發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的吡咯烷化合物，包含此類化合物的藥物組合物，和它們在治療中(尤其在治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的病癥中)的用途，化合物在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的病癥的藥物中的用途，和治療和預防人中的需要αvβ6整聯(lián)蛋白的拮抗作用的病癥的方法。發(fā)明背景整聯(lián)蛋白超家族蛋白是由α和β亞基構(gòu)成的異源二聚細胞表面受體。已經(jīng)報道了至少18種α亞基和8種β亞基，其已經(jīng)表明形成24種不同的α/β異源二聚體。每條鏈包含大細胞外結(jié)構(gòu)域(對于β亞基，>640個氨基酸，對于α亞基，>940個氨基酸)，每條鏈具有約20個氨基酸的跨膜跨越區(qū)域，并且通常每條鏈具有30-50個氨基酸的短胞質(zhì)尾。不同的整聯(lián)蛋白已經(jīng)顯示參與繁多的細胞生物學，包括細胞粘附至細胞外基質(zhì)，細胞-細胞相互作用，和對細胞遷移、增殖、分化和存活的影響(barczyk等人,cellandtissueresearch,2010,339,269)。整聯(lián)蛋白受體通過短蛋白-蛋白結(jié)合界面與結(jié)合蛋白相互作用。整聯(lián)蛋白家族可以分為在此類配體中共享相似的結(jié)合識別基序的亞家族。主要的亞家族是rgd-整聯(lián)蛋白，其識別在其蛋白序列內(nèi)含有rgd(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配體。在該亞家族中存在8種整聯(lián)蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αiibβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8共享共同的αv亞基和不同的β亞基，且αvβ1、α5β1和α8β1共享共同的β1亞基和不同的α亞基。β1亞基已經(jīng)顯示與11種不同的α亞基配對，其中只有上述列出的3種通常識別rgd肽基序(humphries等,journalofcellscience,2006,119,3901)。8種結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白對不同的含有rgd的配體具有不同的結(jié)合親和力和特異性。配體包括蛋白諸如纖連蛋白、玻連蛋白、骨橋蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β1和β3(tgfβ1和tgfβ3)的潛在相關(guān)肽(lap)。與tgfβ1和tgfβ3的lap結(jié)合的整聯(lián)蛋白已經(jīng)顯示在幾個系統(tǒng)中能夠激活tgfβ1和tgfβ3生物活性，和隨后的tgfβ-驅(qū)動的生物學(worthington等,trendsinbiochemicalsciences,2011,36,47)。這種配體的多樣性，連同結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白的表達模式，為疾病干預產(chǎn)生了多種機會。此類疾病包括纖維變性疾病(margadant等人,emboreports,2010,11,97)、炎性病癥、癌癥(desgrosellier等人,naturereviewscancer,2010,10,9)、再狹窄和具有血管生成組分的其它疾病(weis等人,coldspring.harb.perspect.med.2011,1,a006478)。文獻中已經(jīng)公開了大量的αv整聯(lián)蛋白拮抗劑(goodman等人,trendsinpharmacologicalsciences,2012,33,405)，包括抑制劑抗體、肽和小分子。對于抗體，包括泛-αv拮抗劑英妥木單抗和abituzumab(gras,drugsofthefuture,2015,40,97)，選擇性αvβ3拮抗劑埃達珠單抗，和選擇性αvβ6拮抗劑stx-100。西侖吉肽(cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5兩者的環(huán)狀肽拮抗劑，且sb-267268是抑制αvβ3和αvβ5兩者的化合物的實例(wilkinson-berka等人,invest.ophthalmol.vis.sci.,2006,47,1600)?；衔锍洚敠羦整聯(lián)蛋白的不同組合的拮抗劑的發(fā)明使得能夠產(chǎn)生且適合于特定疾病適應癥的新藥。肺纖維化代表幾種間質(zhì)性肺病的終末期，包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，并且其特征在于細胞外基質(zhì)在肺間質(zhì)中的過度沉積。在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中，特發(fā)性肺纖維化(ipf)代表最常見和最致命的病癥，其在診斷后典型的存活時間為3至5年。ipf中的纖維化通常是進行性的，當前藥理學干預是難治的，并且不可避免地導致由于功能性肺泡單位的閉塞引起的呼吸衰竭。ipf在美國和歐洲影響約50萬人。有體外實驗、動物和ipf患者免疫組織化學數(shù)據(jù)支持上皮細胞限制性整聯(lián)蛋白αvβ6在tgfβ1的活化中的關(guān)鍵作用。這種整聯(lián)蛋白的表達在正常上皮組織中較低，并且在損傷的和發(fā)炎的上皮(包括ipf中的活化的上皮)中明顯上調(diào)。因此，靶向這種整聯(lián)蛋白降低了干擾更寬的tgfβ內(nèi)穩(wěn)態(tài)作用的理論可能性。已經(jīng)顯示通過抗體阻斷對αvβ6整聯(lián)蛋白的部分抑制可預防肺纖維化而不加重炎癥(horangs等人,partialinhibitionofintegrinαvβ6preventspulmonaryfibrosiswithoutexacerbatinginflammation.amjrespircritcaremed2008177：56-65)。在肺纖維化之外，αvβ6也被認為是其他器官(包括肝和腎)的纖維化病的重要啟動子(在hendersonnc等人,integrin-mediatedregulationoftgfβinfibrosis,biochimicaetbiophysicaacta–molecularbasisofdisease20131832：891-896中綜述)，其表明αvβ6拮抗劑可有效地治療多器官中的纖維化疾病。與幾個結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白可以結(jié)合并激活tgfβ的觀察相一致，最近發(fā)現(xiàn)不同的αv整聯(lián)蛋白涉及纖維化疾病(hendersonnc等人,targetingofαvintegrinidentifiesacoremolecularpathwaythatregulatesfibrosisinseveralorgansnaturemedicine2013vol19,number12：1617-1627；sarrazyv等人,integrinsαvβ5andαvβ3promotelatenttgf-β1activationbyhumancardiacfibroblastcontractioncardiovascres2014102：407-417；minagawas等人,selectivetargetingoftgf-βactivationtotreatfibroinflammatoryairwaydiseasescitranslmed2014vol6,issue241：1-14；reedni等人,theαvβ1integrinplaysacriticalinvivoroleintissuefibrosisscitranslmed2015vol7,issue288：1-8)。因此，針對結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白家族的特定成員的抑制劑或具有結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白家族內(nèi)的特異性選擇性指紋的抑制劑可有效治療多器官中的纖維化疾病。已經(jīng)描述了一系列針對αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的整聯(lián)蛋白拮抗劑的sar關(guān)系(macdonald,sjf等人.structureactivityrelationshipsofαvintegrinantagonistsforpulmonaryfibrosisbyvariationinarylsubstituents.acsmedchemlett2014,5,1207-1212.19sept2014)。本發(fā)明的一個目的是提供αvβ6拮抗劑，優(yōu)選具有針對其它αv整聯(lián)蛋白(例如αvβ1、αvβ3、αvβ5或αvβ8)的活性。發(fā)明概述在本發(fā)明的第一方面，提供了式(i)化合物或其鹽，更具體地為式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽：其中r1表示五元芳香族雜環(huán)，其選自n-或c-連接的單或二取代的吡唑、n-或c-連接的任選單或二取代的三唑、或n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，該五元芳香族雜環(huán)可以被選自氫原子、甲基、乙基、氟原子、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基中的一個或兩個基團取代，條件是當r1表示n-連接的單或二取代的吡唑時，r1不代表3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基、5-甲基-1h-吡唑-1-基、5-乙基-3-甲基-1h-吡唑-1-基、3,5-二乙基-1h-吡唑-1-基、4-氟-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基、3-甲基-1h-吡唑-1-基或1h-吡唑-1-基。式(i)化合物和它們的鹽具有αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑活性，可用于治療或預防某些疾病。術(shù)語αvβ6拮抗劑活性包括文中的αvβ6抑制劑活性。在本發(fā)明的第二方面，提供了包含式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的第三方面，提供了用于治療(特別是治療其中需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥)的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的第四方面，提供了在需要的人中治療或預防需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要的人給藥治療有效量的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的第五方面，提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的第六個方面中，提供了式(xi)化合物其中r1如前所述，x1表示羥基或在人體中通過代謝可水解的基團，以形成相應的式(i)的酸化合物，其中x1為–oh；y1表示氫或在人體中通過代謝可水解的基團，以形成相應的式(i)的氨基化合物，其中y1是氫；條件是當x1為羥基時，y1不是氫。發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一個方面中，提供了式(i)化合物或其鹽，更具體地為式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽：其中r1表示五元芳香族雜環(huán)，其選自n-或c-連接的單或二取代的吡唑、n-或c-連接的任選單或二取代的三唑、或n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，該五元芳香族雜環(huán)可以被選自氫原子、甲基、乙基、氟原子、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基中的一個或兩個基團取代，條件是當r1表示n-連接的單或二取代的吡唑時，r1不代表3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基、5-甲基-1h-吡唑-1-基、5-乙基-3-甲基-1h-吡唑-1-基、3,5-二乙基-1h-吡唑-1-基、4-氟-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基、3-甲基-1h-吡唑-1-基或1h-吡唑-1-基。在一個實施方案中，提供了式(i)化合物或其鹽，更具體地為式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽：其中r1表示五元芳香族雜環(huán)，其選自n-或c-連接的單或二取代的吡唑、n-或c-連接的任選單或二取代的三唑、或n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，該五元芳香族雜環(huán)可以被選自氫原子、甲基、乙基、氟原子、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基中的一個或兩個基團取代，條件是當r1表示n-連接的單或二取代的吡唑時，r1不代表3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基、5-甲基-1h-吡唑-1-基、5-乙基-3-甲基-1h-吡唑-1-基、3,5-二乙基-1h-吡唑-1-基、4-氟-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基或3-甲基-1h-吡唑-1-基。在一個實施方案中，r1為c-連接的單或二取代的吡唑。在另一個實施方案中，r1為n-連接的單或二取代的吡唑。在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的三唑。在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑。在一個實施方案中，r1為c-連接的單或二取代的吡唑，其選自3-甲基-1h-吡唑-5-基和1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基。在另一個實施方案中，r1為n-連接的單或二取代的吡唑，其選自3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基、3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基、3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基和3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基。在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的三唑，其選自4h-1,2,4-三唑-4-基、3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-1-基、1h-1,2,4-三唑-1-基；在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，其選自1h-咪唑-1-基，和單或二甲基咪唑，1-甲基-1h-咪唑-2-基、4-甲基-1h-咪唑-2-基、(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)和(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)。在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，其選自1h-咪唑-1-基，和單或二甲基咪唑，1-甲基-1h-咪唑-2-基、4-甲基-1h-咪唑-2-基和(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)。在另一個實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，其選自1h-咪唑-1-基和(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)和(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)。在一個實施方案中，r1選自下列的雜環(huán)：在一些實施方案中，式(i)化合物或其鹽具有結(jié)構(gòu)式(ia)：或其藥學上可接受的鹽。在其他實施方案中，式(i)化合物或其鹽具有結(jié)構(gòu)式(ib)：或其藥學上可接受的鹽。應當理解，本發(fā)明涵蓋本文所述的特定和優(yōu)選基團的所有組合。在一些實施方案中，r1表示3-甲基-1h-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基、3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基、3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基、3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基、3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基；在其他實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的三唑，其選自4h-1,2,4-三唑-4-基、3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-1-基和1h-1,2,4-三唑-1-基；在其他實施方案中，r1為n-或c-連接的任選單或二取代的咪唑，其選自1h-咪唑-1-基，和單或二甲基咪唑，1-甲基-1h-咪唑-2-基、4-甲基-1h-咪唑-2-基，特別是1h-咪唑-1-基和(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)和(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)。在一些實施方案中，r1表示3-甲基-1h-吡唑-5-基。在一些實施方案中，r1表示1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基。在一些實施方案中，r1表示3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基。在一些實施方案中，r1表示3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基。在一些實施方案中，r1表示3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基。在一些實施方案中，r1代表3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基。在一些實施方案中，r1表示4h-1,2,4-三唑-4-基。在一些實施方案中，r1表示3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基。