzumab)(也稱作aab-001)以及aab-002(wyeth/elan)；(iv)類淀粉蛋白降低或抑制劑(包括減少類淀粉的制造、累積及原纖維化者)，比如，初乳素(colostrinin)及必諾斯林(bisnorcymserine，也稱作bnc)；(v)α-腎上腺素受體激動劑，比如，尼可丁(clonidine)(catapres)；(vi)β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)，比如，卡替洛爾(carteolol)；(vii)抗膽堿劑，比如，阿米替林(amitriptyline)(elavil，endep)；(viii)抗痙攣劑，比如，卡馬西平(tegretol，carbatrol)；(ix)抗精神病藥，比如，魯拉西酮(lurasidone)(也稱作sm-13496；大日本住友)；(x)鈣道阻斷劑，比如，尼伐地平(nilvadipine)(escor，nivadil)；(xi)兒茶酚o-甲基轉移酶(comt)抑制劑，比如，托卡朋(tolcapone)(tasmar)；(xii)中樞神經興奮劑，比如，咖啡因；(xiii)皮質類固醇，比如，潑尼松(prednisone)(sterapred，deltasone)；(xiv)多巴胺受體激動劑，比如，阿撲嗎啡(apomorphine)(apokyn)；(xv)多巴胺受體拮抗劑，比如，丁苯那嗪(tetrabenazine)[nitoman，xenazine，多巴胺d2拮抗劑，比如，喹硫平(quetiapine)]；(xvi)多巴胺再攝取抑制劑，比如，順丁烯二酸諾米芬辛(merital)；(xvii)γ-胺基丁酸(gaba)受體激動劑，比如，巴克樂芬(lioresal，kemstro)；(xviii)組織胺3(h3)拮抗劑，比如，環(huán)丙沙芬(ciproxifan)；(xix)免疫調節(jié)劑，比如，格拉默醋酸鹽(也稱作為共聚物-1；copaxone)；(xx)免疫抑制劑，比如，甲氨蝶呤(methotrexate)(trexall，rheumatrex)；(xxi)干擾素，包括干擾素β-1a(avonex，rebif)及干擾素β-1b(betaseron，betaferon)；(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或與dopa脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(carbidopa)[sinemet，carbilev，parcopa])結合；(xxiii)n-甲基-d-天門冬氨酸(nmda)受體拮抗劑，比如，美金剛(memantine)(namenda，axura，ebixa)；(xxiv)單胺氧化酶(mao)抑制劑，比如，司來吉蘭(selegiline)(emsam)；(xxv)毒蕈堿受體(尤指m1亞型)激動劑，比如，氯貝膽堿(duvoid，urecholine)；(xxvi)神經保護藥物，比如，2,3,4,9-四氫-1h-咔唑-3-酮肟；(xxvii)煙堿受體激動劑，比如，地棘蛙素(epibatidine)；(xxviii)去甲腎上腺素再攝取抑制劑，比如，阿托西汀(atomoxetine)(strattera)；(xxix)磷酸二酯酶(pde)抑制劑，例如，pde9抑制劑，比如，bay73-6691(bayerag)及pde10(例如，pde10a)抑制劑，比如，罌粟堿(papaverine)；(xxx)其他pde抑制劑，包括：(a)pde1抑制劑(例如，長春西汀(vinpocetine))；(b)pde2抑制劑(例如，赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(ehna))；(c)pde4抑制劑(例如，咯利普蘭(rolipram)；以及(d)pde5抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)(viagra,revatio))；(xxxi)喹啉類，比如，奎寧(quinine)(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡萄糖酸鹽類)；(xxxii)β-分泌酶抑制劑，比如，wy-25105；(xxxiii)γ-分泌酶抑制劑，比如，ly-411575(lilly)；(xxxiv)血清素(5-羥基色胺)1a(5-ht1a)受體拮抗劑，比如，螺環(huán)哌啶酮(spiperone)；(xxxv)血清素(5-羥基色胺)4(5-ht4)受體拮抗劑，比如，prx-03140(epix)；(xxxvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-ht6)受體拮抗劑，比如，米安色林(mianserin)(torvol、bolvidon、norval)；(xxxvii)血清素(5-ht)再攝取抑制劑，比如，阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(celexa,cipramil)；(xxxviii)營養(yǎng)因子，比如，神經生長因子(ngf)、堿性纖維母細胞生長因子(bfgf；ersofermin)、神經營養(yǎng)蛋白-3(nt-3)、心臟營養(yǎng)素-1(cardiotrophin-1)、腦衍生的神經元營養(yǎng)因子(bdnf)、神經鞘胚素(neublastin)、鎳紋蛋白(meteorin)、以及神經膠質衍生的神經營養(yǎng)因子(gdnf)、以及刺激營養(yǎng)因子的產生的藥劑，比如，丙戊茶堿(propentofylline)；等。式i化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可任選地與另外的活性劑并用。這樣的活性劑可以是，例如，非典型抗精神病或抗帕金森病藥劑或抗阿爾茨海默氏癥藥劑。因此，本發(fā)明的另一實施方式提供了治療d1介導的障礙(例如，與d1有關的神經及精神障礙)的方法，包含：將有效量的式i化合物(包括其n-氧化物或該化合物或該n-氧化物的藥學上可接受的鹽類)給藥給哺乳動物，且還包含：給藥另外的活性劑。本文所用的“另外的活性劑”是指式i化合物(包括或其藥學上可接受的鹽類)以外的任何的治療劑，其可用于治療主題的障礙。另外的治療劑包括：抗抑郁劑、抗精神病藥(比如，抗精神分裂癥藥)、止痛藥、抗帕金森病藥劑、抗lid(左旋多巴所誘導的運動障礙)劑、抗阿爾茨海默氏癥劑及抗焦慮劑?？膳c本發(fā)明的化合物并用的特定種類抗抑郁劑的例子包括：去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(ssris)、nk-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(maois)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(rimas)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(snris)、促腎上腺皮質素釋放因子(crf)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、以及非典型抗抑郁劑。適當的去甲腎上腺再攝取抑制劑包括：叔胺三環(huán)藥劑及仲胺三環(huán)藥劑。適當的叔胺三環(huán)藥劑及仲胺三環(huán)藥劑包括：阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及馬普替林(maprotiline)。適當的選擇性血清素再攝取抑制劑的例子包括：氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、以及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑的例子包括：異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及苯環(huán)丙胺(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶的可逆抑制劑的例子包括：嗎氯貝胺(moclobemide)。用于本發(fā)明的適當血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑的例子包括：文拉法辛(venlafaxine)。適當的非典型抗抑郁劑的例子包括：安非他酮(bupropion)、鋰(lithium)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙秦(viloxazine)?？拱柎暮Ｄ习Y藥劑的例子包括：戴美朋(dimebon)、nmda受體拮抗劑(比如，美金剛[memantine])、以及膽堿脂酶抑制劑(比如，多奈哌齊[donepezil]及加蘭他敏[galantamine])。可與本發(fā)明的化合物并用的適當類別的抗焦慮劑例子包括：苯二氮類(benzodiazepines)及血清素1a(5-ht1a)激動劑或拮抗劑尤指5-ht1a部分激動劑)，以及促腎上腺皮質素釋放因子(crf)拮抗劑。適當的苯二氮類包括：阿普唑侖(alprazolam)、氯氮(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、及普拉西泮(prazepam)。適當的5-ht1a受體激動劑或拮抗劑包括：丁螺環(huán)酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)、及伊沙匹隆(ipsapirone)。適當的非典型抗精神病藥包括：帕利哌酮(paliperidone)、聯(lián)苯蘆諾(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)、及喹硫平(quetiapine)。適當的煙堿乙酰膽堿激動劑包括：異丙克蘭(ispronicline)、伏尼克蘭(varenicline)及mem3454。止痛藥包括：普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可樂定(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪達唑侖(midazolam)、氯胺酮(ketamine)及齊考諾肽(ziconotide)。適當的抗帕金森病藥劑的例子包括：l-dopa(或其甲酯或乙酯)；dopa脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(carbidopa)[sinemet，carbilev，parcopa]、腺苷a2a受體拮抗劑[例如，普瑞丁奈(preladenant)(sch420814或sch412348)]、芐絲肼(benserazide)(madopar)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)、或間羥基芐基肼)；多巴胺激動劑[比如，阿撲嗎啡(apomorphine)(apokyn)、溴隱亭(bromocriptine)(parlodel)、卡麥角林(cabergoline)(dostinex)、二受體激動劑(dihydrexidine)、雙氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(corlopam)、利舒脲(lisuride)(dopergin)、培高利特(pergolide)(permax)、吡貝地爾(piribedil)(trivastal，trastal)、普拉克索(pramipexole)(mirapex)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(requip)、羅替高汀(rotigotine)(neupro)、skf-82958(glaxosmithkline)、及沙立左坦(sarizotan)]；單胺氧化酶(mao)抑制劑[比如，司來吉蘭(selegiline)(emsam)、鹽酸司來吉蘭(selegilinehydrochloride)(l-德普尼林(l-deprenyl)，eldepryl，zelapar)、二甲基司來吉蘭(dimethylselegilene)、溴法羅明(rofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(nardil)、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)(parnate)、嗎氯貝胺(aurorix，manerix)、貝氟沙通(befloxatone)、沙菲胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(marplan)、尼亞拉胺(nialamide)(niamid)、雷沙吉蘭(rasagiline)(azilect)、異丙異煙肼(iproniazide)(marsilid，iprozid，ipronid)、chf-3381(chiesifarmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(humoryl，perenum)