在一些實施方案中，r1表示3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基。在一些實施方案中，r1表示1h-1,2,3-三唑-1-基。在一些實施方案中，r1表示1h-1,2,4-三唑-1-基。在一些實施方案中，r1代表1h-咪唑-1-基。在一些實施方案中，r1代表1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基。在一些實施方案中，r1代表(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)。在一個實施方案中，所述化合物選自：3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸,3-(3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(1h-咪唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸,3-(3-(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(s)-3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸和(s)-3-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸，或其藥學上可接受的鹽。式(i)或(ia)或(ib)化合物既具有堿性胺基團又具有羧酸基團，因此可形成內(nèi)鹽即兩性離子。因此，在一個實施方案中，式(i)化合物為兩性離子鹽形式。在另一個實施方案中，式(ia)化合物為兩性離子鹽形式。在另一個實施方案中，式(ib)化合物為兩性離子鹽形式。應當理解，本發(fā)明包括作為母體化合物的式(i)化合物及其鹽，例如其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽。對于合適鹽的綜述，參見berge等人.,j.pharm.sci.,66：1-19,(1977)。合適的藥學上可接受的鹽列于phstahlandcgwermuth,editors,handbookofpharmaceuticalsalts；properties,selectionanduse,weinheim/zurich：wiley-vch/vhca,2002。合適的藥學上可接受的鹽可以包括與無機酸的酸加成鹽，所述無機酸諸如，例如鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或與有機酸的酸加成鹽，所述有機酸諸如，例如甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸諸如2-萘磺酸、己酸或乙酰水楊酸。通常，藥學上可接受的鹽適當時可以通過使用期望的酸或堿容易地制備。所得鹽可以從溶液中沉淀出來且通過過濾來收集或可以通過蒸發(fā)溶劑來回收。其它非藥學上可接受的鹽，例如甲酸鹽、草酸鹽或三氟乙酸鹽可以用于例如分離式(i)化合物，且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。藥學上可接受的堿加成鹽可以通過式(i)化合物與合適的有機堿(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、膽堿、精氨酸、賴氨酸或組氨酸)，任選在合適的溶劑中反應來形成，以得到堿加成鹽，所述堿加成鹽通常例如通過結(jié)晶和過濾來分離。藥學上可接受的無機堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，諸如鈉和鉀的鹽，堿土金屬鹽，諸如鈣和鎂的鹽，和與有機堿的鹽，包括伯胺、仲胺和叔胺(諸如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺和n-甲基-d-葡萄糖胺)的鹽。在一個實施方案中，式(i)化合物為母體化合物的形式。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(i)化合物的鹽的所有可能的化學計量和非化學計量形式。應當理解的是，許多有機化合物可以與它們在其中反應或者它們從其中沉淀或結(jié)晶的溶劑形成復合物。這些復合物被稱為“溶劑合物”。例如，與水的復合物被稱為“水合物”。具有高沸點和/或能夠形成氫鍵的溶劑，諸如水、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可用于形成溶劑合物。用于鑒定溶劑合物的方法包括但不限于nmr和微量分析。應當理解，結(jié)晶形式任選地可以溶劑化以形成例如藥學上可接受的溶劑合物，例如水合物，其可以是化學計量的水合物以及含有可變量的水的化合物。溶劑合物包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。式(i)化合物可以以溶劑合物或非溶劑合物形式存在。式(i)化合物可以呈晶體或無定形形式。此外，一些式(i)化合物的晶體形式可以作為多晶型體存在，其包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(i)化合物的多晶型形式可以使用多種常規(guī)分析技術(shù)表征和區(qū)分，所述分析技術(shù)包括但不限于，x-射線粉末衍射(xrpd)圖譜、紅外(ir)光譜、拉曼光譜、差示掃描量熱(dsc)、熱重分析(tga)和固態(tài)核磁共振(ssnmr)。本文所述的化合物含有兩個不對稱中心，使得可以形成光學異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式(i)化合物的異構(gòu)體，無論是作為分離的單一異構(gòu)體(例如基本上不含其它異構(gòu)體)(即純的)或作為混合物。分離的單一異構(gòu)體(例如基本上不含其它異構(gòu)體)(即純的)可以分離，使得存在小于10％，特別是小于約1％，例如小于約0.1％的另一種異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，某些非對映異構(gòu)體的活性可以小于其它非對映異構(gòu)體，且單一非對映異構(gòu)體的活性可以低于選擇的限值。在一個實施方案中，化合物(ia)：或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述化合物為(ib)：或其藥學上可接受的鹽。異構(gòu)體的分離可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)(例如，通過分步結(jié)晶、色譜法、hplc或這些技術(shù)的組合)來實現(xiàn)。式(i)化合物可以幾種互變異構(gòu)形式之一存在。應當理解的是，本發(fā)明涵蓋式(i)化合物的所有互變異構(gòu)體，無論是作為單一互變異構(gòu)體或其混合物。從上述應當理解的是，式(i)化合物及其鹽的溶劑合物、異構(gòu)體和多晶型形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些式(i)化合物可以用[18f]標記以形成適合用作診斷疾病例如特發(fā)性肺纖維化的pet配體的化合物。所得的[18f]標記的化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的第六個方面中，提供了式(xi)化合物其中r1如上文所定義，x1表示羥基或在人體中通過代謝可水解的基團，以形成相應的式(i)的酸化合物，其中x1為–oh；y1表示氫或在人體中通過代謝可水解的基團，以形成相應的式(i)的氨基化合物，其中y1是氫；條件是當x1為羥基時，y1不是氫。在一些實施方案中，x1可為基團–ora，使得式(i)化合物為酯。例如，基團ra可以選自c1-6烷基(具有上述例外)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(及其異構(gòu)體)或己基(及其異構(gòu)體)；或選自c1-6烷氧基烷基例如2-甲氧基乙基；或選自c1-6烷基氨基烷基例如2-(二甲基氨基)乙基；或選自c1-6環(huán)狀碳酸酯如(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；或c1-6酰氧基烷基例如(新戊酰氧基)甲基。例如，基團ra可以選自芳基，例如苯基、5-茚滿基或l-酪氨酸基。例如，基團ra可以選自含有氨基或酰胺基的基團，例如式-(ch2)nnrbrc或–(ch2)nconrbrc的c1-6基團(其中n為1-3，且ra和rb獨立地為h或c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或ra和rb一起形成環(huán)狀基團，例如嗎啉基)。這種基團的實例包括二甲基氨基乙基、2-(4-嗎啉代)乙基和二甲基氨基-2-氧代乙基。例如，基團ra可以選自包含α-氨基酸的羥基，例如l-絲氨酸和l-蘇氨酸。例如，基團ra可以是下式的環(huán)狀碳酸酯：其中rd是氫、甲基、乙基或異丙基。例如，基團ra可以選自–chre-o-co-rf，其中re是氫或c1-3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，且rf是c1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)或c5-6環(huán)烷基，或四氫吡喃基。例如，基團ra可以選自–ch(rg)-o-co-o-ri，其中rg是氫或c1-3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，且ri是c1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或c5-6環(huán)烷基，或四氫吡喃基。在一些實施方案中，x1可為基團–nhrj，使得式(i)化合物是酰胺，其中rj可以例如為c1-6烷基。例如式(i)化合物可以是衍生自與氨基酸的α-氨基相連的氨基酸的酰胺，所述氨基酸例如天然存在的l-蛋白質(zhì)氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸、賴氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，或上述蛋白質(zhì)氨基酸的二肽。例如rj可以是蛋白質(zhì)氨基酸基團，例如連接到氨基酸的側(cè)鏈ε-氨基的l-賴氨酸基團，例如–(ch2)4ch(nh2)co2h。例如rj可以是磺酰胺基團，例如–so2-rk(其中rk是c1-6烷基例如甲基，或–nrmrn，rm和rn獨立地是h或c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或rm和rn一起形成環(huán)狀基團，例如嗎啉基)。在一些實施方案中，y1可為氫。在一個實施方案中，(a)y1為被c1-6環(huán)狀碳酸酯基團取代的c1-6烷基，例如(氧代二氧雜環(huán)戊烯基)甲基，如其中rd為c1-3烷基如甲基、乙基或異丙基。在另一個實施方案中，(b)y可以是氨基甲酸酯基，例如其中rl是c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。在另一個實施方案中，rl為被oh或nme2基團取代的c1-6烷基，例如-ch2ch2oh或–ch2ch2nme2。在另一個實施方案中，(c)y1可為通式的基團，其中rm為氫、甲基或異丙基，rn為c1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、雜環(huán)基(例如4-四氫吡喃基)、芳基(例如苯基、取代的苯基)、雜芳基(例如2-、3-或4-吡啶基)。在另一個實施方案中，(d)y1可為通式的基團，其中rq和rr獨立地為氫、苯基、萘基、烷基、et2ncoch2-，或rq和rr可以形成c1-6環(huán)，例如水楊苷。在另一個實施方案中，式(i)化合物是雙前藥，其中x1和y1如上文以任何組合所定義。本發(fā)明涉及式(i)化合物的所有前藥及其藥學上可接受的鹽，其在給予接受者時能夠(直接或間接地)提供式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，或其活性代謝物或殘余物。式(i)化合物的其它合適的前藥對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的(參見例如burger’smedicinalchemistryanddrugdiscovery,5thedition,vol1：principlesandpractice,andj.rautio等人(naturereviewsdrugdiscovery2008,7,255-270)?；衔镏苽浔景l(fā)明的化合物可以通過各種方法(包括標準化學法)制備。任何先前定義的變量將繼續(xù)具有先前定義的含義，除非另有說明。下面闡述說明性的一般合成方法，然后在工作實施例中制備本發(fā)明的具體化合物。結(jié)構(gòu)式(i)化合物可以通過以下方法制備，所述方法涉及首先脫保護結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物，即裂解酯基，隨后轉(zhuǎn)化為鹽：其中r1如上文所定義，且r2為c1至c6烷基，例如甲基或叔丁基。結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物(其中r2是甲基)的脫保護可以通過使用例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，在合適的溶劑如甲醇、1,4-二噁烷中的堿水解來完成。結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物(其中r2是叔丁基)的脫保護可以通過使用例如三氟乙酸或hcl，在合適的溶劑如二氯甲烷、1,4-二噁烷或水中進行酸裂解來完成。將酯基團裂解之后，所得產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法轉(zhuǎn)化為所需的鹽。結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物(其中r1五元雜環(huán)芳環(huán)通過碳連接)可以通過下面的方法制備：使結(jié)構(gòu)式(iii)的化合物與結(jié)構(gòu)化合物(iv)的所述芳香族雜環(huán)的硼酸酯或硼酸進行偶聯(lián)，其中r3是氫或環(huán)醇，例如頻哪醇。結(jié)構(gòu)式(iv)的化合物可以純硼酸(r3＝h)或硼酸酯(r3＝烷基，例如頻哪醇基)使用，其可以在水和堿例如氫氧化鉀的存在下，原位轉(zhuǎn)化為硼酸，并且x、y和z是氫或烷基例如甲基，在堿(例如磷酸三鉀)和催化劑(例如(二-降冰片基膦基)(2’-二甲基氨基-1,1’-聯(lián)苯-2-基)氯化鈀(ii))存在下，在合適的溶劑(例如乙醇水溶液)中，在升高的溫度(例如130℃)，任選在微波反應器中進行。在該偶聯(lián)過程中，化合物(ii)的甲酯基團可以在堿性反應條件下水解以直接提供化合物(i)，而不需要單獨的水解步驟。結(jié)構(gòu)式(iii)的化合物可以通過下面的方法制備：在合適的催化劑(如(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體或雙(降冰片二烯)四氟硼酸銠(i))的存在下，任選地在手性配體(例如(r)-binap)存在下，在合適的溶劑(例如1,4-二噁烷)中，在升高的溫度(例如95℃)，使結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r2如前所定義，且雙鍵的幾何構(gòu)型可以是(e)或(e)和(z)異構(gòu)體的混合物，優(yōu)選是純的(e)異構(gòu)體)與(3-溴苯基)硼酸(購自aldrich)進行偶聯(lián)。在(r)-binap存在下的偶聯(lián)反應提供了具有優(yōu)勢異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體的混合物。非對映異構(gòu)體可以通過多種分離技術(shù)分離，包括結(jié)晶、色譜法或優(yōu)選在chiralpak或chiralcel柱上的制備型手性hplc。當使用(r)-binap時，優(yōu)勢非對映異構(gòu)體具有(s)構(gòu)型。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物可以通過下面的方法制備：在堿例如二異丙基乙胺的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，使結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物與(e)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(其中r2為甲基)或與(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁基酯(其中r2為叔丁基)進行烷基化反應?；蛘?，結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物的烷基化可以通過下面的方法實現(xiàn)：在鈀催化劑(例如1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii))的存在下，在堿(例如二異丙基乙胺或三乙胺)的存在下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，在室溫，使結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物與(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(其中r2為甲基)或與(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸叔丁基酯(其中r2為叔丁基)進行偶聯(lián)。結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物可以通過使用酸(例如氯化氫的1,4-二噁烷溶液)裂解式(vii)化合物的叔丁氧基羰基保護基來制備。結(jié)構(gòu)式(vii)的化合物可以由結(jié)構(gòu)式(viii)的化合物通過在催化劑例如5％的銠/碳上，在溶劑例如乙醇中氫化來制備。在另一種方法中，結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物可以由式(v)化合物通過與結(jié)構(gòu)式(ix)的硼酸或硼酸酯反應制備。在r-binap存在下的偶聯(lián)反應提供了具有優(yōu)勢異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體的混合物。非對映異構(gòu)體可以通過多種分離技術(shù)分離，包括結(jié)晶、色譜法或優(yōu)選制備型手性hplc。結(jié)構(gòu)式(ix)的化合物可以純硼酸(r3＝h)或硼酸酯(r3＝烷基，例如頻哪醇基)使用，其可以在水和堿例如氫氧化鉀的存在下，原位轉(zhuǎn)化為硼酸。化合物(ii)的甲酯基團可以在偶聯(lián)過程期間在堿性反應條件下水解，以直接提供化合物(i)，而不需要單獨的水解步驟。其中r1是如上定義的氮連接的芳族雜環(huán)，r3是氫或環(huán)醇如頻哪醇。結(jié)構(gòu)式(ix)的化合物(其中r3是頻哪醇)，可以在鈀催化劑(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(購自aldrich))的存在下，在膦配體(如2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)(購自aldrich))的存在下，在乙酸鉀的存在下，在惰性溶劑(如1,4-二噁烷)中，在高溫(例如110℃)下，在惰性氣氛(如氮氣)中，由結(jié)構(gòu)式(x)的化合物與雙(頻哪醇)二硼(購自aldrich)反應制備。在反應結(jié)束時向反應混合物中加入水以引起所得頻哪醇酯的水解，以提供所需的硼酸。結(jié)構(gòu)式(x)的化合物可以通過本文所述的方法制備。結(jié)構(gòu)式(viii)的化合物[(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯]可以通過方案1中所述的方法制備。方案1試劑和條件：(a)碘,咪唑,三苯基膦,dcm,0℃；(b)2-甲基-[1,8]-萘啶,lin(tms)2,thf,0℃.應當理解，在上述任何路線中，保護一個或多個官能團可能是有利的。保護基的實例及其去除的方法可以在t.w.greene‘protectivegroupsinorganicsynthesis’(3rdedition,j.wileyandsons,1999)中找到。合適的胺保護基包括酰基(例如乙?；?、氨基甲酸酯(例如2',2',2'-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如芐基)，所述胺保護基可視情況通過水解(例如使用酸如氯化氫的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或還原(例如芐基或芐氧基羰基的氫解，或使用鋅的乙酸溶液還原除去2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基)除去。其它合適的胺保護基包括三氟乙?；?-cocf3)，其可通過堿催化水解除去。應當理解，在上述任何途徑中，將各種基團和部分引入分子的合成步驟的精確順序可以改變。確保在該方法的一個階段引入的基團或部分不受隨后的轉(zhuǎn)化和反應的影響，相應地，選擇合成步驟的順序在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)?；衔?i)的絕對構(gòu)型可以按照由已知絕對構(gòu)型的中間體的獨立對映選擇性合成獲得?；蛘撸瑢τ丑w純的化合物(i)可以轉(zhuǎn)化為其絕對構(gòu)型已知的化合物。在任一情況下，分析型手性hplc上的譜圖數(shù)據(jù)，旋光性和保留時間的比較可用于確認絕對構(gòu)型。第三種可能的選擇是通過x射線晶體學確定絕對構(gòu)型。式(ii)至(x)的某些化合物也是新的并因此形成本發(fā)明的另一方面。使用方法式(i)化合物及其鹽具有αv整聯(lián)蛋白拮抗劑活性、特別是αvβ6受體活性，因此在治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥中具有潛在的用途。因此本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽可用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥。因此本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥。還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。還提供了在有需要的受試者中治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的方法，其包括給藥治療有效量的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽。合適地，有需要的受試者是哺乳動物，特別是人。如本文所使用的術(shù)語“有效量”是指將引發(fā)例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學反應的藥物或藥劑的量。此外，術(shù)語“治療有效量”是指與沒有接受此量的相應受試者相比，導致疾病、病癥或副作用的改進的治療、治愈、預防或減輕，或疾病或病癥的進展速率降低的任何量。該術(shù)語在其范圍內(nèi)還包括有效增強正常生理功能的量。纖維變性疾病涉及修復或反應過程中的器官或組織中過量纖維性結(jié)締組織的形成。αvβ6拮抗劑可用于治療各種此類疾病或病癥，包括依賴于αvβ6整聯(lián)蛋白功能和經(jīng)由αv整聯(lián)蛋白活化轉(zhuǎn)化生長因子β的那些。疾病可以包括但不限于肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎(nsip)、普通型間質(zhì)性肺炎(uip)、赫-普綜合征(hermansky-pudlaksyndrome)、進行性大塊纖維化(煤礦工人的塵肺病的并發(fā)癥)、結(jié)締組織病相關(guān)的肺纖維化、哮喘和copd中的氣道纖維化、ards相關(guān)的纖維化、急性肺損傷；輻射誘導的纖維化；家族性肺纖維化；肺動脈高壓)；腎纖維化(糖尿病腎病、iga腎病、狼瘡性腎炎；局灶節(jié)段性腎小球硬化(fsgs)、移植腎病、自身免疫性腎病、藥物誘導的腎病、高血壓相關(guān)的腎病、腎源性系統(tǒng)纖維化)；肝纖維化(病毒誘導的纖維化(例如，丙型肝炎或乙型肝炎)、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)、先天性肝纖維化、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物誘導的肝炎、肝硬化)；皮膚纖維化(增生性瘢痕、硬皮病、瘢痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、迪皮特朗攣縮(dupytrenscontracture)、埃-當綜合征(ehlers-danlossyndrome)、佩羅尼病(peyronie’sdisease)、營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解(epidermolysisbullosadystrophica)、口腔粘膜下纖維化)；眼部纖維化(年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、糖尿病性黃斑水腫、干眼癥、青光眼)、角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合、預防小梁切除術(shù)后的濾泡瘢痕；心臟纖維化(充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心內(nèi)膜心肌纖維化、肥大性心肌病(hcm))和其它混雜纖維化病癥(縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、克羅恩病、神經(jīng)纖維瘤病、子宮肌瘤(纖維瘤)、慢性器官移植排斥)。αvβ1、αvβ5或αvβ8整聯(lián)蛋白的額外抑制作用可存在額外的益處。此外，還可以治療與αvβ6整聯(lián)蛋白相關(guān)的癌前期病變或癌癥(這些可以包括但不限于：子宮內(nèi)膜癌、基底細胞癌、肝癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、口腔癌、胰腺癌、乳腺和卵巢癌、卡波西肉瘤、巨細胞腫瘤和與基質(zhì)相關(guān)的癌癥)?？梢缘靡嬗趯ρ苌傻挠绊懙牟“Y也可受益(例如實體瘤)。術(shù)語“需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥”意欲包括任何或所有上述疾病狀態(tài)。在一個實施方案中，所述需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥為特發(fā)性肺纖維化。在另一個實施方案中，所述需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥選自角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合。組合物在治療中使用時，盡管式(i)化合物以及其藥學上可接受的鹽可以作為原料化學品給藥，但其通常作為藥物組合物的活性成分存在。因此本發(fā)明在另外方面提供了包含式(i)化合物或藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物。式(i)化合物和藥學上可接受的鹽如上所述。載體、稀釋劑或賦形劑在與組合物的其它成分相容且對其接受者無害的意義上必須是可接受的。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，還提供了用于制備藥物組合物的方法，其包括混合物式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述藥物組合物可以用于治療本文所述的任何疾病。進一步提供了用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽。進一步提供了包含0.01至3000mg式(i)化合物或其藥用鹽和0.1至2g的一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。由于式(i)化合物意欲用于藥物組合物中，容易理解的是，它們各自優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如，至少60％純，更合適地至少75％純，優(yōu)選至少85％純，尤其是至少98％純(基于重量的重量％)。藥物組合物可以每個單位劑量含有預定量的活性成分的單位劑量形式呈現(xiàn)。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有每日劑量或亞劑量或其適當部分的活性成分的組合物。此類單位劑量可以因此一天給藥多于一次。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有如上文所述的每日劑量或亞劑量(用于一天給藥多于一次)或其適當部分的活性成分的那些組合物。藥物組合物可以適于通過任何適當?shù)耐緩?，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、吸入、鼻內(nèi)、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道、眼睛或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑來給藥。此類組合物可以通過藥劑領(lǐng)域中已知的任何方法來制備，例如通過使活性成分與載體或賦形劑結(jié)合在一起。在一個實施方案中，藥物組合物適于口服給藥。適于口服給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為離散的單元，諸如膠囊或片劑；粉末或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食性泡沫或泡劑(whip)；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。例如，對于片劑或膠囊形式的口服給藥，活性藥物成分可以與口服的非毒性的藥學上可接受的惰性載體(諸如乙醇、甘油、水等)組合。適于引入片劑或膠囊的粉末可以通過將化合物降低至適當?shù)募毝?例如通過微粉化)且與類似地制備的藥物載體(諸如可口服的碳水化合物，如例如，淀粉或甘露醇)混合而制備。調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑也可以存在。膠囊可以通過制備如上所述的粉末混合物且填充形成的膠囊殼而制備。助流劑和潤滑劑(諸如膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)可以在填充操作之前添加至粉末混合物。也可以添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改善攝入膠囊時的藥物的可利用度。此外，當期望或必要時，合適的粘合劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、崩解劑和著色劑也可以摻入混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成的膠(諸如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑通過，例如，制備粉末混合物，制粒或壓制，添加潤滑劑和崩解劑且壓制成片而配制。粉末混合物通過混合適當?shù)胤鬯榈幕衔锱c如上所述的稀釋劑或基質(zhì)及任選地粘合劑(諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延遲劑(諸如石蠟)、吸收加速劑(諸如季鹽)和/或吸收劑(諸如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)而制備。粉末混合物可以通過用粘合劑諸如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或者纖維素物質(zhì)或聚合物的溶液潤濕且強制通過篩網(wǎng)而制粒。作為制粒的替代方式，粉末混合物可以通過壓片機，因此將未完全成形的小塊破碎成粒。顆?？梢酝ㄟ^添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油的方式被潤滑以防止粘結(jié)到成片模上。潤滑的混合物隨后被壓成片。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動的惰性載體組合且被直接壓成片而不經(jīng)過制?；虺蓧K步驟。可以提供由蟲膠的密封層、糖或聚合材料的包衣和蠟的上光包衣組成的透明或不透明的保護性包衣。可以將染料添加至這些包衣中以區(qū)分不同的單位劑型?？诜?諸如溶液、糖漿和酏劑)可以被制備成劑量單位形式，使得給定量含有預定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解在適當調(diào)味的水性溶液中制備，而酏劑通過利用非毒性醇媒介物來制備。懸浮液可以通過將化合物分散于非毒性媒介物中來配制。也可以添加增溶劑和乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、調(diào)味添加劑(諸如薄荷油)或者天然甜味劑或糖精或其它人造甜味劑等。適當時，用于口服給藥的劑量單位組合物可以是微囊包封的。該制劑也可以通過例如在聚合物、蠟等中包衣或包埋微粒材料而制備以延長或持續(xù)釋放。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式(諸如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡)來給藥。脂質(zhì)體可由多種磷脂(諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿)形成。適合經(jīng)皮給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為離散的貼劑，其目的是保持與接受者的表皮緊密接觸延長的一段時間。適合局部給藥的藥物組合物可以配制為軟膏、霜劑、懸浮液、乳液、粉末、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其他外部組織(例如口和皮膚)的治療，組合物優(yōu)選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式給藥。當配制為軟膏劑時，活性成分可以與石蠟基的軟膏基質(zhì)或與水混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。可選地，可以使用水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)將活性成分配制入乳膏劑中。本發(fā)明的化合物可以作為局部滴眼劑給藥。本發(fā)明的化合物可以通過結(jié)膜下、前房內(nèi)或玻璃體內(nèi)途徑給藥，這將需要比每日給藥更長的給藥間隔。適于局部給藥至眼的藥物組合物包括滴眼劑，其中活性成分溶于或混懸于適合的載體特別是含水溶劑中。給藥至眼的制劑應具有眼科上相容的ph和重量摩爾滲透壓濃度?？梢詫⒁环N或多種眼科上可接受的ph調(diào)節(jié)劑和/或緩沖液包括入本發(fā)明的組合物中，其包括酸例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉和乳酸鈉；和緩沖液例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。所包括的這樣的酸、堿和緩沖液的量可以為將組合物的ph保持在眼科上可接受的范圍內(nèi)所需的量。一種或多種眼科上可接受的鹽可以足以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度達到眼科可接受的范圍的量包括在組合物中。這樣的鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯化物、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些。眼部遞送設備可以經(jīng)設計用于以多種限定的釋放速率和持續(xù)的劑量動力學和滲透性控制釋放一種或多種治療劑?？梢酝ㄟ^引入具有能夠增強藥物擴散、侵蝕、溶解和滲透的聚合物分子量、聚合物結(jié)晶度、共聚物比例、加工條件、表面加工、幾何形狀、賦形劑添加和聚合物涂層的不同選擇和性質(zhì)的生物可降解的/生物可蝕的聚合物(例如聚(乙烯乙烯基)乙酸酯(eva)、超水解的pva)、羥基烷基纖維素(hpc)、甲基纖維素(mc)、羥基丙基甲基纖維素(hpmc)、聚己內(nèi)酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酸酐而設計聚合物基質(zhì)，從而可以獲得控制釋放。用于使用眼部設備進行藥物遞送的制劑可以組合適于所示的給藥途徑的一種或多種活性劑和佐劑。例如，活性劑可以與任何藥學上可接受的賦形劑、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、醇酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷、和/或聚乙烯醇共混，壓片或包囊用于常規(guī)給藥。可選地，化合物可以溶于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠和/或多種緩沖液中?；衔镞€可以與具有時間延遲性質(zhì)的生物可降解的和生物不可降解的聚合物、和載體或稀釋劑混合。生物可降解的組合物的代表性的實例可以包括白蛋白、明膠、淀粉、纖維素、右旋糖、多糖、聚(d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。生物不可降解的聚合物的實例可以包括eva共聚物，硅橡膠和聚(丙烯酸甲酯)及其混合物。用于眼部遞送的藥物組合物還包括可原位膠凝的含水組合物。這樣的組合物包含膠凝劑，其濃度足以在與眼或淚液接觸時促進膠凝。適合的膠凝劑包括但不限于熱固化的聚合物。在給藥至眼時，此處使用的術(shù)語“可原位膠凝”不僅包括與眼接觸或與淚液接觸時形成凝膠的低粘度的液體，而且還包括更粘的液體例如顯示出大幅增加粘度或凝膠剛性的半流體的和觸變的凝膠。參見例如ludwig(2005)adv.drugdeliv.rev.3；57：1595-639，由于其對于用于眼部藥物遞送的聚合物的實例的教導的目的，將其在此處并入本文作為參考。適合在口中局部給藥的藥物組合物包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合直腸給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為栓劑或灌腸劑。