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧鴨嘴花堿(desoxypeganine)、哈爾明(harmine)(也稱作南美卡皮根堿(telepathine)或巴納特林(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(zyvox,zyvoxid)、以及帕吉林(pargyline)(eudatin,supirdyl)]；兒茶酚o-甲基轉移酶(comt)抑制劑[比如，托卡朋(tolcapone)(tasmar)、恩他卡朋(entacapone)(comtan)、以及環(huán)庚三烯酚酮(tropolone)]；n-甲基-d-天門冬氨酸(nmda)受體拮抗劑[比如，美金剛(amantadine)(symmetrel)]；抗膽堿劑[比如，阿米替林(amitriptyline)(elavil,endep)、布替林(butriptyline)、甲磺酸芐托品(benztropinemesylate)(cogentin)、苯海索(trihexyphenidyl)(artane)、苯海拉明(diphenhydramine)(benadryl)、奧芬那君(orphenadrine)(norflex)、莨菪堿(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(atropen)、東莨菪堿(scopolamine)(transderm-scop)、東莨菪堿甲基溴化物(parmine)、雙環(huán)維林(dicycloverine)(bentyl，byclomine，dibent，dilomine，托特羅定(tolterodine)(detrol)，奧昔布寧(oxybutynin)(ditropan，lyrinelxl，oxytrol)、噴噻溴銨(penthienatebromide)、丙胺太林(propantheline)(pro-banthine)、塞克力嗪(cyclizine)、鹽酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride)(tofranil)、順丁烯二酸丙咪嗪(imipraminemaleate)(surmontil)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(norpramin)、多塞平(doxepin)(sinequan，zonalon)、曲米帕明(trimipramine)(surmontil)、以及格隆溴銨(glycopyrrolate)(robinul)]；或它們的組合?？咕穹至寻Y藥劑的例子包括：齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、或伊潘立酮(iloperidone)。一些其他“另外的活性劑”例子包括：利斯的明(rivastigmine)(exelon)、氯氮平(clozapine)、左旋多巴(levodopa)、羅替高汀(rotigotine)、安理申(aricept)、哌甲酯(methylphenidate)、美金剛(memantine)、米那普倫(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)、及阿托西汀(atomoxetine)。如前文所指出，式i化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可與本文所述的一或多個其他的抗精神分裂癥藥劑合并使用。當采用聯(lián)合治療時，該一或多個其他的抗精神分裂癥藥劑可與本發(fā)明的化合物依序先后或同時給藥。在一個實施方式中，該其他的抗精神分裂癥藥劑是于本發(fā)明化合物的給藥之前，給藥給哺乳動物(例如，人類)。在另一實施方式中，該其他的抗精神分裂癥藥劑是于本發(fā)明化合物的給藥之后，給藥給哺乳動物。在另一實施方式中，該其他的抗精神分裂癥藥劑是在本發(fā)明化合物(或是其n-氧化物或前者的藥學上可接受的鹽類)給藥的同時，給藥給哺乳動物(例如，人類)。本發(fā)明還提供用于治療哺乳動物(包括人類)的精神分裂癥的藥物組合物，其包含一定量的如前文所定義的式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類)(包括該化合物或其藥學上可接受鹽類的水合物、溶劑化物及多晶型物)，連同一或多個(例如，1至3個)抗精神分裂障礙藥劑，比如，齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林、或伊潘立酮，其中當活性劑及組合視為一體時的量是可有效治療精神分裂癥的。本發(fā)明還提供用于治療哺乳動物(包括人類)的帕金森病(包括與pd有關的認知損傷)的藥物組合物，其包含一定量的如前文所定義的式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類)(包括該化合物或其藥學上可接受的鹽類的水合物、溶劑化物及多晶型物)，連同一或多個(例如，1至3個)抗帕金森病藥劑(比如，l-dopa)，其中當活性劑及組合視為一體時的量是可有效治療帕金森病的。應可理解到，前文所描述的式i化合物不局限于顯示出的特定立體異構體(例如，對映異構體或阻轉異構體)，但還包括其所有立體異構體及混合物?！景l(fā)明詳述】本發(fā)明的化合物(包括該化合物的n-氧化物，以及該化合物或n-氧化物的鹽類)可通過采用已知的有機合成技術制備且可根據任何眾多可能的合成途徑合成。用于制備本發(fā)明化合物的反應可以在適當溶劑內進行，所述溶劑可以由有機合成領域技術人員容易地選擇。適當的溶劑可在反應進行的溫度下，例如，可在溶劑的凍結溫度至溶劑的沸騰溫度的范圍內的溫度，與起始材料(反應物)、中間體、或是產物實質上不反應。給定反應可在一個溶劑或一個以上的溶劑的混合物內進行。取決于特定的反應步驟，本領域技術人員可選擇出適合于特定反應步驟的溶劑。本發(fā)明化合物的制備可涉及各種化學基團的保護及去保護。保護及去保護的需求、以及適當保護基團的選擇可由本領域技術人員容易地決定。保護基團的化學可見于，例如，t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,wiley&sons,inc.,newyork(1999)，其其整體并入本文為參考?？筛鶕F(xiàn)有技術已知的任何適當方法，來監(jiān)視反應。例如，產物的形成可通過光譜法，比如，核磁共振光譜(例如，1h或13c)、紅外光譜、分光光度法(例如，uv-可見光)、質譜法、或是層析法(比如，高效液相色譜法(hplc)或薄層層析法(tlc))，加以監(jiān)測。式i化合物及其中間體可依據下面的反應流程及伴隨的討論制備。除非另有指明，下文的反應流程及討論中的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、l1、x1、x2、x3、x4、x5、t6、q1、及式i的結構是如前文所定義的。一般而言，尤指鑒于本文所包含的描述，本發(fā)明的化合物可通過包括有與化學領域已知者類似的方法制備。制備本發(fā)明的化合物及其中間體的一些方法作為本發(fā)明進一步的特征提供并通過以下反應流程說明。其他的方法是在實驗部分描述。本文所提供的流程及實施例(包括對應的描述)僅用作說明，并不意指限制本發(fā)明的范圍。流程1流程1是關于式i化合物的制備。參照流程1，式1-1[其中l(wèi)g1是適當的離去基團，比如，鹵素(例如，f、cl或br)]及式1-2[其中z1可以是，例如，鹵素(例如，br或i)或三氟甲烷磺酸鹽(triflate)]的化合物可以是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法制得。式1-3化合物可通過在適當的條件下，將式1-1化合物與式1-2化合物偶合而制備。該偶合反應可通過，例如，于堿(比如，cs2co3)存在下、于適當的溶劑(比如，二甲亞砜(dmso))中，加熱式1-1化合物與式1-2化合物的混合物而完成。另外，可采用金屬催化的(比如，使用鈀或銅催化劑)偶合反應來完成所述偶合。在該偶合反應的變型中，式1-1化合物與式1-2化合物的混合物可于堿(比如，cs2co3)、金屬催化劑[比如，鈀催化劑，例如，pd(oac)2]、及配體[比如，1,1’-二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(binap)]存在下，于適當溶劑(比如，1,4-二烷)中加熱。式1-3的化合物接著可通過金屬催化的(比如，使用鈀催化劑)偶合反應，與式q1-z2化合物[其中z2可以是br；b(oh)2；b(or)2，其中各r獨立是h或c1-6烷基，或是其中兩個(or)基團連同它們所連接的b原子形成5-至10-元雜環(huán)烷基，任選地被一或多個c1-6烷基所取代；三烷基錫部分等]反應，而得到式i化合物。式q1-z2化合物可以是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或是與化學領域所描述的類似的方法制得。另外，式1-3化合物可轉化為式1-4化合物(其中z2是如前文所定義)。例如，式1-3化合物(其中z1是鹵素，比如，br或i)可通過本文所描述的方法或本領域技術人員所熟知的其他方法，轉化為式1-4化合物[其中z2是b(oh)2；b(or)2，其中各r獨立是h或c1-6烷基，或其中該兩個(or)基團連同它們所連接的b原子一起形成5-至10-元雜環(huán)烷基或雜芳基，任選地被一或多個c1-6烷基所取代]。在該例子中，該反應可通過，例如，使式1-3化合物(其中z1是鹵素，比如，br)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧雜硼烷、適當的堿(比如，乙酸鉀)、以及鈀催化劑{比如，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)}于適當的溶劑比如，1,4-二烷中反應來完成。在另一個例子中，式1-3化合物(其中z1是鹵素，比如，br)可通過本文所述的替代方法或本領域技術人員熟知的其他方法，轉化為式1-4化合物(其中z2是三烷基錫部分)。在該例子中，該反應是通過，例如，使式1-3化合物(其中z1是鹵素，比如，br)與六烷基二錫烷(比如，六甲基二錫烷)于鈀催化劑[比如，四(三苯基膦)鈀(0)]存在下，于適當溶劑(比如，1,4-二烷)中反應而完成的。然后，式1-4化合物可通過金屬催化的(比如，使用鈀催化劑)偶合反應，與式q1-z1化合物(其中z1如前文所定義)反應，而得到式i化合物。式q1-z1化合物可以是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或是通過與化學領域描述的那些描述的類似的方法制備。所采用的反應類型是取決于z1及z2的選擇。例如，當z1是鹵素或三氟磺酸鹽且q1-z2試劑是硼酸或硼酸酯時，可采用鈴木反應[a.suzuki,j.organomet.chem.1999,576,147-168；n.miyauraanda.suzuki,chem.rev.1995,95,2457-2483；a.f.littkeetal.,j.am.chem.soc.2000,122,4020-4028]。于一些特定的實施方式中，式1-3的芳族碘化物、溴化物、或三氟磺酸酯可于適當的有機溶劑(比如，四氫呋喃(thf))中，與式q1-z2的芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯以及適當的堿(比如，磷酸鉀)結合。添加鈀催化劑，比如，s-pho前催化劑(precatalyst){也稱作氯基(2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯(lián)苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]鈀(ii)-叔丁基甲基醚加成物}，并且加熱該反應混合物。另外，當z1是鹵素或三氟磺酸鹽且z2是三烷基錫時，可采用史蒂樂偶合反應(stillecoupling)[v.farinaetal.,organicreactions1997,50,1-652]。更具體而言，式1-3化合物(其中z1是br、i、或三氟磺酸鹽)可在鈀催化劑(比如，二氯雙(三苯基膦)鈀(ii))存在下、于適當的有機溶劑(比如，甲苯)中，與式q1-z2化合物(其中該q1-z2化合物是q1-錫烷化合物)結合，且可加熱該反應。當z1是br、i、或三氟甲烷磺酸鹽且z2是br或i時，可采用根岸偶合反應(negishicoupling)[e.erdik,tetrahedron1992,48,9577-9648]。更具體而言，式1-3化合物(其中z1是br、i、或三氟甲烷磺酸鹽)可于-80℃至-65℃的溫度范圍內，先后通過1至1.1當量烷基鋰試劑及1.2至1.4當量氯化鋅于適合的溶劑(比如，thf)內所形成的溶液的處理，進行金屬置換。溫熱至10℃及30℃之間的溫度后，可用式q1-z2化合物(其中z2是br或i)處理該反應混合物，并且于50℃至70℃下加熱且添加催化劑，比如，四(三苯基膦)鈀(0)。該反應可在1至24小時之間的時間進行，得到式i化合物。流程2流程2也是關于式i化合物的制備。參照流程2，式i化合物可利用與流程1所描述的類似的化學轉換，但采用不同的步驟順序制備。式2-1化合物[其中pg1是適當的保護基團，比如，boc或cbz(當l1是nh或甲基)、芐基、四氫吡喃基(thp)、或叔丁基二甲基(tbs)(當l1是o時)]是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法制得。式2-1化合物可通過采用與流程1所描述的類似的方法，直接或是在轉化為式2-3之后，轉化為式2-2化合物。然后，可采用取決于pg1基團的選擇的適合條件，將式2-2化合物去保護，而得到式2-4化合物，其進而可與流程1的式1-1化合物偶合，而得到式i化合物。所采用的偶合條件可與流程1中所描述的用于制備式1-3化合物的那些類似。流程3流程3是關于式3-5化合物(其中a1是式a1a的部分或pg1)的制備。參照流程3，式3-1化合物是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法制得。式3-2化合物可通過使式3-1的芳基酮與烷基亞硝酸酯(例如，亞硝酸異戊酯)于酸(比如，鹽酸)存在下反應，而制備。通過在酸(比如，鹽酸水溶液)存在下，用甲醛(或其等效物，比如，三聚甲醛或聚甲醛)處理所得到的式3-2得到的肟，可將其轉化為式3-3的二酮。式3-3的二酮類可在堿(比如，氫氧化鈉)存在下，與甘胺酰胺或其鹽類(比如，乙酸鹽)反應，得到式3-4的吡嗪酮類。吡嗪酮氮的烷基化得到式3-5化合物的反應可通過使用堿[比如，二異丙基氨基鋰(lda)、雙(三甲基硅基)氨基鋰(lhmds)等]及式r11-z3的化合物[其中z3是可接受的離去基團，比如，cl、br、i、甲烷磺酸鹽等且其中r11是，例如，c1-3烷基(例如，甲基)]的處理實現(xiàn)。適當的反應溶劑通常是選自極性非質子溶劑，比如，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、1,4-二烷、或thf。流程4另外，式3-5可如流程4所示的制備，其中l(wèi)1是o、nh、n(c1-4烷基)及n(c3-6環(huán)烷基)。參照流程4，式4-1及4-2化合物是市售可得的或可通過本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法制得。式4-3化合物可通過式4-1與式4-2化合物偶合制備。所述偶合反應可使通過使式4-1化合物與式4-2化合物在適當的堿(比如，碳酸鉀)、適當的催化劑[比如，四(三苯基膦)鈀(0)]、及適當的溶劑(比如，乙醇)存在下反應，而完成。式4-3化合物可與順丁烯二酸酐及過氧化氫在溶劑(比如，二氯甲烷)中反應，提供式4-4化合物，其可含有n-氧化物區(qū)域異構體的混合物。可通過與乙酸酐加熱從式4-4化合物制備式4-5的化合物；可使用堿(比如，氫氧化鈉)，于適當的極性溶劑(比如，水或甲醇)中，將起初的產物皂化。式3-5化合物可通過使式4-5化合物與適當的堿(比如，lda、lhmds等)、溴化鋰、及式r11-z3的化合物(其中z3是適當的離去基團，比如，cl、br、i、甲烷磺酸鹽等)反應，而制備。適當的反應溶劑通?？蛇x自極性非質子溶劑(比如，dmf、1,4-二烷、或thf)。流程5流程5是式5-5化合物的制備，其中l(wèi)1是o、nh、羰基、n(c1-4烷基)及n(c3-6環(huán)烷基)且a1是式a1a的部分或pg2(比如，芐基基團)。參照流程5，式5-1及5-2化合物是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或是本領域技術人員熟知的其他方法制得。式5-3化合物可通過式5-1化合物與式5-2的烯醇三氟甲烷磺酸酯的偶合制備。所述偶合反應可通過使式5-1化合物與式5-2的三氟甲烷磺酸鹽在適當堿(比如，碳酸鉀或碳酸鈉)、適當的催化劑[比如，乙酸鈀(ii)]、任選地的適當的配體(比如，三環(huán)己基膦)、以及任選地的適當的相轉移催化劑(比如，氯化四丁基銨)存在下反應，而達成。適當的反應溶劑通常是選自極性質子溶劑，比如，1,4-二烷或thf。式5-3化合物可與1至5當量的適當堿[比如，1,8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)]，于氧氣氛下反應，而得到式5-4化合物。適當的反應溶劑通?？蛇x自極性質子溶劑，比如，dmf、1,4-二烷、或thf。式5-5化合物可通過使式5-4化合物與肼于適當溶劑(比如，1-丁醇)中反應而得到。流程6流程6是6-5化合物的制備。參照流程6，式6-1化合物可如流程5所描述的制備，其中pg2是適當的保護基團(比如，芐基)。使用本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法，可將式6-1化合物轉化為經適當保護的式6-2化合物，其中pg3是適當的保護基團(比如，thf)，其可在正交反應條件(orthogonalreactionconditions)下去除，而成為pg2。式6-3化合物可通過于適當的去保護條件(取決于pg2的選擇)下，選擇性去除pg2，而制備。例如，當pg2是芐基基團時，其可通過在氫化條件下、適當溶劑(比如，甲醇及乙酸乙酯)中使用鈀(10％，載于碳上)的處理，而被去除。使用流程1所描述的所述反應條件，式6-3化合物可與式1-1的試劑偶合，產生式6-4化合物。式6-5化合物可通過在適當的去保護條件(取決于pg3的選擇)下去除pg3而得到。例如，當pg3是thp時，其可在酸性條件下(比如，氯化氫)、在適當的溶劑(比如，二氯甲烷)中被去除。流程7流程7是7-5化合物的制備，其中r10是，例如，c1-3烷基(例如，甲基)；r10b是，例如，h或c1-3烷基(例如，甲基)；且pg4是適當的保護基[例如，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(sem)、叔丁氧羰基(boc)、或芐氧基甲基乙醛(bom)]。參照流程7，化合物2-3及7-1是市售可得的或可通過本文所描述的方法或是本領域技術人員所熟知的其他方法制備。式7-2的化合物可通過式2-3化合物與式7-1化合物在適當的堿(比如，碳酸鉀)及適當的催化劑{比如，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)}存在下偶合，制備。式7-3化合物可通過于適當的去保護條件(取決于pg2的選擇)下選擇性去除pg2而制備。例如，當pg2是芐基基團時，其可通過于氫化條件下、適當溶劑(比如，甲醇及乙酸乙酯)內，用鈀(10％，載于碳上)的處理，而被去除。使用流程1所描述的所述反應條件，式7-3化合物可與式1-1的試劑偶合，而產生式7-4化合物。另外，式7-4化合物可依照流程1所描述的偶合條件，由中間體1-4制備。然后，可在本領域技術人員已知的適當去保護條件下，由式7-4化合物去除pg4，而得到式7-5化合物。流程8流程8是式8-5及8-6化合物的制備。參見流程8，式8-1化合物是市售可得的或是可通過本文所描述的方法或本領域技術人員熟知的其他方法制備。式8-1化合物可通過采用與流程1所描述的類似的方法，直接或是在轉化為式8-3化合物之后，轉化為式8-2化合物。然后，式8-2化合物的硝基基團可經由在適當催化劑(比如，鈀[10％，載于碳上])存在下進行的氫化反應，轉化為胺，得到式8-4化合物。式8-4化合物接著可與流程1內的式1-1化合物偶合，而產生式8-5化合物。所采用的偶合條件可與流程1內所描述的用于制備式1-3化合物的那些類似。式8-6化合物可經由采用y-z3試劑(其中，y是c1-4烷基、或c3-6環(huán)烷基，且z3是可接受的離去基團，比如，cl、br、i、甲磺酸鹽等)的式8-5化合物的n-烷基化反應而制備。流程9流程9是式9-4化合物的制備。參照流程9，經由使用適當的試劑(比如，三氟甲烷磺酸酐)、于適當的堿(比如，三乙胺)存在下所進行的式2-4化合物(流程2)的三氟甲烷磺酸化反應，可制得式9-1化合物。式9-1化合物可通過于適當金屬催化劑(比如，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))及適當配體(比如，(r)-(-)-1-[(sp)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦)存在下、適當的溶劑(比如，甲苯)中與硫乙酸鉀偶合，而轉化為式9-2化合物。然后，式9-2化合物可水解得到式9-3化合物，其隨之可與流程1中的式1-1化合物偶合，形成式9-4化合物。所采用的偶合條件可與流程1內所描述的用于制備式1-3化合物的那些類似。然后，可采用適當的條件(取決于pg1基團的選擇)，將式9-4化合物去保護，而得到式i化合物。流程10流程10是式10-3化合物的制備[其中a1是如前文所定義的pg2或式a1a的部分]，其可用于流程2作為中間體/起始物，用于制備式i化合物。參照流程3，式10-1化合物是市售可得的或可通過本文所描述的方法或本領域技術人員所熟知的其他方法制備。式10-1化合物可與4-氯基-3-硝基吡啶反應且起始產物可接著進行還原反應，而得到式10-2化合物。式10-1化合物與4-氯基-3-硝基吡啶的偶合反應的適當反應條件例子包括：在適當的溶劑(比如，乙醇)中，使兩種反應物與適當的堿(比如，三乙胺)混合。接著進行的將硝基基團還原而產生式10-2化合物的反應可通過，例如，在催化劑(比如，載于碳上的鈀)存在下、于適當的溶劑(比如，甲醇)中所進行的氫化反應，而完成。適于所述反應的氫壓通常是在1大氣壓至4大氣壓之間。然后，式10-2化合物可與乙酸酐及原甲酸三乙酯一起加熱，而得到式10-3化合物。流程11流程11是式11-1化合物的制備[其中r10可以是h或c1-3烷基，例如，甲基]，其為式i化合物的一例。參照流程11，式11-1化合物可通過流程1所描述的方法制備。式11-1化合物可與氯乙醛在升高的溫度下進行約1小時至24小時的反應，而得到式11-2化合物?？捎糜谥圃毂景l(fā)明化合物的其他起始物及中間體可購自化學廠商(比如，sigma-aldrich)或是可根據化學領域所描述的方法制得。本領域技術人員可認識到，如果在化合物結構的一部分上出現(xiàn)有官能(反應)團，比如，取代基，例如，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、l1、x1、x2、x3、x4、x5、t6、及q1等，則如果合適的話和/或視需要，可使用本領域技術人員熟知的方法，進行進一步的修飾。例如，-cn基團可水解而提供酰胺基團；羧酸可轉化為酰胺；羧酸可轉化為酯，接著還原為醇，再接著進一步修飾。另舉一例，oh基團可轉化為優(yōu)選的離去基團(比如，甲烷磺酸鹽)，其進而適于進行親核取代反應，比如，通過氰離子(cn-)來進行。另外一例，-s-可氧化為-s(＝o)-和/或-s(＝o)2-。再另舉一例，不飽和鍵(比如，c＝c或c≡c)可通過氫化反應還原為飽和的鍵。在一些實施方式中，伯胺或仲胺部分(出現(xiàn)于取代基基團上，比如，r3、r4、r9、r10等)可通過與適當的試劑(比如，酰基氯、磺酰氯、異氰酸酯、或硫異氰酸酯化合物)轉化為酰胺、磺酰胺、脲、或硫脲部分。本領域技術人員可進一步認知到這樣的修飾反應。因此，具有含官能基的取代基的式i化合物可轉化為具有不同取代基團的另一式i化合物。同樣地，本領域技術人員還可認知到，在本文所描述的所有流程中，如果有官能(反應)團出現(xiàn)在取代基(比如，r3、r4、r9、r10等)上，則如果適當的話和/或視需要，在本文所描述的合成流程的過程中，這些官能基團可被保護/去保護。例如，oh基團可被芐基、甲基、或乙?；鶊F保護，其可在合成過程的后期階段去保護及轉化回oh基團。另舉一例，nh2基團可被芐氧羰基(cbz)或boc基團保護；轉化回nh2基團的反應可在合成過程的后期階段，經由去保護反應來進行。本文所用的“反應”(名詞或動詞)是指將指定的化學反應物聚集在一起，發(fā)生化學轉換，產生與任何最初導入反應者不同的化合物。反應可在有或無溶劑存在下進行。式i化合物可以立體異構體(比如，阻轉異構體、消旋物、對映異構體、或非對映異構體)存在。用于制備/拆分單個對映異構體的常規(guī)技術包括：由適當的光學上純的前體所進行的手性合成，或是使用，例如，手性高效液相色譜法(hplc)所進行的消旋物拆分。另外，消旋物(或是消旋前體)可與適當的具旋光性的化合物，例如，醇，或是在化合物含有酸性或堿性部分的情況下，酸或堿(比如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反應。所得到的立體異構混合物可通過層析法和/或分步結晶法分離，且非對映異構體中的一個或兩個可通過本領域技術人員熟知的方式，轉化為對應的純對映異構體。使用層析法，通常為hplc[在非對稱樹脂上進行，采用由烴(通常為庚烷或己烷)所組成的移動相，含有0％至50％的2-丙醇(通常為2％至20％)、及0％至5％烷基胺(通常為0.1％二乙胺)]，可得到以富含非對映異構體形式的式i的手性化合物(以及其手性前體)。將洗脫物濃縮，得到富集的混合物。立體異構的晶團可通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術分離。參見，例如，stereochemistryoforganiccompoundsbye.l.elielands.h.wilen(wiley,newyork,1994)，其公開內容以其整體并入本文為參考。適合的立體選擇性技術是本領域技術人員熟知的。當式i化合物含有烯基或亞(鏈)烯基(alkenylene)(亞烷基)基團時，可能有幾何順式/反式(或z/e)同分異構體。順式/反式同分異構體可通過本領域技術人員熟知的常規(guī)技術(例如，層析法及分結晶法)加以分離。