用于經(jīng)鼻或吸入給藥的劑型可以方便地配制為氣溶膠、溶液劑、懸浮劑、凝膠劑或干粉劑。對于合適和/或適于吸入給藥的組合物，優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物呈粒徑減小的形式，更優(yōu)選地，尺寸減小的形式通過微粉化獲得或可通過微粉化獲得。尺寸減小(例如，微粉化)的化合物或鹽的優(yōu)選粒徑通過約0.5至約10微米的d50值(例如如使用激光衍射測量)定義。氣溶膠制劑(例如，用于吸入給藥)可以包含活性物質(zhì)于藥學上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或細懸浮液。氣溶膠制劑可以無菌形式的單或多劑量呈現(xiàn)于密封容器中，這可以采用藥筒的形式或再填充用于噴霧裝置或吸入器使用。或者，所述密封容器可以是單位分配裝置，諸如裝有計量閥的單劑量鼻吸入器或氣溶膠分配器(計量劑量吸入器)，其意欲用于一旦容器的內(nèi)容物已經(jīng)耗盡則廢棄。當劑型包含氣溶膠分配器時，其優(yōu)選含有壓力下的合適推進劑，諸如壓縮空氣，二氧化碳或有機推進劑，諸如氫氟烴(hfc)。合適的hfc推進劑包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。氣溶膠劑型也可以采取泵式霧化器的形式。加壓氣溶膠可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。這可需要引入額外賦形劑，例如共溶劑和/或表面活性劑，以改善懸浮液制劑的分散特征和均勻性。溶液制劑也可需要添加共溶劑諸如乙醇。也可以引入其它賦形劑改性劑以改善，例如，制劑的穩(wěn)定性和/或味道和/或細粒質(zhì)量特征(量和/或概況)。對于合適和/或適于吸入給藥的藥物組合物，所述藥物組合物可以是干粉可吸入組合物。此類組合物可以包含粉末基質(zhì)，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(i)的化合物或其鹽(優(yōu)選呈粒徑減小的形式，例如呈微粉化形式)，和任選地性能改性劑諸如l-亮氨酸或另一種氨基酸和/或硬脂酸的金屬鹽諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。優(yōu)選地，干粉可吸入組合物包含乳糖和式(i)的化合物或其鹽的干粉摻合物。乳糖優(yōu)選為乳糖水合物，例如，乳糖一水合物，和/或優(yōu)選為吸入等級和/或精細等級乳糖。優(yōu)選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多(以重量計或以體積計)的乳糖顆粒直徑小于1000微米(例如，10-1000微米，例如30-1000微米)和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于500微米(例如，10-500微米)。更優(yōu)選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多的乳糖顆粒直徑小于300微米(例如，10-300微米，例如50-300微米)和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于100微米。任選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多的乳糖顆粒直徑小于100-200微米和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于40-70微米。最重要地，優(yōu)選約3至約30％(例如，約10％)(以重量計或以體積計)的顆粒直徑小于50微米或小于20微米。例如，但非限制，合適的吸入等級乳糖是e9334乳糖(10％精細)(borculodomoingredients,hanzeplein25,8017jdzwolle,netherlands)。任選地，尤其對于干粉可吸入組合物，可以摻入到縱向安裝于合適的吸入裝置內(nèi)部的條或帶中的多個密封劑量容器(例如，含有干粉組合物)中。所述容器是根據(jù)需要可破裂或可剝離打開的，且例如干粉組合物的劑量可以通過經(jīng)由裝置諸如glaxosmithkline銷售的diskustm裝置吸入而給藥。diskustm吸入裝置例如描述于gb2242134a中，在該裝置中，至少一個用于粉末形式的藥物組合物的容器(所述一個或多個容器優(yōu)選為縱向安裝在帶或帶中的多個密封劑量容器)限定在兩個彼此可剝離地固定的構(gòu)件之間；該裝置包括：限定所述一個或多個容器的開啟位置的裝置；在開啟位置分開的剝離組件以打開容器的裝置；連接開啟容器的出口，使用者可以通過該出口從開啟容器吸入粉末形式的藥物組合物。本發(fā)明化合物可以配制用于吸入或鼻內(nèi)給藥，作為從液體分配器遞送的液體制劑，所述液體分配器例如具有分配噴嘴或分配噴孔的液體分配器，在使用者施加力至液體分配器的泵機構(gòu)之后，通過該噴嘴或噴孔分配計量劑量的液體制劑。此類液體分配器通常提供有多個計量劑量的液體制劑的存儲器，所述劑量在相繼泵致動之后可以分配。分配噴嘴或分配噴孔可以構(gòu)造為用于插入使用者的鼻孔中或用于將液體制劑噴霧分配于鼻腔中。上述類型的液體分配器在wo-a-2005/044354中描述和說明，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。分配器具有容納液體交換裝置的外殼，所述液體交換裝置具有安裝在用于包含液體制劑的容器上的壓縮泵。該外殼具有至少一個手指可操作的側(cè)桿，所述側(cè)桿可相對于外殼向內(nèi)移動，以凸輪控制容器在外殼內(nèi)向上移動以引起泵壓縮，且通過外殼的鼻噴嘴將計量劑量的制劑從泵桿中泵出。一種特別優(yōu)選的液體分配器是在wo-a-2005/044354的圖30-40中說明的通用類型。用于吸入或鼻內(nèi)給藥的組合物也可以通過霧化給藥至肺和呼吸道的其它區(qū)域。此類組合物可以是水性溶液或懸浮液。用于通過霧化吸入的溶液可以通過添加試劑諸如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑或抗微生物劑諸如苯扎氯銨(bac)進行配制。所述組合物可以是無菌的且無抗微生物防腐劑。它們可以滅菌，例如，通過過濾或在高壓釜中加熱。它們可以呈現(xiàn)為非無菌溶液。治療有效量的本發(fā)明的化合物的單一單位劑量可以被提供為單一容器中的預混合、預測量的制劑。適合陰道給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為陰道栓劑、衛(wèi)生棉條、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。適合腸胃外給藥的藥物組合物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使組合物與預期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和水性和非水性無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。組合物可以呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下保存，其只需要在臨使用前添加無菌液體載體，例如注射用水。即配注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。本發(fā)明化合物的治療有效量依賴于許多因素，包括例如受試者的年齡和體重、需要治療的確切的病癥和其嚴重度、制劑的性質(zhì)和給藥途徑，且最終決定于經(jīng)治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。在藥物組合物中，用于口服或腸胃外給藥的每個劑量單位優(yōu)選地含有0.01-3000mg、0.1-2000mg，典型地更優(yōu)選0.5-1000mg本發(fā)明化合物，以母體化合物計算。用于鼻或吸入給藥的每個劑量單位優(yōu)選含有0.001至50mg，更優(yōu)選0.01至5mg，還更優(yōu)選10至50mg的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，以游離堿計算。對于噴霧溶液或懸浮液的給藥，劑量單位通常含有1至15mg，例如2mg至10mg或4mg至6mg，其可適當?shù)孛刻煲淮?，每天兩次或每天多于兩次遞送。本發(fā)明的化合物可以以用于在藥房中或由患者重構(gòu)的干燥或凍干粉末提供，或者可以例如在鹽水溶液中提供。用于經(jīng)鼻或吸入給藥的每個劑量單位優(yōu)選地含有作為游離堿計算的0.001-50mg，更優(yōu)選0.01-50mg，仍更優(yōu)選10-50mg的式(i)化合物或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明的藥學上可接受的化合物可以每日劑量(對于成人患者)的式(i)化合物或其藥學可接受的鹽給藥，例如每天0.01mg至3000mg或每天0.5mg至1000mg的口服或腸胃外劑量；或每天0.001至50mg或每天0.01至50mg或每天10至50mg的鼻或吸入劑量，以游離堿計算。該量可以每日單一劑量給予，或者更通常以采用每日許多(諸如二、三、四、五或六次)亞劑量給予，使得每日總劑量是相同的。式(i)化合物的鹽的有效量可以作為化合物本身的有效量的比例而確定。本發(fā)明的化合物可以單獨使用或與其它治療劑組合使用。因此根據(jù)本發(fā)明的組合治療包括給藥至少一種式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及使用至少一種其它藥學活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合治療包括給藥至少一種式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種其它藥學活性劑。本發(fā)明的化合物和其它藥物活性劑可以在單一藥物組合物中一起給藥或分開給藥，當分開給藥時，這可以同時或以任何順序相繼給藥。選擇本發(fā)明的化合物和其它藥學活性劑的量以及相對給藥時機以獲得預期的組合療效。因此，在另一方面，提供了包含本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥學活性劑的組合。因此，在一個方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以與一種或多種其它治療劑組合使用，或者可包含一種或多種其它治療劑，所述治療劑包括用于過敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，抗纖維化療法和用于呼吸道阻塞疾病的療法，或用于糖尿病眼病的療法，以及用于角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合的療法?？惯^敏療法包括抗原免疫治療(例如蜂毒、花粉、牛奶、花生、cpg基序、膠原、細胞外基質(zhì)的其它組分的組分或片段，其可作為口服或舌下抗原給藥)、抗組胺藥(例如西替利嗪、氯雷他定、阿伐斯汀、非索非那定(fexofenidine)、撲爾敏)，和皮質(zhì)類固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德、氟尼縮松、潑尼松龍、氫化可的松)?？寡庄煼ò╪said(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生)、白細胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如孟魯司特、扎魯司特、普侖司特)和其它抗炎療法(例如inos抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、ikk2抑制劑、p38抑制劑(洛吡莫德、dilmapimod)、彈性蛋白酶抑制劑、β2激動劑、dp1拮抗劑、dp2拮抗劑、pi3kδ抑制劑、itk抑制劑、lp(溶血磷脂酸)抑制劑或flap(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制劑(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)芐基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1h-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)；腺苷a2a激動劑(例如腺苷和瑞加諾生)、趨化因子拮抗劑(例如ccr3拮抗劑或ccr4拮抗劑)、介質(zhì)釋放抑制劑。自身免疫性疾病的療法包括dmards(例如甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤)、生物療法(例如抗-ige、抗-tnf、抗白細胞介素(例如抗-il-1、抗-il-6、抗-il-12、抗-il-17、抗-il-18))、受體療法(例如依那西普和類似的藥劑)；抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其它細胞因子/趨化因子、細胞因子/趨化因子受體調(diào)節(jié)劑、細胞因子激動劑或拮抗劑、tlr激動劑和類似的藥劑)。其它抗纖維化療法可用于組合中，包括tgfβ合成的抑制劑(例如吡非尼酮)，靶向血管內(nèi)皮生長因子(vegf)、血小板衍生的生長因子(pdgf)和成纖維細胞生長因子(fgf)受體激酶的酪氨酸激酶抑制劑(例如nintedanib(bibf-1120)和甲磺酸伊馬替尼(gleevec))，內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如安立生坦或馬西替坦)，抗氧化劑(例如n-乙酰半胱氨酸(nac)；廣譜抗生素(例如磺胺甲基異噁唑，四環(huán)素(鹽酸米諾環(huán)素))，磷酸二酯酶5(pde5)抑制劑(例如西地那非)，抗-αvβx抗體和藥物(例如抗-αvβ6單克隆抗體(例如wo2003100033a2中所述的那些)，英妥木單抗，西侖吉肽)。阻塞性氣道疾病的療法包括支氣管擴張劑，例如短效β2-激動劑(例如沙丁胺醇)，長效β2-激動劑(例如沙美特羅、福莫特羅和維蘭特羅)，短效毒蕈堿拮抗劑(例如異丙托溴銨)，長效毒蕈堿拮抗劑(例如噻托溴銨，蕪地溴銨)。在一些實施方案中，治療還可以包括本發(fā)明的化合物與其它現(xiàn)有治療模式的組合，例如用于治療糖尿病性眼病的現(xiàn)有藥劑，例如抗vegf治療劑例如和阿柏西普和類固醇，例如曲安奈德，以及含有氟輕松的類固醇植入物。在一些實施方案中，治療還可涉及本發(fā)明的化合物與其它現(xiàn)有治療模式的組合，例如用于治療角膜瘢痕形成、角膜損傷或角膜傷口愈合的現(xiàn)有藥劑，例如小牛血提取物、和本發(fā)明的化合物和組合物可以單獨或與癌癥療法(包括化學療法、放射療法、靶向藥物、免疫療法和細胞或基因療法)組合用于治療癌癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在合適的情況下，其它治療成分可以以鹽(例如作為堿金屬或胺鹽或作為酸加成鹽)，或前藥，或者作為酯(例如低級烷基酯)，或作為溶劑合物(例如水合物)的形式使用，以優(yōu)化治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理特性，例如溶解度。還清楚的是，在適當?shù)那闆r下，治療成分可以以光學純的形式使用。上述組合可方便地以藥物組合物的形式使用，因此包含如上定義的組合以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物代表本發(fā)明的另一方面。這種組合的單個化合物可以在單獨或組合的藥物組合物中順序或同時給藥。優(yōu)選地，單獨的化合物將在組合的藥物組合物中同時給藥。已知治療劑的合適劑量將容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。應當理解，當本發(fā)明的化合物與一種或多種通常通過吸入、靜脈內(nèi)、口服、鼻內(nèi)、眼部局部或其它途徑給藥的其它治療活性劑組合給予時，所得藥物組合物可通過相同途徑給藥?；蛘撸M合物中的各個組分可以通過不同的途徑給藥?，F(xiàn)在將僅通過實施例來闡明本發(fā)明。縮寫以下列表提供了本文使用的某些縮寫的定義。應當理解，該列表不是窮盡的，但是本文以下沒有定義的那些縮寫的含義對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。ac(乙?；?bcecf-am(2',7'-雙-(2-羧基乙基)-5-(和-6)-羧基熒光素乙酰氧基甲酯)beh(乙烯橋接雜化技術(shù))bu(丁基)chaps(3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽)chiralcelod-h(涂覆在5μm硅膠上的纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))chiralpakad-h(涂覆在5μm硅膠上的直鏈淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))chiralpakid(固定在5μm硅膠上的直鏈淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯))chiralpakas(涂覆在5μm硅膠上的直鏈淀粉三((s)-α-甲基芐基氨基甲酸酯))csh(帶電表面雜化技術(shù))cv(柱體積)dcm(二氯甲烷)dipea(二異丙基乙胺)dmf(n,n-二甲基甲酰胺)dmso(二甲基亞砜)et(乙基)etoh(乙醇)etoac(乙酸乙酯)h(小時)hcl(鹽酸)hepes(4-(2-羥基(氟甲基)-1-哌嗪乙磺酸)lcms(液相色譜質(zhì)譜)lihmds(六甲基二硅基氨基鋰)mdap(質(zhì)量定向自動制備型hplc)me(甲基)mecn(乙腈)meoh(甲醇)min分鐘ms(質(zhì)譜)pdcl2(dppf)-ch2cl2[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)與二氯甲烷的絡合物ph(苯基)ipr(異丙基)(r)-binap(r)-(+)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘si(二氧化硅)spe(固相萃取)tbme(叔丁基甲基醚)tea(三乙胺)tfa(三氟乙酸)thf(四氫呋喃)tlc(薄層色譜法)所有提及的鹽水是指氯化鈉的飽和水溶液。實驗細節(jié)分析型lcms分析型lcms在下列系統(tǒng)a至c之一上進行。對所有系統(tǒng)的紫外檢測是從波長220nm到350nm的平均信號，使用交替掃描正和負模式電噴霧電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。