本發(fā)明的鹽類可根據本領域技術人員已知的方法制備。本質上為堿性的式i化合物能夠與各種無機及有機酸形成種類廣泛的鹽類。雖然這樣的鹽類對于動物的給藥必須是藥學上可接受的，但是在實施上，通常需要先自反應混合物將本發(fā)明化合物以藥學上不可接受的鹽類的形式分離出，然后，通過使用堿性試劑的處理，單純地將后者轉化回游離堿化合物，并且接著將后者游離堿轉化為藥學上可接受的酸加成鹽類。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽類可通過使用實質上等量的選定的無機或有機酸，在水性溶劑介質或在適當的有機溶劑(比如，甲醇或乙醇)中處理該堿性化合物，而制備。將溶劑蒸發(fā)，可得到期望的固體鹽類。通過將適合的無機或有機酸添加至該游離堿于有機溶劑所形成的溶液中，也可自該溶液沉淀析出期望的酸式鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿，則期望的藥學上可接受的鹽類可通過現(xiàn)有技術已知的任何適當的方法制備，例如，用無機酸處理該游離堿，比如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或是用有機酸處理該游離堿，比如，乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、異煙堿酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸(bitartricacid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、以及雙羥萘酸[即，4,4’-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-羧酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)[比如，葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸]、α-羥酸(比如，檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(比如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(比如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(比如，乙烷磺酸)。本質為酸性的式i化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子一起形成堿式鹽類。這樣的鹽類的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽類，且尤指鈉及鉀鹽類。這些鹽類均由常規(guī)技術制備。可用于作為制備本發(fā)明的藥學上可接受堿式鹽類的試劑，其可與式i的酸性化合物形成無毒性堿式鹽類。這些鹽類可通過適當的方法，例如，用無機或有機堿[比如，胺(伯、仲或叔)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等]處理游離酸，而制備。這些鹽類還可通過用含有期望的藥理上可接受的陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然后，將所得到的溶液蒸發(fā)至干(例如，于減壓下)，而制備。另外，它們還可通過將該酸性化合物的低級醇溶液與期望的堿金屬烷氧化物混合在一起，然后在與所述相同的方式下，將所得到的溶液蒸發(fā)至干，而制備。無論在哪一個情況下，所采用的試劑的化學劑量的量均足使反應完全且期望的最終產物達到最大產量。式i化合物(包括式ia或ib的化合物)的藥學上可接受的鹽類可通過下列三種方法中的一或多種制備：(i)使式i化合物與期望的酸或堿反應；(ii)由式i化合物的適當前體移除酸-或堿-不穩(wěn)定的保護基團，或是使用期望的酸或堿，對適當的環(huán)狀前體(例如，內酯或內酰胺)進行開環(huán)反應；或是(iii)使用適當的酸或堿或借助于適當的離子交換柱，將式i化合物的一種鹽類轉化為另一種。三個反應通常均是在溶液內進行。所得到的鹽類可沉淀析出且通過過濾法收集或是可通過將溶劑蒸發(fā)回收。所得到的鹽類的離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變動。多晶型物可根據本領域技術人員熟知的技術，例如，通過結晶法，制備。當任何消旋物結晶時，可能有二種不同類型的結晶。第一種類型是前文提及的消旋化合物(真正的消旋物)，其中產生的是一種均質形式的晶體，含有等摩爾量的兩種對映異構體。第二種類型是消旋混合物或晶團，其中所產生的是等摩爾量的二種形式的晶體，各包含單一的對映異構體。雖然出現(xiàn)于消旋混合物內的兩種晶體形式可具有幾乎相等的物理性質，但是與真正的消旋物相比，它們可具有不同的物理性質。消旋混合物可通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術分離，參見，例如，stereochemistryoforganiccompoundsbye.l.elielands.h.wilen(wiley,newyork,1994)。本發(fā)明還可包括經同位素標記的式i化合物，其中有一或多個原子被具有相同原子序但原子質量或質量數與自然中常見的原子質量或質量數不同的原子所取代。經同位素標記的式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類或其n-氧化物)通?？赏ㄟ^本領域技術人員已知的常規(guī)技術或通過與本文所描述的類似的程序，采用適當的經同位素標記的試劑取代相反使用的未標記試劑。根據本發(fā)明的前藥可，例如，通過用本領域技術人員已知稱作為“前部分”的一些部分，例如，designofprodrugsbyh.bundgaard(elsevier,1985)中所描述的，來取代出現(xiàn)于式i化合物的適當官能度，制備。應就式i化合物的生物藥學性質，比如，溶解性及溶液穩(wěn)定穩(wěn)定性(橫跨ph值)、滲透性等，進行評估，以便選擇出用于治療所提出的適應癥的最適當劑量形式及給藥途徑。意在供藥學用途的本發(fā)明化合物可以結晶或非晶形產物的形式給藥。它們可，例如，通過比如下列的方法：沉淀析出、結晶作用、冷凍干燥、噴霧干燥、或蒸發(fā)干燥，以固體充填物(solidplugs)、粉末、或薄膜的形式得到。微波或調頻干燥可用于該目的。它們可單獨或是與一或多個本發(fā)明的其他化合物合并或與一或多個其他藥物合并給藥(或是以其任何組合的形式給藥)。一般而言，它們可以與一或多種藥學上可接受的賦形劑聯(lián)合的制劑形式給藥。本文所用的“賦形劑”術語是用來描述除了本發(fā)明化合物的外的任何成分。賦形劑的選擇在很大的程度上是取決于比如下列的因素：特定的給藥模式、賦形劑對于溶解性及穩(wěn)定穩(wěn)定性的作用、以及劑量形式的本質。適用于遞送本發(fā)明化合物(或其藥學上可接受的鹽類)的藥物組合物及用于其制備的方法是本領域技術人員顯而易見的。這樣的組合物及用于其制備的方法可見于，例如，remington’spharmaceuticalsciences,19thedition(mackpublishingcompany,1995)。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類及其n-氧化物)可口服給藥。口服給藥可涉及吞咽(而使得化合物進入胃腸道)，和/或經頰、舌、或舌下給藥(通過此，化合物直接由嘴直接進入到血流)。適用于口服給藥的制劑包括：固體、半固體及液體系統(tǒng)，比如，片劑；軟或硬膠囊，含有多重-或納米-微粒、液體、或粉末；錠劑(包括填充液體)；咀嚼錠；凝膠；快速分散劑型；薄膜；胚珠制劑(ovules)；噴霧劑；以及頰/粘膜粘合劑貼片。液體制劑包括：懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這樣的制劑可用作為軟或硬膠囊(由，例如，明膠或羥丙基甲基纖維素制得)的填充物且通常包含載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適當的油類，以及一或多個乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可由，例如，來自密封小袋的固體的復水而制備。本發(fā)明的化合物還可用于快速溶解、快速崩解的劑量形式，比如，描述于liangandchen,expertopinionintherapeuticpatents2001,11,981-986中的。就片劑劑型而言，視劑量而定，該藥物可構成該劑型的1重量％至80重量％，更典型為劑型的5重量％至60重量％。除了藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括：淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、被低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑占該劑型的1重量％至25重量％，例如，5重量％至20重量％。粘合劑通常是用來賦予片劑制劑粘結性質。適當的粘合劑包括：微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，比如，乳糖(單水合物、噴物干燥單水合物、無水的等)、甘露糖醇、木醣醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及磷酸氫鈣二水合物。片劑還可任選地包含：表面活性劑，比如，月桂基硫酸鈉以及聚山梨糖醇酯80；以及助流劑，比如，二氧化硅及滑石。當存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，而助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常還含有潤滑劑，比如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，例如，0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括：抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。示例的片劑含有至多約80重量％藥物、約10重量％至約90重量％粘合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑、以及約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。片劑摻合物可直接或是通過輥壓縮形成片劑。另外，片劑摻合物或是摻合物的部分可在壓片之前，進行濕法-、干式-或熔融造粒、熔凝、或擠壓。最終的制劑可包含一或多層且可經包衣或未包衣；其甚至可包入膠囊。片劑的配制是討論于pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.1,byh.liebermanandl.lachman(marceldekker,newyork,1980)。用于人類或獸醫(yī)用途的可消耗口服薄膜一般是柔性的水溶性或水可膨脹的薄膜劑型，其可快速溶解或是具粘液粘性的且一般包含式i化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改良劑及溶劑。制劑的一些組成分可執(zhí)行一個以上的功能。式i化合物(或其藥學上可接受的鹽類或其n-氧化物)可以是水溶性的或不溶于水的。水溶性化合物通常包含1重量％至80重量％的溶質，更通常是20重量％至50重量％。較不溶的化合物可占組合物的較小比例，通常是達溶質的30重量％。另外，式i化合物可以多重微粒狀珠粒的形式。成膜聚合物可選自：天然的多糖類、蛋白質、或合成的水膠體且通常是出現(xiàn)在0.01至99重量％的范圍內，更通常是在30至80重量％的范圍內。其他可能的成分包括：抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、軟化劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑以及遮味劑。根據本發(fā)明的薄膜通常是通過將涂覆于可剝離的背襯支撐物或紙的薄含水膜蒸發(fā)干燥，而制備的。這可在干燥箱或隧道(通常為結合的涂層機干燥機)內，或是通過冷凍干燥或真空處理，來完成。供口服給藥的固體制劑可配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。用于本發(fā)明的目的的適當修飾釋放制劑描述于美國專利案號6,106,864。其他適當的釋放技術(比如，高能量分散體及滲透與涂布粒子)的詳細資料可見于vermaetal.,pharmaceuticaltechnologyon-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖來達到控制釋放的用途描述于wo00/35298。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)還可直接給藥至血液流、肌肉、或內臟。供非經腸給藥的適當的方式包括：靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下。供非經腸給藥的適當裝置包括：針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術。非經腸制劑通常是水溶液，其可含有賦形劑，比如，鹽類、碳水化合物及緩沖劑(例如，達3至9的ph值)，但是，就一些應用而言，它們更適合配制為無菌的非水溶液或配制為與適當的媒介物(比如，無菌、無熱原的水)結合使用的干燥形式。于無菌條件下進行的非經腸制劑的制備，例如，通過冷凍干燥法，使用本領域技術人員熟知的標準藥學技術，可容易地完成。用于制備非經腸溶液的式i化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)的溶解度可通過使用適當的配制技術(比如，并入溶解度增加劑)，增加。供非經腸給藥的制劑可配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。因此，本發(fā)明的化合物可配制為懸浮液或為固體、半固體、或觸變液體，用于提供活性化合物的修飾釋放的植入式儲存劑型(implanteddepot)給藥。這樣的制劑的例子包括：涂藥的支架以及包含載藥的聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)微粒球的懸浮液。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)還可局部、經皮(內)、或是透皮給藥至皮膚或粘膜。用于該目的一般制劑包括：凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶、以及微乳液。還可使用微脂粒。通常的載體包括：醇、水、礦油、液態(tài)石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入滲透促進劑。參見，例如，finninandmorgan,j.pharm.sci.1999,88,955-958。其他局部給藥的方式包括通過電穿孔法、電離子透入法、超聲透入療法、超聲促滲以及微針或無針(例如，powderjecttm、biojecttm等)注射法的遞送。供局部給藥的制劑可配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)還可經鼻或通過吸入法來給藥，典型上是以干粉形式(單獨，或混合物形式，例如，與乳糖所形成的干燥摻合物)；或是以來自干粉吸入器的混合的組分粒子，例如，與磷脂類(比如，卵磷脂)混合)給藥；或是以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(例如，采用電流體動力學來制造細霧的霧化器)、或氣霧器(有或未使用適當的推進劑，比如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的氣溶膠噴霧；或是以點鼻液形式。就經鼻使用而言，該粉狀物可包含生物粘附劑，例如，聚氨基葡糖或環(huán)糊精。該加壓容器、泵、噴霧器、霧化器、或氣霧器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇、或是適當的供分散、溶解活性物、或延長活性物的釋放的另外試劑、作為溶劑的推進劑，和任選的表面活性劑，比如三油梨山梨坦、油酸或聚乳酸(oligolacticacid)。在用于干燥粉末或懸浮液制劑之前，該藥物產物是微粉化至適合通過吸入法遞送的大小(典型上小于5微米)。這可通過任何適當的粉碎方法，比如，螺旋噴流研磨法、流體床噴流研磨法、超臨界流體加工至形成納米粒子、高壓均質化、或噴霧干燥，而達成。用于吸入器或吹入器的膠囊(由，例如，明膠或羥丙基甲基纖維素制備)、泡殼劑及藥筒可配制為含有本發(fā)明化合物的粉末混合物、適當的粉末基質(比如，乳糖或淀粉)以及性能修飾劑，比如，l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的或以單水合物的形式。其他適當的賦形劑包括：聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。供用于霧化器(采用電流體動力產生細霧)的適當溶液制劑可含有1μg至20mg的本發(fā)明化合物(每一啟動)且啟動體積可在1μl至100μl變動。典型的制劑可包含式i化合物或其藥學上可接受的鹽類、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉?？捎脕砣〈嫉牧硗獾娜軇┌ǜ视图熬垡叶?。適當的香料(比如，甲醇及左旋薄荷醇)、或甜味劑(比如，糖精或糖精鈉)可添加至準備吸入/經鼻給藥的本發(fā)明制劑。供吸入/經鼻給藥的制劑可使用，例如，pgla，配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。在干燥粉末吸入器及氣溶膠的情況下，劑量單位是借助于遞送計量的閥來測定。根據本發(fā)明的單位通常是經安排來給藥含有0.01至100mg式i化合物的計量的劑量或“噴”?？傄蝗樟客ǔ？稍?μg至200mg范圍內，其可以單一劑量形式或是更通常地，以一整天給藥的分份劑量的形式，來給藥。本發(fā)明的化合物可經直腸或陰道給藥，例如，以栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質，但是，可酌情使用各種的替代物。供經直腸/陰道給藥的制劑可配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)還可直接給藥至眼或耳，通常是以等滲、ph值調節(jié)、無菌的鹽水的微粉懸浮液或溶液的滴劑。其他適供眼部及耳部給藥的制劑包括：軟膏、凝膠、生物可降解(例如，可吸收的凝膠綿、膠原蛋白)以及非生物可降解(例如，聚硅氧)植入物、粉片、鏡片以及微?；蚰遗菹到y(tǒng)(比如，類脂質體(niosomes)或脂質體)。比如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、或纖維質聚合物的聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)、或雜多糖(例如，結冷膠(gelangum))，可連同防腐劑(比如，氯化烷基二甲基芐基銨)一起并入。這樣的制劑還可通過電離子透入法來遞送。用于眼部/耳部給藥的制劑可配制為立即和/或修飾釋放。修飾釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖式-、控制-、靶向及程序釋放。本發(fā)明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽類)可與可溶性的大分子個體(比如，環(huán)糊精及其適當的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)結合，以改善它們用于任何所述給藥模式的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用度和/或穩(wěn)定性。例如，藥物-環(huán)糊精復合物被發(fā)現(xiàn)可普遍地用于大多數劑型及給藥途徑。包容及非包容復合物均可使用。作為直接與藥物復合的另類選擇時，環(huán)糊精可用作為輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑、或助溶劑。最常用于這些目的是α-、β-及γ-環(huán)糊精，其例可見于國際專利申請?zhí)杦o91/11172、wo94/02518及wo98/55148。由于本發(fā)明具有使用可分別給藥的活性劑的組合來治療本文所描述的疾病/障礙的方面，因此本發(fā)明還關于將分別的藥物組合物結合于試劑盒形式。該試劑盒包含兩個分別的藥物組合物：式i化合物、其前藥或這樣的化合物或前藥的鹽類以及如前文所描述的第二個化合物。該試劑盒包含供容納該分別的組合物的裝置(比如，容器)、分開的瓶子或分開的鋁箔包。通常，該試劑盒包含分別組成分的給藥指示。當分別的組成分，例如，是以不同的劑型(例如，口服及非經腸)給藥、以不同的劑量間隔給藥時，或是當開處方的醫(yī)師期望對組合物的個別組分進行劑量調整時，該試劑盒形式是特別有利的。這樣的試劑盒的一例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝業(yè)界是熟知的且已廣泛用于包裝藥學單位劑型(片劑、膠囊等的類)。泡罩包裝通常是由覆蓋著一層透明塑料材質箔片的相對較剛硬材質的薄片所組成。在包裝過程期間，在塑料箔片內形成了凹槽。該凹槽具有待包裝的片劑或膠囊的大小及形狀。接著，該片劑或膠囊是置于凹槽內且該相對較剛硬材質的薄片在與凹槽形成方向相反的箔片面上，對該塑料箔片密封。結果，該片劑或膠囊被密封于塑料箔片與薄片之間的凹槽。在一些實施方式中，該薄片的強度使得片劑或膠囊可通過手動施壓于凹槽而在凹槽位置上的薄片形成開口，而自泡罩包裝取出。然后，該片劑或膠囊可經由上述開口取出?？赡軙Ｍ谠撛噭┖猩咸峁┯洃涊o助，例如，以片劑或膠囊旁的數字形式，其中數字是對應于所指明的片劑或膠囊該服用的給藥方案的天數。這樣的記憶輔助的另一例是印刷在卡片上的日歷，例如，如下：“第一星期，星期一、星期二、…等，第二星期，星期一、星期二、…”等。記憶輔助的其他變量是顯而易見的?！耙蝗樟俊笨梢允菃我坏钠瑒┗蚰z囊或是在特定一天服用數個丸劑或膠囊。此外，式i化合物的一日量可由一個片劑或膠囊所組成，而第二個化合物的一日量可由數個片劑或膠囊所組成，反之亦然。這還應反映在記憶輔助上。在本發(fā)明的另外的特定實施方式中，提供了設計用來根據一日量的預定用途的順序一次發(fā)放一個一日量的分配器。例如，該分配器裝配有記憶輔助，以便進一步促進符合給藥方案。這樣的記憶輔助的一例是機械計數器，其標明已發(fā)放的一日量的數目。這樣的記憶輔助的另一例是配上液晶顯示器的電池驅動的微芯片內存，或是音響提醒訊號，例如，讀出上一次服用一日量的日期和/或提醒何時服用下一個劑量。通過特定的實施例，對本發(fā)明進行詳細說明。下面的實施例是為了說明目的而提供的，無意以任何方式限制本發(fā)明。本領域技術人員可輕易認知到，可對于各種非關鍵性的參數進行改變或修飾，而得到實質上相同的結果。使用這些實施例說明的方法(單獨或與現(xiàn)有技術普遍已知的技術結合)，可制備本發(fā)明的范圍內的其他化合物。在下面的實施例及制備例中，“dmso”意指二甲亞砜，“n”用于濃度時是意指標準濃度，“m”意指摩爾濃度，“ml”意指毫升，“mmol”意指毫摩爾，“μmol”意指微摩爾，“eq.”意指當量，“℃”意指攝氏度數，“mhz”意指百萬赫，“hplc”意指高效液相色譜法。實施例實驗通常是于惰性氣氛(氮或氬)中進行，特別是指在使用對氧或濕氣敏感的試劑或中間體的情況下。市售的溶劑和試劑未進一步純化即可通常地使用。酌情使用無水溶劑，通常為acrosorganics的產物或emdchemicals的產物。在其他情況下，市售的溶劑通過裝填分子篩的柱，直到達到下列的水的qc標準：a)<100ppm，就二氯甲烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺及四氫呋喃而言；b)<180ppm，就甲醇、乙醇、1,4-二烷及二異丙基胺而言。對于非常敏感的反應，則用金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理，并且在即將使用之前進行蒸餾。在進行進一步的反應或提交生物試驗之前，產物通常是于真空中進行干燥。質譜分析數據是得自液相層析-質譜分析法(lcms)、大氣壓化學電離法(apci)或氣相層析-質譜分析法(gcms)儀器。核磁共振(nmr)數據的化學位移以參照所采用的氘化溶劑的剩余峰的百萬分率(ppm，δ)表示。在一些實施例中，進行手性分離，以分離本發(fā)明的一些化合物的對映異構體或阻轉異構體(或阻轉對映異構體)(在一些實施例中，分離的阻轉異構體根據它們洗脫的順序指定為ent-1及ent-2)。在一些實施例中，使用偏光計來測量對映異構體或阻轉異構體的旋光度。根據其觀察到的旋轉數據(或其比旋光度數據)，順時針旋轉的對映異構體或阻轉異構體(或是阻轉對映異構體)是指定為(+)-對映異構體或(+)-阻轉異構體[或是(+)阻轉對映異構體]且逆時針旋轉的對映異構體或阻轉異構體(或阻轉對映異構體)是指定為(-)-對映異構體或(-)-阻轉異構體[或是(-)阻轉對映異構體]。通過可檢測的中間體進行的反應通常是通過lcms追蹤，且在添加后續(xù)的試劑之前，使其進行至完全轉化。就參考其他實施例或方法的程序的合成法而言，反應條件(反應時間及溫度)可變動。一般而言，反應是通過薄層層析法或質譜分析法追蹤，且視需要，進行一般性的后處理程序。純化可隨著實驗的不同而有變化：一般而言，用于洗脫劑/梯度的溶劑及溶劑比是經過選擇以提供適合的rfs或保留時間。實施例11,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c1)步驟1.6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，鹽酸鹽的合成將甲醇鈉于甲醇所形成的溶液(4.4m，27ml，119mmol)添加至2-氰基丙酸乙酯(95％，13.2ml，99.6mmol)及1-甲基脲(98％，8.26g，109mmol)于甲醇(75ml)所形成的溶液中，并且將該反應混合物加熱回流18小時，然后，冷卻至室溫。