本文提及的lcms系統(tǒng)a-c的實驗細節(jié)如下：系統(tǒng)a柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplcbehc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b：乙腈系統(tǒng)b柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplcbehc18柱流速：1ml/min溫度：40℃溶劑：a：0.1％v/v甲酸的水溶液b：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液系統(tǒng)c柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplccshc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b：乙腈系統(tǒng)d柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplccshc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：0.1％v/v甲酸的水溶液b：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液質(zhì)量定向自動制備型hplc粗產(chǎn)物通過下列方法a通過mdaphplc純化。運行時間為15分鐘，除非另外說明。對所有方法的紫外檢測是從波長210nm到350nm的平均信號，使用交替掃描正和負模式電噴射電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。方法a：方法a在xbridgec18柱(通常100mm×30mm內(nèi)徑5μm填充直徑)上在室溫進行。使用的溶劑是：a＝用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b＝乙腈使用的梯度為：時間(min)流速(ml/min)％a％b040851514085151040455511401991540199中間體的制備中間體1：(r)-3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向5l真空夾套玻璃反應容器(radley'slara)中加入dcm(2l)，然后加入三苯基膦(339g，1.29mol)和咪唑(88g，1.29mol)，并將溫度降低至0℃。然后在30分鐘內(nèi)分批加入碘(328g，1.29mol)，同時保持反應溫度在0-5℃之間以控制放熱。在添加期間，形成厚的褐色沉淀。將沉淀物在15分鐘內(nèi)溫熱至室溫，然后在室溫再攪拌30分鐘。用15分鐘的時間，分批加入(r)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200g,994mmol)(購自fluorochem或bepharmltd)的dcm(200ml)溶液，同時保持反應溫度在24-30℃之間。將反應混合物攪拌2小時，然后用tbme(8l)稀釋并過濾。將濾液減壓濃縮，將殘余物(700g)在冰-水浴中在乙醚(2l)中研磨，得到333g粗產(chǎn)物。將27g部分的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(100g)純化，用0-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫30分鐘。將合適的級分合并并真空蒸發(fā)，得到標題化合物(16.33g,5％)，為黃色油狀物。將剩余的粗物質(zhì)(～306g)通過硅膠柱色譜(1.5kg)純化，用0-30％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫9.5個柱體積。將合適的級分合并并真空蒸發(fā)，得到標題化合物(233.94g,76％)，為淡黃色油狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.19min,100％,es+vem/z312(m+h)+；[α]d20＝+23(c1.00在etoh中)。中間體2：(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將攪拌下的2-甲基-1,8-萘啶(57.5g,399mmol)(購自manchesterorganics)和(r)-3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(124.2g,399mmol)(中間體1)的thf(1l)溶液冷卻至0℃，并在氮氣下用雙(三甲基硅基)氨基鋰的thf溶液(1m,399ml,399mmol)處理20分鐘，并將反應混合物在0℃攪拌3小時。將該反應用飽和的氯化銨水溶液(500ml)和水(500ml)終止，并加入乙酸乙酯(1l)。分離各層，并將水相用另外的乙酸乙酯(1l)萃取。將合并的有機層干燥(mgso4)，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余的褐色油狀物(162g)通過硅膠柱色譜(750g)純化，用0–100％乙酸乙酯的(5％meoh–95％乙酸乙酯)溶液梯度洗脫8柱體積。將合適的級分合并并真空蒸發(fā)，得到標題化合物(46.65g,36％)，為橙色固體：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.99min,97％,es+vem/z328(m+h)+,[α]d20＝+22(c1.00在etoh中)。中間體3.(r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體2)(4.0g,12mmol)的etoh(20ml)溶液在室溫經(jīng)濕的5％rh/c催化劑(1.2g)氫化過夜。通過硅藻土過濾收集催化劑，真空濃縮濾液，得到標題化合物(4.0g,99％)，為褐色膠狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.20min,95.5％,es+vem/z332(m+h)+。中間體4.(r)-7-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶在冷水浴中，在氮氣下，向(r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體3)(18.92g,57.1mmol)的dcm(120ml)溶液中滴加4mhcl的1,4-二噁烷溶液(57.1ml,228mmol)。一旦加入完成，除去水浴。將反應物在室溫攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物(15.5g)在scx柱上分幾批純化，首先用甲醇洗滌，然后用2m氨水的甲醇溶液洗脫，得到標題化合物(8.94g，68％)，為橙色油：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.70min,100％es+vem/z232(m+h)+.中間體5.(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯在氮氣下，將(r)-7-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(中間體4)(10.6g,45.8mmol)的dcm(200ml)溶液加入到dipea(14.40ml,82mmol)中。將反應混合物冷卻至0℃，滴加(e)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(5.39ml,45.8mmol)。將反應在室溫攪拌3.75小時，然后將反應混合物用水(250ml)稀釋。分離有機層，并將水層進一步用dcm(2×100ml)萃取。將合并的有機級分干燥(mgso4)，并真空蒸發(fā)。將殘余物(13.94g)通過硅膠柱色譜(330g)純化，用含有1％et3n的0-100％etoac-(3：1etoac-etoh)洗脫。合并適當?shù)募壏植⒄舭l(fā)，得到標題化合物(7.66g,51％)，為黃色油狀物，其在冰箱中儲存時固化。lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.02min,100％,es+vem/z330(m+h)+.中間體6.3-(3-溴苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯將(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體5)(2.8g,8.5mmol)的1,4-二噁烷(60ml)溶液用(3-溴苯基)硼酸(購自aldrich)(5.97g,29.7mmol)、(r)-binap(0.529g,0.850mmol)、koh水溶液(3.8m,4.47ml,17.00mmol)和(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(210mg,0.425mmol)處理，將混合物在95℃加熱1小時，使反應混合物冷卻，真空濃縮，將殘余物在水(50ml)和dcm(50ml)之間分配。向含水部分中加入鹽水(50ml)，并用更多的dcm(50ml)萃取。將合并的有機溶液用鹽水(50ml)洗滌，通過疏水砂芯，真空濃縮。將殘留物通過氨基丙基柱(70g)色譜純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫，然后通過biotagesnap柱(120g)上的反相色譜法純化，用65-95％乙腈-(用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液)梯度洗脫。合并適當?shù)募壏?，并真空濃縮，得到(400mg)標題化合物，為非對映異構(gòu)體混合物。lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.39min,es+vem/z486,488(m+h)+。將非對映異構(gòu)體通過制備型手性hplc在chiralceloj-h柱(30mm×25cm)上分離，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測。合并適當?shù)募壏植⒄舭l(fā)，得到標題化合物：異構(gòu)體1(s)-3-(3-溴苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(650mg,16％)：lcms(系統(tǒng)b)rt＝0.46min,es+vem/z486,488(m+h)+。分析型手性hplcrt＝17.9min，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測。異構(gòu)體2(r)-3-(3-溴苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(103mg,2％)：分析型手性hplcrt＝14.3min在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測。中間體7.1-(3-溴苯基)-1h-咪唑?qū)嚢柘碌?-溴-3-碘苯(購自apollo)(2.252ml,17.67mmol)、1h-咪唑(2.166g,31.8mmol)、碘化亞銅(i)(0.673g,3.53mmol)和碳酸銫(11.52g,35.3mmol)的mecn(70ml)懸浮液脫氣(3次)，然后在氮氣下回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮濾液。將殘余物通過在kp-二氧化硅柱(100g)上的色譜法純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷洗脫。合并適當?shù)募壏植⒄婵諠饪s，得到標題化合物(3.55g,90％)，為無色油狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.92min,99％,es+vem/z223,225(m+h)+.中間體8.1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑向1-(3-溴苯基)-1h-咪唑(中間體7)(1.0g,4.5mmol)的1,4-二噁烷(25ml)溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(購自aldrich)(1.25g,4.93mmol)、二環(huán)己基-(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦(0.103g,0.215mmol)、pd2dba3(0.062g,0.067mmol)、乙酸鉀(1.1g,11mmol)。將反應混合物在110℃加熱。將該反應真空濃縮，并保存在冰箱過周末。將殘余物在dcm(50ml)和水(50ml)之間分配。將鹽水(30ml)加入到水層中，并進一步用dcm(30ml)萃取。將合并的有機級分用鹽水(30ml)洗滌，通過疏水砂芯，并真空濃縮。將殘余物通過c18biotagesnap柱(60g)上的反相色譜法純化，用30-60％乙腈(含有0.1％甲酸)-水(含有0.1％甲酸)(6cv)洗脫。合并適當?shù)募壏?，真空濃縮，得到標題化合物(594mg,49％)，為淡黃色膠狀物：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.33min,es+vem/z189(m+h)+.中間體9.(1-(3-溴苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇在0℃，向攪拌下的1-(3-溴苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(在wo2004092140中報導)(500mg,1.62mmol)的thf(10ml)溶液中加入dibal-h(1m的thf溶液)(7.12ml,7.12mmol)，將生成的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用水(10ml)淬滅，并用乙酸乙酯(10ml)稀釋。將有機相濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜(100-200目)純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物(300mg,66％)，為灰白色固體：1hnmr(400mhz,cdcl3)7.65(1h,s),7.50(1h,d,j7.5hz),7.42-7.35(2h,m),6.20(1h,s),4.68(2h,m),2.35(3h,s).中間體10.(5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-3-基)甲醇向攪拌下的(1-(3-溴苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇(中間體9)(4.0g,15mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(3.8g,15mmol)、乙酸鉀(4.41g,45mmol)的1,4-二噁烷(40ml)溶液中加入pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.22g,1.5mmol)，并將得到的混合物在90℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土床過濾。真空濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，殘余物通過在florisil硅膠柱色譜法純化，用0-5％乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脫。在真空下濃縮適當?shù)募壏郑玫綐祟}化合物(1.4g,23％)，為褐色油狀物：mses+vem/z315(m+h)+.中間體11.1-(3-溴苯基)-3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑?qū)-乙酰基乙酰胺(2.0g,20mmol)、(3-溴苯基)肼鹽酸鹽(8.84g,39.6mmol)和吡啶(4ml)置于30ml微波瓶(antonpaar)中。將小瓶在攪拌下照射2分鐘(300w，200℃)。向反應混合物中加入乙酸乙酯(15ml)以沉淀殘留的肼鹽酸鹽，然后過濾。將濾液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化，用15％etoac-己烷洗脫，得到標題化合物(2.4g,43％)，為淡黃色固體：1hnmr(400mhz,cdcl3)7.65(1h,brs),7.55(1h,m),7.38-7.34(2h,m),2.50(3h,s),2.41(3h,s).中間體12.3,5-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑通過類似于中間體10所述的方法，由中間體11(1.5g，5.9mmol)制備，得到標題化合物(936mg,37％)：mses+vem/z300(m+h)+.中間體13.4-(3-溴苯基)-3-甲基-4h-1,2,4-三唑?qū)?3-溴苯基)硼酸(購自apolloscientific)(9.43g,46.9mmol)、3-甲基-4h-1,2,4-三唑(購自chemimpex)(3.0g,36mmol)、cs2co3(23.53g,72.2mmol)、碘化亞銅(i)(688mg,3.61mmol)在dmf(30ml)中的混合物密封在管中并加熱至100℃保持16小時。反應用水(150ml)稀釋，用etoac(3×50ml)萃取。有機層用水(2×50ml)洗滌，干燥(na2so4)，并真空蒸發(fā)。殘余物通過制備tlc純化，用20％etoac-己烷洗脫，得到標題化合物(1.3g,15％)，為白色固體。tlcrf＝0.5(流動相：30％etoac-己烷)。中間體14.3-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-4h-1,2,4-三唑通過類似于中間體10所述的方法，由中間體13(1.2g,5mmol)制備，得到標題化合物(700mg,44％)：mses+vem/z286(m+h)+.中間體15.2-(1-(3-溴苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)丙-2-醇將1-(3-溴苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(在wo2004092140中報導)(3.1g,10.03mmol)在thf(7ml)中的懸浮液在0℃用甲基溴化鎂(60.2ml，60.2mmol)逐滴處理，并攪拌2小時。將反應混合物用1mkhso4(20ml)逐滴處理，并在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水(20ml)洗滌。將有機層減壓濃縮，通過硅膠柱色譜(100-200)純化，用15％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫。將合適的級分在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.45g,79％)，為淡黃色液體：mses+vem/z295(m+h)+.中間體16.2-(5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-3-基)丙-2-醇通過類似于中間體10所述的方法，由中間體15(300mg,1mmol)制備，得到標題化合物(120mg,32％)：mses+vem/z343(m+h)+.中間體17.1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑?qū)?-溴-3-碘苯(購自apolloscientific)(1.351ml,10.60mmol)、3-(三氟甲基)-1h-吡唑(購自aldrich)(2.164g,15.91mmol)、cs2co3(10.37g,31.8mmol)和cui(404mg,2.121mmol)在乙腈(28ml)中的混合物加熱至106℃。