于真空中去除溶劑后，使殘留物于減壓下與乙腈(3×50ml)反復蒸發(fā)，然后使其分配于乙腈(100ml)及水(100ml)之間。緩慢地添加含水的6m鹽酸，直到ph值達到約2為止；將得到的混合物攪拌1小時。經由過濾，收集沉淀物并且用叔丁基甲基醚清洗，而提供呈白色固體的產物。產量：15.2g，79.3mmol，80％。lcmsm/z156.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(brs,1h),6.39(s,2h),3.22(s,3h),1.67(s,3h)。步驟2.6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(c2)的合成將乙腈與水的1：1混合物(120ml)添加至c1(9.50g，49.6mmol)、亞硝酸鈉(5.24g，76mmol)、及溴化銅(ii)(22.4g，100mmol)的混合物中{注意：起泡及輕微放熱}，并且于室溫下，將該反應混合物攪拌66小時。添加含水的硫酸(1n，200ml)及乙酸乙酯(100ml)，提供了沉淀物，經由過濾法收集并且用水及乙酸乙酯清洗，而得到呈淺黃色固體的產物(7.70g)。將濾液的有機層濃縮至較小的體積，在該期間，有另外的沉淀物形成；經由過濾法分離出并且用1：1乙酸乙酯/庚烷清洗，而得到另外的產物(0.4g)?？偖a量：8.1g，37mmol，75％。gcmsm/z218,220[m+]。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.58(brs,1h),3.45(s,3h),1.93(s,3h)。步驟3.6-溴基-3-(3,4-二甲氧基芐基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c3)的合成將1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu，98％，5.57ml，36.5mmol)添加至c2(4.00g，18.3mmol)及4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g，27.6mmol)于乙腈(80ml)所形成的懸浮液中，并且于60℃下，將該反應混合物加熱18小時。于真空中去除溶劑后，經由硅膠層析法(梯度：25％至50％于庚烷內的乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的產物。產量：5.70g，15.4mmol，84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08-7.12(m,2h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),5.07(s,2h),3.88(s,3h),3.85(s,3h),3.65(s,3h),2.14(s,3h)。步驟4.3-(3,4-二甲氧基芐基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c4)的合成將碳酸鉀(3.0m，14ml，42mmol)的水溶液添加至c3(5.00g，13.5mmol)、(4-羥基-2-甲基苯基)硼酸(4.12g，27.1mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)、二氯甲烷復合物(98％，1.13g，1.36mmol)及1,4-二烷(120ml)的混合物中。反應混合物于100℃下加熱18小時之后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，并且通過硅藻土過濾。依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗來自濾液的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并且于真空中濃縮。使用硅膠層析法(梯度：25％至75％乙酸乙酯(于庚烷中))進行純化，得到呈白色泡沫的產物。產量：2.71g，6.84mmol，51％。lcmsm/z397.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝2.0hz,1h),7.19(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),6.93(d,j＝8.2hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),6.80-6.82(m,1h),6.76-6.80(m,1h),5.16(ab四重峰,jab＝13.3hz,δνab＝19.2hz,2h),3.91(s,3h),3.87(s,3h),3.02(s,3h),2.11(brs,3h),1.66(s,3h)。步驟5.3-(3,4-二甲氧基芐基)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c5)的合成將化合物c4(518mg，1.31mmol)添加至8-氯-1,7-萘啶(280mg，1.70mmol)、碳酸銫(1.28g，3.92mmol)、乙酸鈀(ii)(58.6mg，0.261mmol)、及二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三(丙烷-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷(126mg，0.262mmol)于1,4-二烷(20ml)所形成的混合物中。于110℃下，將該反應液加熱20小時后，使其冷卻至室溫并且使其過濾通過硅藻土。用乙酸乙酯漂洗過濾墊，并且用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗合并的有機濾液，使其經硫酸鈉干燥，過濾且于真空中進行濃縮。使用硅膠層析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中))，進行純化，得到呈橙色固體的產物。產量：380mg，0.73mmol，55％。lcmsm/z525.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.17(m,1h),8.32-8.30(m,1h),8.15(d,j＝5.7hz,1h),7.81-7.78(m,1h),7.45(d,j＝5.7hz,1h),7.38-7.34(m,2h),7.24(d,j＝2.0hz,1h),7.21(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),6.84(d,j＝8.2hz,1h),5.18(ab四重峰,jab＝13.5hz,δνab＝23.5hz,2h),3.92(s,3h),3.88(s,3h),3.10(s,3h),2.21(s,3h),1.72(s,3h)。步驟6.1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c11)的合成將三氟乙酸(8ml)添加至c5(380mg，0.73mmol)及苯甲醚(0.39ml，3.6mmol)的混合物中。于120℃下，將該反應混合物加熱12小時之后，使其冷卻至室溫，并且將三氟乙酸(6ml)及苯甲醚(0.50ml，4.62mmol)添加至該反應混合物中。于125℃下，將該反應混合物加熱12小時之后，使其冷卻至室溫并且于真空中進行濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗制的殘留物，依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和的氯化鈉水溶液清洗，使其經硫酸鎂干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。先使用硅膠層析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中)進行純化，接著通過使用超臨界液體層析法(柱：ic250mm×21.2mm5μ；洗脫劑：45％甲醇/55％二氧化碳，流速：15ml/分鐘)進行進一步純化，得到呈固體的產物。產量：35mg，93μmol，13％。lcmsm/z375.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.11(dd,j＝4.3,1.8hz,1h),8.35(brs,1h),8.21(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),8.11(d,j＝5.7hz,1h),7.71(dd,j＝8.2,4.1hz,1h),7.41(d,j＝5.9hz,1h),7.35-7.31(m,2h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),3.08(s,3h),2.22(s,3h),1.70(s,3h)。實施例2及3(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮(3)步驟1.4-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(c6)的合成根據d.kalaitzakisetal.,tetrahedron:asymmetry2007,18,2418-2426的方法，進行3-氧代戊酸乙酯的甲基化，得到2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；接著用1當量溴(于氯仿中)進行處理，提供了4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。將此粗制物(139g，586mmol)緩慢地添加至氫氧化鉀(98.7g，1.76mol)于水(700ml)所形成的0℃溶液中。在添加期間，內部反應溫度上升至30℃。然后，于冰浴中，將該反應混合物劇烈攪拌4小時，在該時點，經由緩慢添加濃鹽酸，酸化。在用乙酸乙酯萃取之后，用固體的氯化鈉使水層飽和并且用乙酸乙酯萃取另外三次。用飽和的氯化鈉水溶液清洗合并的有機層，使其經硫酸鎂干燥，進行過濾，并且于減壓下濃縮，而得到油狀物與固體的混合物(81.3g)。將該物質懸浮于氯仿(200ml)；經由過濾去除固體并且用氯仿(2×50ml)清洗。于真空中，將合并的濾液濃縮并且用庚烷與二乙醚的3：1混合物(300ml)處理。使混合物劇烈地渦旋直到一些油狀物開始固化為止，于是使其于減壓下濃縮，而得到含油的固體(60.2g)。在添加了庚烷與乙醚的3：1混合物(300ml)且劇烈攪拌10分鐘之后，進行過濾，而得到呈灰白色固體的產物。產量：28.0g，219mmol，37％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.84(brq,j＝6.8hz,1h),1.74(brs,3h),1.50(d,j＝6.8hz,3h)。步驟2.三氟甲烷磺酸2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氫呋喃-3-酯(c7)的合成以將內部反應溫度維持低于-10℃的速率下，將三氟甲烷磺酸酐(23.7ml，140mmol)逐份地添加至c6(15.0g，117mmol)及n,n-二異丙基乙基胺(99％，24.8ml，140mmol)于二氯甲烷(500ml)所形成的在-20℃下的溶液中。使該反應混合物在5小時期間，逐漸地由-20℃溫熱至0℃。然后，使其通過硅膠充填塞，經硫酸鎂干燥，并且于真空中濃縮。將殘留物懸浮于二乙醚并且進行過濾；于減壓下，將濾液濃縮。使用硅膠層析法(梯度：0％至17％乙酸乙酯(于庚烷中))進行純化，得到淡黃色油狀物的產物。產量：21.06g，80.94mmol，69％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.09-5.16(m,1h),1.94-1.96(m,3h),1.56(d,j＝6.6hz,3h)。步驟3.2-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(c8)的合成將芐基4-溴-3-甲基苯基醚(19.0g，68.6mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(7.5g，10mmol)、乙酸鉀(26.9g，274mmol)及4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(20g，79mmol)于1,4-二烷(500ml)所形成的混合物中加熱回流2小時。然后，使該反應混合物通過硅藻土過濾，并且在真空中將濾液濃縮。硅膠層析法(梯度：0％至1％乙酸乙酯(于石油醚中))提供了呈黃色膠體的產物。產量：15g，46mmol，67％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.30-7.46(m,5h),6.76-6.82(m,2h),5.08(s,2h),2.53(s,3h),1.34(s,12h)。步驟4.4-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(c9)的合成將化合物c7(5.0g，19mmol)、c8(7.48g，23.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2.22g，1.92mmol)、及碳酸鈉(4.07g，38.4mmol)結合于1,4-二烷(100ml)及水(5ml)中，并且加熱回流2小時。將該反應混合物過濾并且將濾液在真空中進行濃縮。硅膠層析法(洗脫劑：10：1，然后5：1石油醚/乙酸乙酯)提供了呈白色固體的產物。產量：5.8g，19mmol，100％。nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.49(m,5h),6.98(d,j＝8.5hz,1h),6.94(brd,j＝2.5hz,1h),6.88(brdd,j＝8.3,2.5hz,1h),5.20(qq,j＝6.7,1.8hz,1h),5.09(s,2h),2.21(s,3h),1.78(d,j＝1.8hz,3h),1.31(d,j＝6.8hz,3h)。步驟5.4-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]-5-羥基-3,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(c10)的合成將c9(5.4g，18mmol)及1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(13.3g，87.4mmol)于乙腈(100ml)中所形成的溶液冷卻至-60℃。于-60℃下，將氧通入該反應混合物鼓泡20分鐘；然后于50℃下，攪拌18小時。于真空中，將該反應混合物濃縮并且經由硅膠層析法(洗脫劑：5：1石油醚/乙酸乙酯)進行純化，得到呈無色油狀物的產物。產量：3.5g，11mmol，61％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，特征峰：δ7.33-7.49(m,5h),6.92-6.96(m,1h),6.88(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),5.09(s,2h),2.20(s,3h),1.73(s,3h)。步驟6.5-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基噠嗪-3(2h)-酮(c11)的合成將c10(3.5g，11mmol)及肼水合物(85％，于水中，1.9g，32mmol)于正丁醇(60ml)所形成的混合物中加熱回流18小時。于減壓下將揮發(fā)物去除后，使殘留物與乙酸乙酯(20ml)一起攪拌30分鐘，隨后的過濾提供了呈白色固體的產物。產量：2.0g，6.2mmol，56％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.93(brs,1h),7.33-7.51(m,5h),6.96(s,1h),6.88-6.94(m,2h),5.10(s,2h),2.04(s,3h),1.95(s,3h),1.91(s,3h)。步驟7.5-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氫-2h-吡喃-2-基)噠嗪-3(2h)-酮(c12)的合成將c11(17.8g，55.6mmol)、3,4-二氫-2h-吡喃(233g，2.77mol)及對甲苯磺酸單水合物(2.1g，11mmol)于四氫呋喃(800ml)所形成的混合物中加熱回流18小時。添加三乙胺(10ml，72mmol)，并且于真空中將該混合物濃縮。硅膠層析法(梯度：0％至25％乙酸乙酯(于石油醚中))提供呈固體的產物，由其1hnmr光譜推定其為非對映異構的阻轉異構體的混合物。產量：20g，49mmol，88％。1hnmr(400mhz,cdcl3),特征峰：δ7.32-7.50(m,5h),6.82-6.96(m,3h),6.15(brd,j＝10.3hz,1h),5.08(s,2h),4.14-4.23(m,1h),3.76-3.85(m,1h),2.28-2.41(m,1h),2.01及2.04(2s,總計3h),1.97及1.98(2s,總計3h),1.89及1.89(2s,總計3h)。步驟8.5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氫-2h-吡喃-2-基)噠嗪-3(2h)-酮(c13)的合成將鈀(10％，載于碳上，1.16g，1.09mmol)添加至c12(1.47g，3.63mmol)于甲醇(30ml)及乙酸乙酯(10ml)所形成的溶液中，并且于帕氏(parr)搖動器上、室溫下，將該混合物氫化(50psi)18小時。使該反應混合物通過硅藻土過濾，并且用乙酸乙酯漂洗過濾墊；于真空中，將合并的濾液濃縮并且用庚烷研磨，得到呈白色固體的產物，由其1hnmr光譜判斷其為非對映異構的阻轉異構體的混合物。產量：1.01g，3.21mmol，88％。1hnmr(400mhz,cdcl3),特征峰：δ6.74-6.85(m,3h),6.12-6.17(m,1h),4.15-4.23(m,1h),3.76-3.84(m,1h),2.28-2.41(m,1h),1.99及2.01(2s,總計3h),1.97及1.98(2s,總計3h),1.89及1.89(2s,總計3h)。步驟9.4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氫-2h-吡喃-2-基)噠嗪-3(2h)-酮(c14)的合成將碳酸銫(1.74g，5.33mmol)添加至8-氯基-1,7-萘啶(220mg，1.3mmol)及c13(400mg，1.33mmol)于二甲亞砜(12ml)所形成的溶液中。在反應于120℃下加熱4.5小時之后，將該反應混合物冷卻至室溫并且使其通過硅藻土過濾。用乙酸乙酯漂洗過濾墊，并且用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗有機濾液，使其經硫酸鎂干燥，進行過濾并且于真空中濃縮。使用硅膠層析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中))，進行純化，得到呈黃色油狀物的產物。產量：394mg，0.890mmol，67％。lcmsm/z443.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3),特征峰：δ9.11(dd,j＝4.3,1.8hz,1h),8.20(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),8.11(d,j＝5.7hz,1h),7.11(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.39(d,j＝5.7hz,1h),7.30-7.24(m,3h),7.06-7.01(m,1h),6.16-6.14(m,1h),4.23-4.18(m,1h),3.84-3.79(m,1h),2.39-2.34(m,1h),2.11及2.08(2s,總計3h),2.04及2.03(2s,總計3h),1.96及1.95(2s,總計3h)。步驟10.(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮(3)的合成將氯化氫(4m的于1,4-二烷中的溶液，7.5ml)添加至c14(394mg，0.890mmol)于1,4-二烷(20ml)和二氯甲烷(20ml)所形成的溶液中。12小時后，于真空中，將該反應濃縮并且使殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取該混合物并且使合并的有機提取物經硫酸鈉干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。使用超臨界流體層析法(柱：chiraltechnologieschiralceloj-h,5μm；洗脫劑：1：4甲醇/二氧化碳)進行純化，得到呈淺棕色固體的產物。第一個洗脫出的阻轉對映異構體顯示出正(+)旋轉，且指示為實施例2；因此，第二個洗脫出的阻轉對映異構體，其產生負(-)選轉，指定為實施例3。產量：2，150mg，0.42mmol；3，150mg，0.42mmol；94％。2及3的混合物的lcms：m/z359.1[m+h]+。2：1hnmr(400mhz,cd3od),特征峰：δ9.02(dd,j＝4.3,1.4hz,1h),8.44(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),8.05(d,j＝5.7hz,1h),7.85(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.57(d,j＝5.7hz,1h),7.35-7.15(m,3h),2.12(s,3h),2.03(s,3h),1.93(s,3h)。3：1hnmr(400mhz,cd3od),特征峰：δ9.02(dd,j＝4.3,1.6hz,1h),8.44(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),8.05(d,j＝5.9hz,1h),7.85(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.57(d,j＝5.7hz,1h),7.35-7.15(m,3h),2.12(s,3h),2.03(s,3h),1.93(s,3h)。實施例44,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3(2h)-酮(4)步驟1.4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氫-2h-吡喃-2-基)噠嗪-3(2h)-酮(c16)的合成將8-氯-1,7-萘啶(55mg，0.33mmol)添加至c15(以與c13類似的方式制備，但使用芐基4-溴苯基醚開始制備，而非芐基4-溴-3-甲基苯基醚)(100mg，0.33mmol)于二甲亞砜(3.0ml)所形成的溶液中。將碳酸銫(434mg，1.33mmol)添加至該混合物中。該反應混合物于120℃下加熱4.5小時之后，使其冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。用乙酸乙酯漂洗過濾墊，并且用水/飽和的氯化鈉水溶液(1：1，v：v)、2n氫氧化鈉水溶液清洗合并的有機濾液，使其經硫酸鈉干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。使用硅膠層析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中))，進行純化，得到呈黃色固體的產物。產量：126mg，0.294mmol，88％。lcmsm/z429.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(dd,j＝4.1,1.6hz,1h),8.20(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),8.09(d,j＝5.7hz,1h),7.71(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.43(m,2h),7.39(d,j＝5.7hz,1h),7.19(m,2h),6.16(dd,j＝10.9,2.2hz,1h),4.19(m,1h),3.81(m,1h),2.36(m,1h),2.13(s,3h),2.08-2.04(m,3h),2.02(s,3h),1.8-1.74(m,3h)。步驟2.4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]噠嗪-3-(2h)-酮(4)的合成將氯化氫(于1,4-二烷中的4m溶液，2.5ml)添加至c16(126mg，0.295mmol)于1,4-二烷(4ml)及二氯甲烷(4ml)所形成的溶液中。12小時后，于真空中，將該反應混合物濃縮，并且使粗制的殘留物分配于飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取該混合物并且使合并的有機提取物經硫酸鎂干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。用乙酸乙酯研磨殘留物，而得到呈固體的產物。產量：69mg，0.20mmol，68％。lcmsm/z345.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(dd,j＝4.3,1.6hz,1h),8.48(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),8.07(d,j＝5.9hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.59(d,j＝5.9hz,1h),7.50-7.44(m,2h),7.39-7.33(m,2h),2.11(s,3h),2.00(s,3h)。