將反應混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜(100g)純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷洗脫，得到標題化合物(2.67g,87％)，為淡黃色油狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.37min,96％,es+vem/z291,293(m+h)+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.75(dd,j2.6,1.1hz,1h),8.10-8.05(m,1h),7.88(ddd,j8.3,2.2,0.9hz,1h),7.56-7.50(m,1h),7.44(t,j8.1hz,1h),6.97(d,j2.9hz,1h).中間體18.1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑向1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(中間體17)(1.32g,4.54mmol)的1,4-二噁烷(24ml)溶液中加入二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦(0.104g,0.218mmol)、pd2dba3(62mg,0.068mmol)、乙酸鉀(1.113g,11.34mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(1.267g,4.99mmol)。將反應混合物在110℃回流3小時。冷卻后，將反應混合物真空濃縮，殘余物在水(30ml)和etoac(30ml)之間分配。將鹽水(30ml)加入到含水部分中，并將其進一步用etoac(40ml)萃取。將合并的有機級分用鹽水(30ml)洗滌，通過疏水砂芯，并真空濃縮。殘余物通過c18biotagesnap柱(60g)上的反相柱色譜純化，用40-85％mecn-10mm碳酸氫銨(含有0.1％氨水)(14cv)洗脫。合并適當?shù)募壏?，真空濃縮，得到標題化合物(700mg)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.49min,es+vem/z339(m+h)+.中間體19.4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-4h-1,2,4-三唑通過類似于中間體10所述的方法，由4-(3-溴苯基)-4h-1,2,4-三唑(購自fluorochem)(3.0g,13mmol)制備，得到標題化合物(1.3g,36％)，為白色固體：1hnmr(400mhz,dmso-d6)9.13(2h,s),7.84-7.80(2h,m),7.58(1h,brd,j7.5hz),7.59(1h,brt,j7.5hz),1.32(12h,s).中間體20.1-(3-溴苯基)-1h-1,2,3-三唑?qū)?,3-二溴苯(20g,85mmol)的dmf(200ml)溶液用1h-1,2,3-三唑(6.97g,101mmol)、碘化亞銅(i)(1.62g,8.48mmol)、乙酰丙酮fe(iii)(6.78g,25.4mmol)和cs2co3(55.2g,g,170mmol)處理。將反應混合物在120℃加熱18小時，通過硅藻土過濾并用etoac(3×200ml)洗滌，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用20％etoac的己烷溶液洗脫。適當?shù)募壏衷跍p壓下濃縮，得到標題化合物(4g,17％)，為淡黃色固體：mses+vem/z224,226(m+h)+.中間體21.1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑通過類似于中間體10所述的方法，由1-(3-溴苯基)-1h-1,2,3-三唑(中間體20)制備，得到標題化合物(1.5g,30％)，為白色固體：mses+vem/z272(m+h)+.中間體22.(r,e)-7-(2-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯在0℃，在氮氣下，將中間體5(270mg,0.820mmol)和二碳酸二叔丁基酯(247μl,1.065mmol)的thf溶液在5分鐘內(nèi)滴加lhmds(1065μl,1.065mmol)來處理。將溶液在0℃攪拌30分鐘。將溶液用nh4cl水溶液(10％,5ml)處理，用2-methf(5ml)萃取。將有機相直接施加到硅膠柱(10g)上，用甲苯-乙醇-氨水(80-10-1)洗脫，得到標題化合物(302mg,86％)，為黃色膠狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.27min,es+vem/z430(m+h)+.中間體23.7-(2-((r)-1-((s)-2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯和7-(2-((r)-1-((r)-2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯–(9：1)的混合物將(5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-3-基)甲醇(中間體10)(549mg,1.746mmol)的二噁烷(1ml)溶液用koh水溶液(0.404ml,1.536mmol)、隨后用(r,e)-7-(2-(1-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(中間體22)(300mg,0.698mmol)的二噁烷(1ml)溶液處理。將溶液在氮氣/真空下脫氣，用r-binap(43.5mg,0.070mmol)和(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(17.22mg,0.035mmol)處理。將混合物再次在氮氣/真空下脫氣，并在50℃加熱3小時。將冷卻的混合物加入到水/鹽水(30ml；1:1)中，并用etoac(2×25ml)萃取。蒸發(fā)干燥的(mgso4)萃取物，殘余物在硅膠柱(20g)上純化，用0-100％[(3：1)etoac-異丙醇]-etoac洗脫，得到標題化合物(205mg,47％)，為淡褐色膠狀物。芐基中心的立體異構(gòu)體比率對nmr觀察不明顯，但可以由去保護的材料確定(實施例10)為9：1：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.30min,es+vem/z618(m+h)+.中間體24.7-(2-((3r)-1-(2-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(異構(gòu)體1：異構(gòu)體2為9：1的混合物)將甲磺酰氯(0.018ml,0.227mmol)的dcm(0.1ml)溶液加入到7-(2-((3r)-1-(2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(中間體23)(140mg,0.227mmol)和三乙胺(0.063ml,0.453mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中。將溶液攪拌1小時，分析顯示大部分完成，有證據(jù)表明部分氯化物代替甲磺?；⒃撊芤河靡译?2ml)、氟化鉀(13.17mg,0.227mmol)和kryptofixtm(5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-1,8-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]十六碳-5-烯)(85mg,0.227mmol)處理，并加熱至60℃保持1小時。分析顯示僅存在氯化物，且沒有氟置換。將混合物在nahco3水溶液(5ml)和etoac(2x5ml)之間分配，蒸發(fā)干燥的(mgso4)萃取液。將殘余物溶于dmf(1.5ml)中，用4當量的kf和kryptofixtm處理，并在密封的微波容器中在120℃加熱30分鐘。將溶液加入到水(10ml)中，用etoac(2×5ml)萃取。蒸發(fā)干燥的(mgso4)萃取物，將殘余物直接用于下一步驟(實施例11)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.46min,es+vem/z620(m+h)+.中間體25.2-(3-溴苯基)-4-甲基-1h-咪唑?qū)?-溴苯甲脒(購自fluorochem)(22g,111mmol)、1-氯丙-2-酮(16.36g,177mmol)和氯化銨(21.88g,409mmol)的thf(200ml)溶液在氮氣下用氫氧化銨(176ml,4532mmol)處理，將反應混合物在80℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物(11.5g)用硅膠柱色譜(100-200目)純化，用30％乙酸乙酯的石油醚洗脫。濃縮適當?shù)募壏郑⒌玫降臏\黃色固體在二乙醚中研磨，得到標題化合物(5.2g,20％)，為褐色固體：1hnmr(400mhz,cdcl3)9.2(1h,br),7.95(1h,s),7.70(1h,d),7.42(1h,d),7.27(1h,m),6.83(1h,s),2.35(3h,s).中間體26.2-(3-溴苯基)-1,4-二甲基-1h-咪唑?qū)?-(3-溴苯基)-4-甲基-1h-咪唑(中間體25)(5g,21mmol)和叔丁醇鉀(2.366g,21.09mmol)的thf(100ml)溶液用18-冠醚-6(0.557g,2.109mmol)和碘甲烷(1.319ml,21.09mmol)的thf(20ml)溶液處理，并將混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入到鹽水溶液中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。分離有機相，干燥(na2so4)并真空濃縮。將殘余物(5.2g)通過硅膠柱色譜(100-200)純化，用20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫。蒸發(fā)適當?shù)募壏郑玫綐祟}化合物(2.0g,38％)，為淡黃色液體：1hnmr(400mh,dmso-d6)7.85(1h,s),7.69(1h,d,j7.5hz),7.60(1h,d,j7.5hz),7.40(1h,t,j7.5hz),6.97(1h,s),3.70(3h,s),2.15(3h,s).中間體27.1,4-二甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑通過類似于中間體8所述的方法，由中間體26(1g，4mmol)制備標題化合物，得到(420mg,83％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)8.04(1h,brs),7.82(1h,brd,j7.5hz),7.70(1h,brd,j7.5hz),7.45(1h,t,j7.5hz),6.66(1h,s),3.66(3h,s),2.26(3h,s),1.35(12h,s).中間體28.5-(3-溴苯基)-2,4-二甲基-1h-咪唑向(e)-1-溴-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(u.jana等人.europ.j.org.chem.2013,(22),4823)(20g,83mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入鹽酸乙脒(7.81g,83mmol)、碳酸鉀(11.42g,83mmol)和氧化銦(iii)(1.147g,4.13mmol)，將反應在氮氣下在70℃攪拌6小時。通過tlc監(jiān)測反應。tlc流動相：10％meoh的dcm溶液，rf值：0.5，檢測：uv。后處理：在減壓下除去乙醇。將粗反應混合物用水(150ml)稀釋，用etoac(3×200ml)萃取，用鹽水溶液(250ml)洗滌。分離有機層，干燥(na2so4)，并在減壓下濃縮。將殘余物在二乙醚(50ml)中研磨，通過過濾收集固體并干燥，得到標題化合物(4.4g,21％)，為白色固體es+vem/z251,253(m+h)+.中間體29.5-(3-溴苯基)-2,4-二甲基-1h-咪唑-1-甲酸叔丁基酯在0℃，將5-(3-溴苯基)-2,4-二甲基-1h-咪唑(4g,16mmol)(中間體28)的dcm(40ml)懸浮液用tea(5.55ml,39.8mmol)、二碳酸二叔丁基酯(5.55ml,23.9mmol)、dmap(0.195g,1.593mmol)處理，并在氮氣下攪拌混合物。將混合物在室溫攪拌2小時，用dcm稀釋，用水、檸檬酸溶液、鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化，得到標題化合物，分析：lcms：es+vem/z351(m+h)+.中間體30.2,4-二甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁基酯向攪拌下的5-(3-溴苯基)-2,4-二甲基-1h-咪唑-1-甲酸叔丁基酯(4.5g,12.8mmol)的1,4-二噁烷(50ml)溶液中加入乙酸鉀(2.51g,25.6mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(3.90g,15.37mmol)。將溶液用氬氣吹掃15分鐘。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(0.937g,1.281mmol)。再次用氬氣吹掃15分鐘。將反應混合物在90℃攪拌16小時。使反應混合物通過硅藻土床過濾，用etoac(3×100ml)洗滌，減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用10％etoac的己烷溶液洗脫。將所需的級分在減壓下濃縮，得到標題化合物(4.0g,78％)，為白色固體：lcmses+vem/z399(m+h)+.中間體31.2,4-二甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑?qū)?,4-二甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁基酯(中間體30)(3.9g,9.79mmol)的1,4-二噁烷(40ml)溶液在氮氣下冷卻至0℃，然后在10分鐘內(nèi)用4mhcl的1,4-二噁烷(40ml)溶液處理。將反應混合物在室溫攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余物用二乙基醚(50ml)處理。通過過濾收集所得固體，并用二乙醚(50ml)洗滌。將固體溶于dcm(200ml)中，并用nahco3溶液(100ml)洗滌。分離有機層，干燥(na2so4)并減壓濃縮。將殘余物用戊烷(50ml)研磨，得到標題化合物(1.27g,37％)，為白色固體：lcmses+vem/z299(m+h)+.中間體32.3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯將2,4-二甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑(中間體31)(543mg,1.821mmol)、(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體5)(200mg,0.607mmol)、(r)-binap(41.6mg,0.067mmol)和雙(降冰片二烯)銠(i)四氟硼酸鹽(22.70mg,0.061mmol)的混合物加入到微波小瓶中。將它們?nèi)芙庠?,4-二噁烷(10ml)中，然后加入3.8mkoh溶液(0.320ml，1.21mmol)。將反應混合物立即使用biotage微波系統(tǒng)于95℃加熱45分鐘。樣品用meoh稀釋并加載到scx柱(10g)上。將其用meoh(2cv)洗滌，然后用2mnh3的meoh溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，將殘余物(504mg)溶于1:1的dmso:meoh中，并加載到反相(c18)柱(12g)上，并使用30-85％梯度的10mm碳酸氫銨水溶液-mecn洗脫12cv。合并適當?shù)募壏?，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物(101mg,33％)。lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.16min,95％,es+vem/z502(m+h)+。異構(gòu)體通過制備型手性hplc在chiralpakic柱(250mm×30mm)上分離，用10％etoh(含有0.2％異丙胺)–庚烷洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測，得到：異構(gòu)體1(2mg)[(r)-3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯]。分析型手性hplcrt＝26.3min,100％，在chiralpakic柱(250mm×4.6mm)上，用10％etoh(含有0.2％異丙胺)–庚烷洗脫，流速＝1ml/min，在215nm處檢測。異構(gòu)體2(18mg)[(s)-3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯]。分析型手性hplcrt＝29.4min,100％，在chiralpakic柱(250mm×4.6mm)上，用10％etoh(含有0.2％異丙胺)–庚烷洗脫，流速＝1ml/min，在215nm處檢測。中間體33.1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑向1-(3-溴苯基)-1h-1,2,4-三唑(wo2001090108,第62頁)(27g,121mmol)的1,4-二噁烷(600ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(30.6g,121mmol)和乙酸鉀(23.65g,241mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘，隨后加入pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(9.84g,12.05mmol)。將混合物加熱至100℃18小時，然后使其冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。將固體用1,4-二噁烷(50ml)洗滌，將合并的濾液和洗滌液在減壓下濃縮。將殘余物溶于dcm(30ml)中，吸附在硅膠(100-200目)(30g)上，用5％乙酸乙酯-石油醚洗脫柱。合并適當?shù)募壏?，減壓濃縮，得到標題化合物(10.3g，31％)，為淺褐色固體：es+vem/z272(m+h)+；hplcrt＝5.0min,98.9％，在zorbaxcn(250mmx4.6mm)上，用20％etoh的正己烷溶液等度洗脫，流速1ml/min。中間體34.(s)-3-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯將(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)硼酸(中間體33)(344mg,1.82mmol)、(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體5)(200mg,0.607mmol)、(r)-binap(41.6mg,0.067mmol)和雙(降冰片二烯)銠(i)四氟硼酸鹽(22.7mg,0.061mmol)的1,4-二噁烷(4ml)溶液加入到微波瓶中，然后加入3.8mkoh溶液(0.320ml,1.214mmol)，并將反應混合物在biotage微波系統(tǒng)中在95℃加熱60分鐘。將混合物用meoh稀釋并加載到scx柱(10g)上。將其用meoh(2cv)洗滌，然后用2mnh3的meoh溶液洗脫。在減壓下蒸發(fā)含氨的級分，將所得橙色油(472mg)溶解于1:1的dmso-meoh(2.5ml)中，并通過mdap(方法a)純化。在氮氣下在吹掃單元中蒸發(fā)適當?shù)募壏郑玫綐祟}化合物(64mg,22％)，為黃色油狀物。lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.15min,82％,es+vem/z475(m+h)+。將產(chǎn)物(60mg)溶于etoh(1ml)中，通過制備型手性hplc在chiralpakad-h柱(250mm×30mm)上分離主要的非對映異構(gòu)體，用40％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷(含有0.2％異丙胺)洗脫，流速＝30ml/min，在215nm處檢測，得到(s)-3-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(15mg)：分析型手性hplcrt＝20.0min,100％，在chiralpakad-h柱(4.6mmx250mm)上，用40％etoh-庚烷(含有0.2％異丙胺)洗脫，流速＝1ml/min，在215nm處檢測。中間體35.(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁基酯在-40℃，在不銹鋼反應釜(stealautoclave)中，將異丁烯氣體(363ml,3.82mol)鼓泡入攪拌下的(e)-4-溴丁-2-烯酸(tetrahedronasymmetry,2010,21,1574)(210g,1.27mmol)和濃h2so4(20.35ml,382mmol)在二乙基醚(1l)中的溶液中。將混合物密封在高壓釜中，將混合物在室溫攪拌24小時。將反應冷卻至0℃，然后用三乙胺(250ml)堿化，并用dcm(3×200ml)萃取。將有機層干燥，并真空濃縮。將殘余物在正戊烷(200ml)中研磨，得到標題化合物(140g,50％)，為褐色糖漿狀物質(zhì)：1hnmrδ(cdcl3,400mhz)6.89(dt,j＝15,7.5hz,1h),5.95(dt,j＝15,1hz,1h),3.99(dd,j＝7.5,1hz,2h),1.48(s,9h).中間體36.(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸叔丁基酯在室溫，將攪拌下的(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體35)(280g,1.27mol)的乙腈(1.2l)溶液用乙酸鉀(186g,1.9mol)處理。將混合物在60℃攪拌4小時，通過tlc(10％二乙醚的石油醚溶液，rf＝0.4，通過uv檢測)監(jiān)測反應。將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體，用二乙醚(600ml)洗滌。將濾液減壓濃縮，將殘余物通過快速硅膠柱色譜純化，用10％二乙醚的石油醚溶液洗脫。合并適當?shù)募壏植⒄舭l(fā)，得到標題化合物(148g,58％產(chǎn)率)，為無色油狀物：1hnmrδ(cdcl3,400mhz)6.80(dt,j＝15.5,5hz,1h),5.93(dt,j＝15.5,2hz,1h),4.70(dd,j＝5,2hz,2h),2.09(s,3h),1.46(s,9h).中間體37.(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯.將(r)-7-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(中間體4)(1.305g,5.64mmol)、(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體36)(1.13g,5.64mmol)、1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(0.207g,0.282mmol)和dipea(2.96ml,16.92mmol)在dcm(20ml)中的混合物攪拌3小時。將反應混合物在氯化銨溶液(50ml)和dcm(50ml)之間分配。將水層進一步用dcm(50ml)萃取。將合并的有機層通過疏水砂芯，并真空濃縮。將粗殘余物通過色譜法純化(kpnh,110g,0-100％tbme-環(huán)己烷)，洗脫60分鐘。合并含有產(chǎn)物的級分并濃縮，得到標題化合物(1.65g,79％)，為黃色油狀物(e：z比例7.5：1).1hnmr(400mhz,cdcl3)7.06(d,j＝7.3hz,1h),6.89(dt,j＝15.6,6.2hz,1h),6.35(d,j＝7.3hz,1h),5.90(dt,j＝15.6,1.6hz,1h),4.66-4.80(m,1h),3.38-3.44(m,2h),3.20(ddd,j＝6.2,4.8,1.8hz,2h),2.87(dd,j＝8.4,7.4hz,1h),2.66-2.74(m,3h),2.50-2.57(m,j＝8.2,4.0,4.0hz,2h),2.41-2.50(m,j＝8.7,8.7,6.0hz,1h),1.98-2.26(m,j＝8.6hz,3h),1.87-1.96(m,j＝11.7,6.0,6.0hz,2h),1.74(q,j＝7.6hz,2h),1.50(s,9h).中間體38.(r,e)-7-(2-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯.在0℃，將(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體37)(1.20g,3.23mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.890ml,3.88mmol)的thf(10ml)溶液用lihmds溶液(1.0m,3.23ml,3.23mmol)處理，并攪拌0.5小時。用飽和的氯化銨水溶液(10ml)淬滅反應，用dcm(2×15ml)萃取。將合并的有機層通過疏水砂芯，并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜(kpnh，11g)純化，用0-25％etoac-環(huán)己烷洗脫40分鐘。合并相關(guān)的級分，真空濃縮，得到標題化合物(1.29g,85％)，為黃色膠狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.46min,95％,es+vem/z472(m+h)+。中間體39.7-(2-((r)-1-((s)-4-(叔丁氧基)-2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯.將(r,e)-7-(2-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(5.1g,10.8mmol)、(5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-3-基)甲醇(中間體10)(6.21g,20mmol)、koh(5.69ml,21.6mmol)的混合物溶于1,4-二噁烷(20ml)中。用氮氣吹掃燒瓶5分鐘，然后加入(r)-binap(0.673g,1.08mmol)和[rh(cod)cl]2(0.267g,0.541mmol)。將反應物加熱至90℃，保持1小時。真空除去溶劑，將殘余物在dcm和水之間分配。使有機層通過疏水砂芯，并再次真空濃縮。使有機層通過疏水砂芯，并再次真空濃縮。將殘余物通過在c-18柱(400g)上的反相色譜純化，用50-90％(0.1％nh3的mecn溶液)-10mmnh4hco3水溶液梯度洗脫15cv。將相關(guān)的級分合并，真空濃縮，得到產(chǎn)物，為非對映異構(gòu)體的混合物(4.11g,58％)。lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.45min,98％,es+vem/z660(m+h)+。通過在chiralcelod-h柱(30mm×250mm)上的制備型手性hplc分離兩個非對映異構(gòu)體，用10％etoh-庚烷洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測，得到標題化合物(3.26g,46％)(主要的非對映異構(gòu)體)：分析型手性hplcrt＝16.6min,99.8％，在chiralcelod-h柱(4.6mmx250mm)上，用10％etoh-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測，和7-(2-((r)-1-((r)-4-(叔丁氧基)-2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(次要的非對映異構(gòu)體)(260mg,4％)：分析型手性hplcrt＝12.4min,100％.實施例的制備實施例1.(s)-3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(購自combiphos)(43mg,0.21mmol)、(s)-3-(3-(溴代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體6)(50mg,0.10mmol)、磷酸三鉀(65.5mg,0.31mmol)、(二-降冰片基膦基)(2'-二甲基氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)氯化鈀(ii)(6mg,0.01mmol)混合物溶于乙醇(0.5ml)和水(0.2ml)中，并在微波反應器(antonpaar，600w)中在130℃加熱30分鐘。將冷卻的反應混合物通過mdap(方法a)純化，得到標題化合物(17.7mg,33％)：lcms(系統(tǒng)b)rt＝0.52min,es+vem/z474(m+h)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)包括7.61(s,1h),7.56(brd,j＝7.5hz,1h),7.29(t,j＝7.5hz,1h),7.14(brd,j＝7.5hz,1h),7.01(d,j＝7.5hz,1h),6.44(s,1h),6.32(brs,1h),6.25(d,j＝7.5hz,1h),3.19-3.26(m,3h),2.88-2.93(m,1h),2.78-2.85(m,2h),2.70-2.76(m,1h),2.51-2.62(m,4h),2.33-2.46(m,4h),2.24(s,3h),1.98-2.07(m,1h),1.88-1.95(m,1h),1.74(五重峰,j＝6.0hz,2h),1.55-1.67(m,2h),1.31-1.39(m,1h).實施例2.(s)-3-(3-(1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸由(s)-3-(3-溴苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體6)(98.4mg,0.202mmol)和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(購自combiphos)(0.192ml,0.809mmol)，以與實施例1的制備相似的方式制備，得到標題化合物(13.3mg,13％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.80min,97％,es+vem/z488(m+h)+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)包括7.50(t,j＝7.5hz,1h),7.43(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(brs,1h),7.34(s,1h),7.32(brd,j＝7.5hz,1h),7.20(brd,j＝7.0hz,1h),6.36(brd,j＝7.0hz,1h),3.71(s,3h),2.83(dd,j＝16.5,6.0hz,1h),2.62-2.66(m,2h),2.59(dd,j＝16.5,7.5hz,1h),2.15-2.24(m,1h),2.02-2.10(m,1h),1.98(s,3h),1.74-1.80(m,2h),1.63-1.70(m,2h),1.49-1.59(m,1h).實施例3.(s)-3-(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸向脫氣的(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體6)(170mg,0.516mmol)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-4h-1,2,4-三唑(中間體19)(420mg,1.55mmol)、(r)-binap(32.1mg,0.052mmol)和koh水溶液(3.8m,0.407ml)在1,4-二噁烷(24ml)中的混合物中加入(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(12.72mg,0.026mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續(xù)2小時，然后施加至scx柱(50g)上，用meoh(2cv)洗滌，然后用2m氨的meoh溶液(4cv)洗脫。將堿性級分濃縮，殘余物通過柱色譜(20g)純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫。將合適的級分在減壓下濃縮，將殘余物(66.8mg)溶于mecn(4ml)中，用naoh水溶液(2m，1.0ml)處理，并在微波反應器中在80℃加熱2小時。將反應混合物用2mhcl水溶液中和，并真空濃縮。將殘余物施加到scx柱(10g)上，用meoh(1cv)洗滌，并用2m氨水的甲醇溶液(2cv)洗脫。將堿性級分在真空中濃縮，得到標題化合物的兩個非對映異構(gòu)體(80mg)。異構(gòu)體通過在chiralpakid柱(30mm×25cm)上的制備型手性hplc分離，用50％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測，將適當?shù)募壏终舭l(fā)后，得到目標化合物(40mg,16％)，為膠狀物：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.34min,98％,es+vem/z461(m+h)+；1hnmr(500mhz,cdcl3)包括8.48(s,2h),7.45(t,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),7.27(s,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),7.17(d,j＝7.0hz,1h),6.27(brd,j＝7.0hz,1h),3.60-3.67(m,1h),3.52-3.60(m,1h),3.38-3.45(m,2h),2.87-2.98(m,2h),2.75-2.84(m,1h),2.38-2.48(m,2h),2.22-2.33(m,1h),1.46-1.58(m,1h),1.34-1.45(m,1h)；分析型手性hplcrt＝13.5min,在chiralpakid柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，用50％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1.0ml/min，在215nm處檢測。實施例4-9通過以下一般方法以系列形式(arrayformat)制備以下實施例。將(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(100mg,0.304mmol)的1,4-二噁烷(1ml)溶液和選自下列的合適的硼酸酯(0.607mmol)：3,5-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑(中間體12)、3-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-4h-1,2,4-三唑(中間體14)、2-(5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-3-基)丙-2-醇(中間體16)、1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(中間體18)、1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑(中間體21)和1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑(中間體8)用(r)-binap(9.45mg,0.015mmol)、(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(14.97mg,0.030mmol)和氫氧化鉀水溶液(0.160ml,0.608mmol)處理，將混合物加熱至80℃保持5小時，然后在室溫放置18小時。將混合物過濾以除去任何不溶性物質(zhì)，用dmf(1ml)稀釋，并通過mdap(方法a)純化。在板式吹掃裝置中在氮氣流下除去溶劑，得到非對映異構(gòu)體混合物的產(chǎn)物。將非對映異構(gòu)體通過在chiralceloj-h柱(30mm×250mm)上的制備型手性hplc分離，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測，得到：實施例4.3-(3-(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸異構(gòu)體1(s)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(20mg,62％)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.75min,es+vem/z489(m+h)+；分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測：rt＝22.7min,99.5％；1hnmrδ(500mhz,dmso-d6)包括7.42-7.47(m,1h),7.41(s,1h),7.31-7.38(m,2h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.21-6.28(m,2h),3.19-3.25(m,2h),2.40(s,3h),2.26(s,3h),1.94-2.05(m,1h),1.83-1.93(m,1h),1.69-1.78(m,2h),1.53-1.65(m,2h),1.28-1.38(m,1h).異構(gòu)體2(r)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(10mg,31％)：分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測rt＝13.1min,99.5％.