實施例56-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(5)步驟1.3-(3,4-二甲氧基芐基)-6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c17)的合成將碳酸銫(987mg，3.03mmol)添加至1-氯異喹啉(124mg，0.76mmol)及c4(300mg，0.758mmol)于二甲亞砜(3.8ml)所形成的溶液中。于100℃下，將該反應混合物加熱24小時，然后，溫熱至120℃。2.5小時后，將另外的1-氯異喹啉添加至該反應混合物(124mg，0.758mmol)；于120℃下另外4小時之后，將該反應混合物冷卻至室溫，添加水，并且用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的氯化鈉水溶液清洗合并的有機層，使其經硫酸鎂干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。使用硅膠層析法(梯度：0％至100％乙酸乙酯(于庚烷)中)進行純化，得到呈淡黃色泡沫的產物。lcmsm/z524.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.2hz,1h),8.00(d,j＝5.8hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.77(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.86(ddd,j＝8.3,7.0,1.2hz,1h),7.40(d,j＝5.9hz,1h),7.28-7.20(m,4h),7.14(d,j＝8.2hz,1h),6.84(d,j＝8.2hz,1h),5.18(ab四重峰,jab＝13.6hz,δνab＝23.8hz,2h)3.92(s,3h),3.88(s,3h),3.11(s,3h),2.20(s,3h),1.73(s,3h)。步驟2.6-[4-(異喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(5)的合成將三氟乙酸(2ml)添加至c17(100mg，0.19mmol)與苯甲醚(0.10ml,0.96mmol)的混合物中。于120℃下，將該反應混合物加熱72小時之后，使其冷卻至室溫，用三氟乙酸(6ml)及苯甲醚(0.50ml，4.62mmol)處理，并且于125℃下，加熱12小時，隨后，將其冷卻至室溫并且使其于真空中進行濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物，依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和的氯化鈉水溶液清洗，使其經硫酸鎂干燥，進行過濾，并且于真空中濃縮。使用硅膠層析法進行純化，得到呈灰白色固體的產物。產量：60mg，0.16mmol，84％。lcmsm/z374.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(brs,1h),8.37(d,j＝8.2hz,1h),8.02-7.99(m,2h),7.87(ddd,j＝8.2,7.0,1.2hz,1h),7.75(ddd,j＝8.3,6.9,1.1hz,1h),7.58(d,j＝5.9hz,1h),7.35-7.27(m,3h),2.90(s,3h),2.17(s,3h),1.51(s,3h)。制備例p14-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(p1)制備例p1描述p1的制備，其可用作為制備本發(fā)明化合物的一些實施例的起始物。步驟1.5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(c18)的合成將[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)-二氯甲烷復合物(5g，6mmol)添加至2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(30g，120mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)、及磷酸鉀(76.3g，359mmol)于1,4-二烷(300ml)及水(150ml)的已脫氣的混合物中。將該反應混合物加熱回流4小時，隨后過濾并且使其于真空中濃縮。經由硅膠層析法進行純化(梯度：乙酸乙酯(于石油醚中))，得到呈棕色固體的產物。產量：25g，110mmol，92％。lcmsm/z229.3[m+h+]。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.87-6.89(m,1h),6.84(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),3.86(s,3h),2.21(s,6h),1.99(s,3h)。步驟2.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(p1)的合成將三溴化硼(3.8ml，40mmol)逐滴地添加至c18(3.0g，13mmol)于二氯甲烷(150ml)所形成的在-70℃下的溶液中。于室溫下，將該反應混合物攪拌16小時，然后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調至ph8。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水層，并且使合并的有機層經硫酸鈉干燥，進行過濾、并且于真空中濃縮。進行硅膠層析(梯度：60％至90％乙酸乙酯(于石油醚中))，得到呈黃色固體的產物。產量：1.2g,5.6mmol,43％。lcmsm/z215.0[m+h+]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.86(d,j＝2.3hz,1h),6.80(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),2.24(s,6h),1.96(s,3h)。下面的表1列出本發(fā)明化合物的一些其他實施例(實施例6-14)，它們是使用本文所描述的方法、起始物或中間體、及制備例所制得的。表1.實施例6-14(包括制備的方法、非商品的起始物、以及物化數據)1.在此情況下，使用微波反應器，使反應于150℃下進行0.5小時。過濾反應混合物并且使用制備hplc(柱：phenomenexsynergic18,4μm；移動相a：含0.225％甲酸的水；移動相b：含0.225％甲酸的乙腈；梯度：30％至50％b)純化濾液，而得到產物。實施例aa：人類d1受體結合分析及數據本文所描述的化合物的親和性是通過與下列文獻所描述的類似的競爭結合分析法來測定：ryman-rasmussenetal.,“differentialactivationofadenylatecyclaseandreceptorinternalizationbynoveldopamined1receptoragonists”,molecularpharmacology68(4):1039-1048(2005)。此放射性配體結合分析是使用[3h]-sch23390，一種放射性標記的d1配體，來評估受試化合物在結合至d1受體時，與放射性配體競爭的能力。d1結合分析是使用過度表達的ltk人類細胞系來進行。為了測定基本分析參數，從飽和結合研究測定出配體濃度，其中發(fā)現(xiàn)[3h]-sch23390的kd為1.3nm。由組織濃度曲線研究，測定出組織的最佳量為1.75mg/ml/96孔板，使用0.5nm的[3h]-sch23390。將這些配體及組織濃度用于時間歷程研究(timecoursestudies)，來決定結合的線性及平衡條件。于37℃下，使用特定量的組織，結合在30分鐘內呈平衡狀態(tài)。由這些參數，通過將各樣本的特定量的組織均化于含有2.0mmmgcl2的50mmtris(ph7.4，于4℃下)，采用polytron且于離心機內，在40,000xg下旋轉10分鐘，來測定ki值。將小丸再懸浮于分析緩沖液中[50mmtris(ph7.4@rt)，含有4mm硫酸鎂及0.5mmedta]。將200μl組織添加至96孔板，其中含有受試藥物(2.5μl)及0.5nm[3h]-sch23390(50μl)，達250μl的最終體積，開始培養(yǎng)。通過于飽和濃度的(+)-布他拉莫(butaclamol)(10μm)，一種d1拮抗劑，存在下的放射性配體結合，測定出非特定性結合。在37℃下的30分鐘培養(yǎng)期間之后，使分析樣本通過經unifilter-96gf/bpei涂覆的濾板快速過濾并且用50mmtris緩沖液(ph7.4，于4℃下)漂洗。通過在ecolume中進行濾板的液體閃爍計數，測定出細胞膜結合[3h]-sch23390水平。通過microsoftexecl的濃度-反應數據的線性回歸，計算出ic50值(特定性結合的50％抑制發(fā)生時的濃度)。根據cheng-prusoff方程式，計算出ki值：其中，[l]＝放射性配體的濃度且kd＝d1受體的放射性配體的解離常數(1.3nm，對[3h]-sch23390而言)。實施例bb：d1camphtrf分析及數據本文所使用及描述的d1camp(環(huán)一磷酸腺苷)htrf(均質時間解析熒光)分析是細胞所產生的天然camp與標記有xl-665的camp之間的競爭免疫分析。此分析是用于測定受試化合物激動(包括部分激動)d1的能力。mab抗-camp標記的穴狀化合物使示蹤劑可視化。如果由于供體(銪－穴狀化合物)及受體(xl665)實體的接近而樣本不含自由的camp，則達到最大的信號。因此，信號與樣本內的camp濃度成反比。時間解析且比率的測量(em665nm/em620nm)使介質的干擾最小化。camphtrf是市售可得的，例如，購自cisbiobioassays，ibagroup。材料及方法材料：campdynamic試劑盒是獲得自cisbiointernational(cisbio62am4pej)。multidropcombi(thermoscientific)是用于分析附加物。使用envision(perkinelmer)讀數器來讀取htrf。細胞培養(yǎng)：ahek293t/hd1#1穩(wěn)定細胞系是內部制造的(pfizerannarbor)。細胞是在nunct500燒瓶內，在高葡萄糖dmem(invitrogen11995-065)、10％經透析的胎牛血清(invitrogen26400-044)、1xmemneaa(invitrogen1140)、25mmhepes(invitrogen15630)、1xpen/strep(invitrogen15070-063)及500μg/mlgenenticin(invitrogen10131-035)中，37℃及5％co2下，以貼壁式細胞的形式生長。于生長后72或96小時，用dpbs漂洗細胞，并且添加0.25％胰蛋白酶-edta，使細胞移去。然后，添加培養(yǎng)基并且將細胞離心且移除培養(yǎng)基。以4e7細胞/ml的密度，將細胞小丸再懸浮于cellculturefreezingmedium(invitrogen12648-056)。于冷凍小瓶內制作1ml的細胞的等分樣本并且冷凍于-80℃下，供未來用于d1htrf分析。d1camphtrf分析程序：將冷凍的細胞快速解凍，再懸浮于50ml溫熱的培養(yǎng)基內，且在離心(1000rpm)之前，于室溫下靜置5分鐘。移除培養(yǎng)基并且將細胞小丸再懸浮于pbs/0.5μmibmx，產生2e5細胞/ml。使用multidropcombi，將5μl細胞/孔添加至分析板(greiner784085)，其已含有5μl受試化合物。還將化合物對照組[5μm多巴胺(最終)及0.5％dmso(最終)]收入于每一板供數據分析。于室溫下，將細胞及化合物培養(yǎng)30分鐘。根據cisbio指示，制備camp-d2及抗-camp-穴狀化合物的工作溶液。使用multidrop，將5μlcamp-d2工作溶液添加至含有受試化合物及細胞的分析板。使用multidrop，將5μl抗-camp-穴狀化合物工作溶液添加至含有受試化合物、細胞及camp-d2的分析板。于室溫下，將分析板培養(yǎng)1小時。使用cisbio建議的設定，于envision板讀數器上，對分析板進行讀數。使用cisbio試劑盒內所提供的camp儲備液，產生camp標準曲線。數據分析：使用計算機軟件進行數據分析。由化合物對照組計算出百分比效果。使用來自envision讀數器的原始比率數據，測定出比率ec50。camp標準曲線是用于分析程序，由原始比率數據，確定出camp濃度。使用計算出的camp數據，決定出campec50。表2.實施例1-14的生物學數據及化合物名稱a.報告的ki值是≥5個測定的幾何平均值。b.ki值是來自單一的測定。除了本文所描述的那些外，本發(fā)明的各種修飾是本領域技術人員由前文的描述顯而易見的。這樣的修飾也意在落入附加的權利要求的范圍內。本申請所引證的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍、及任何其他出版物)在此其整體并入本文作為參考。當前第1頁12當前第1頁12