實施例5.(s)-3-(3-(3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸異構(gòu)體1(s)-3-(3-(3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(9mg)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.77min,es+vem/z475(m+h)+；分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測：rt＝18.1min,99.4％；1hnmr(500mhz,dmso)包括9.12(s,1h),7.69(s,1h),7.63(brd,j＝7.5hz,1h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.25(brd,j＝7.5hz,1h),7.00(brd,j＝7.0hz,1h),6.21-6.28(m,2h),3.19-3.25(m,2h),2.36(s,3h),1.95-2.06(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.69-1.78(m,2h),1.53-1.66(m,2h),1.28-1.38(m,1h).異構(gòu)體2(r)-3-(3-(3-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(4mg)：分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測rt＝14.0min,99.4％.實施例6.(s)-3-(3-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸異構(gòu)體1(s)-3-(3-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(6mg)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.82min,es+vem/z532(m+h)+；1hnmr(500mhz,dmso)包括7.36-7.42(m,1h),7.29(brd,j＝7.5hz,1h),7.25(brd,j＝7.5hz,1h),7.00(brd,j＝7.0hz,1h),4.86(brs,1h),2.28(s,3h),1.94-2.06(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.69-1.79(m,2h),1.53-1.66(m,2h),1.43(s,6h),1.28-1.36(m,1h)；分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測，rt＝22.5min,99.5％.異構(gòu)體2(r)-3-(3-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(4mg)：分析型手性hplcrt＝11.5min,99.5％.實施例7.4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸異構(gòu)體1(25mg)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.01min,es+vem/z528(m+h)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)包括8.72(brs,1h),7.75(brs,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.45(t,j＝7.5hz,1h),7.30(d,j＝7.5hz,1h),7.03(brs,1h),7.00(d,j＝7.0hz,1h),6.26(brs,1h),6.23(d,j＝7.0hz,1h),1.95-2.05(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.69-1.78(m,2h),1.53-1.67(m,2h),1.28-1.38(m,1h)；分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，25％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測rt＝14.0min,99.5％.異構(gòu)體2(23mg)：分析型手性hplcrt＝8.5min,99.3％實施例8.(s)-3-(3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸異構(gòu)體1(s)-3-(3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(16mg)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.76min,es+vem/z461(m+h)+；1hnmr(dmso-d6)8.81(s,1h),7.96(s,1h),7.79(brs,1h),7.73(brd,j＝7.5hz,1h),7.50(brt,j＝7.5hz,1h),7.36(brd,j＝7.5hz,1h),7.00(brd,j＝7.0hz,1h),6.20-6.28(m,2h),3.22(brs,2h),2.39(brt,j＝7.5hz,2h),2.23-2.32(m,1h),1.95-2.06(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.68-1.78(m,2h),1.53-1.66(m,2h),1.27-1.38(m,1h)；分析型手性hplc，在chiralcelad-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷，流速1ml/min，在215nm處檢測，rt＝19.5min,98.8％.異構(gòu)體2(r)-3-(3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(5mg)：分析型手性hplcrt＝16.0min,99.5％實施例9.3-(3-(1h-咪唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸實施例9分離成非對映異構(gòu)體的混合物(2.6mg)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.76min,100％,es+vem/z460(m+h)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)包括8.25(brs,1h),7.74(brs,1h),6.94-7.68(m,6h+),6.15-6.40(m,1h+),3.25-3.33(m,1h),3.22(brs,2h),2.34-2.42(m,2h),2.12-2.28(m,1h),1.95-2.04(m,1h),1.82-1.93(m,1h),1.69-1.78(m,2h),1.54-1.65(m,2h),1.27-1.38(m,1h)(波譜顯示為非對映異構(gòu)體的混合物，它們連同積分值的一些變化被組合到一起)。實施例10.3-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸的異構(gòu)體1：異構(gòu)體2為9：1的混合物將7-(2-((3r)-1-(2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(中間體23)(20mg,0.032mmol)的tfa(0.5ml,6.49mmol)溶液攪拌2小時。將溶液在氮氣流下蒸發(fā)，將殘余物溶于甲醇(0.5ml)中，用naoh(0.5ml，1.0mmol)處理，并攪拌15小時。將混合物在氮氣流下蒸發(fā)以除去甲醇，并用2nhcl(0.7ml)酸化。將溶液冷凍干燥，將殘余固體用1：1dmso-meoh(1ml)處理。過濾懸浮液，將溶液通過mdap(方法a)純化，冷凍干燥后得到標題化合物(9.5mg,58％)，通過nmr確定為9：1的非對映異構(gòu)體混合物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.77min,es+vem/z504(m+h)+；1hnmr(cd3od)包括7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.32-7.43(m,3h),7.15(d,j＝7.0hz,1h),6.39(d,j＝7.0hz,1h),6.30(s,1h),3.45-3.63(m,2h),3.35-3.40(m,2h),2.86(dd,j＝16.5,10.0hz,1h),2.66-2.73(m,2h),2.61-2.67(m,1h),2.53-2.59(m,2h),2.32(s,3h),2.15-2.26(m,1h),1.83-1.91(m,2h),1.74-1.83(m,2h),1.63-1.72(m,1h).通過制備型手性hplc分離從另一個實驗獲得的非對映異構(gòu)體(62mg)，在chiralceloj-h(30mmx250mm)上，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷(含有0.2％異丙胺)洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測，得到標題化合物。異構(gòu)體1(20mg).lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.76min,es+vem/z504(m+h)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.44-7.39(1h,m),7.34(1h,s),7.31(1h,d,j8.0hz),7.27(1h,d,j7.4hz),7.02(1h,d,j7.1hz),6.28-6.21(3h,m),4.43(2h,s),3.50-3.27(3h,m),2.91-2.75(3h,m),2.74-2.64(1h,m),2.64-2.53(4h,m),2.48-2.36(3h,m),2.35-2.23(4h,m),2.08-1.96(1h,m),1.95-1.83(1h,m),1.79-1.70(2h,m),1.66-1.55(2h,m),1.40-1.28(1h,m)；分析型手性hplcrt＝11.9min,99.5％，在chiralceloj-h(4.6mm內(nèi)徑x250mm)上，用20％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測。異構(gòu)體2.分析型手性hplcrt＝7min,99.5％.實施例11.3-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(異構(gòu)體1：異構(gòu)體2的9：1混合物)將7-(2-((3r)-1-(2-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(中間體24)(42mg,0.068mmol)的tfa(0.5ml,6.5mmol)溶液在室溫攪拌2小時。在氮氣流下除去tfa，將殘余物的甲醇(0.7ml)溶液用naoh(1ml,2.0mmol)處理，并在室溫攪拌2小時。將溶液用hcl水溶液(2n1.3ml)酸化，在氮氣流下除去甲醇。將水溶液冷凍干燥，將殘余物用dmso/meoh(1：1；1ml)處理，過濾并通過mdap(方法a)純化，得到標題化合物(20mg,59％)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.89min,es+vem/z506(m+h)+；1hnmr(400mhz,cd3od)包括7.49-7.56(m,1h),7.35-7.45(m,3h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),6.36-6.42(m,2h),5.33(d,j＝48.5hz,2h),2.86(brdd,j＝16.0,10.0hz,1h),2.56(t,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),1.82-1.91(m,2h),1.74-1.83(m,2h),1.61-1.71(m,1h)(列出的峰與主要異構(gòu)體相關(guān))。[18f]3-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸可類似地制備用作診斷目的的正電子發(fā)射斷層攝影(pet)配體。實施例11的備選制備(s)-3-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸在室溫，向7-(2-((r)-1-((s)-4-(叔丁氧基)-2-(3-(3-(羥基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-氧代丁基)吡咯烷-3-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(中間體39)(100mg,0.152mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入三乙胺(0.127ml,0.909mmol)和甲磺酰氯(0.059ml,0.758mmol)。將反應加熱至65℃。30分鐘后，lcms顯示轉(zhuǎn)化為烷基氯中間體。將反應物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用mgso4干燥，并真空濃縮。將殘余的淺橙色油狀物溶于dmf(5.0ml)中，并加入氟化鉀(35.2mg,0.606mmol)和4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷(購自aldrich)(228mg,0.606mmol)，將所得溶液在微波反應器中在120℃加熱0.5小時，lcms表明氯化物被氟化物置換。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層干燥(mgso4)并真空濃縮，得到褐色油狀物。將粗油狀物溶于dcm(1ml)中，用tfa(2ml)處理，攪拌2小時。將溶液在氮氣流下濃縮，得到橙色膠狀物，通過mdap(方法a)純化，收集相關(guān)的級分并濃縮，得到(s)-3-(3-(3-(氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(39.8mg,52％)，為無色膠狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.97min,100％,es+vem/z506(m+h)+。實施例12.3-(3-(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將除氣的(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體5)(100mg,0.304mmol)、1,4-二甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-1h-咪唑(中間體27)(272mg,0.911mmol)、(r)-binap(9.45mg,0.015mmol)和3.8mkoh水溶液(0.240ml,0.911mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的混合物用(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(14.97mg,0.030mmol)處理。將反應混合物在100℃加熱3.5小時。加入koh水溶液(0.240ml，0.911mmol)，將混合物在100℃加熱30分鐘。過濾混合物以除去不溶物，用dmf(1ml)稀釋，并通過mdap(方法a)純化。在吹掃裝置中在氮氣流下蒸發(fā)適當?shù)募壏?。將殘余?35mg)溶于etoh(1ml)中，通過在chiralceloj-h柱(30mm×250mm)上的手性hplc分離非對映異構(gòu)體，用25％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷(含有0.2％異丙胺)洗脫，流速＝30ml/min，在215nm處檢測。蒸發(fā)適當?shù)募壏趾?，得到標題化合物的兩種異構(gòu)體：異構(gòu)體1(s)-3-(3-(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(16mg)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.81min,100％,es+vem/z488(m+h)+；分析型手性hplc，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑x25cm)上，用25％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷(含有0.2％異丙胺)洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測，rt＝13.2min,99.5％；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.48(1h,s),7.44(1h,d,j7.7hz),7.35(1h,t,j7.6hz),7.26(1h,d,j7.7hz),7.01(1h,d,j6.6hz),6.92(1h,s),6.32-6.21(2h,m),3.30-3.21(4h,m),3.18(3h,s),2.85-2.76(2h,m),2.75-2.63(2h,m),2.63-2.54(3h,m),2.46-2.30(3h,m),2.23(1h,t,j8.0hz),2.12(3h,s),2.04-1.92(1h,m),1.92-1.82(1h,m),1.79-1.69(2h,m),1.67-1.53(2h,m),1.37-1.27(1h,m).異構(gòu)體2(r)-3-(3-(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(6mg)：分析型手性hplcrt＝7.6min,99.3％。實施例13.(s)-3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸鈉鹽將naoh(2m的meoh溶液)(108μl,0.215mmol)加入到攪拌下的3-(3-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體32異構(gòu)體2)(18mg,0.036mmol)在甲醇(40μl)和dcm(320μl)中的溶液中。在室溫將溶液在塞好的燒瓶中攪拌過夜。將溶劑在氮氣下吹掃，得到灰白色固體(47mg)。將樣品溶解于1:1dmso:meoh中，并通過mdap(方法a)純化。從適當?shù)募壏种谐ト軇?，得到標題化合物(8.49mg,49％)，為無色膠狀物：lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.77min,99％,es+vem/z488(m+h)+.1hnmr(dmso-d6,400mhz)7.47-7.30(m,2h),7.30-7.23(m,1h),7.01(d,j＝7.3hz,1h),6.25(d,j＝7.3hz,1h),3.25-3.20(m,3h),2.90-2.67(m,4h),2.60(t,j＝6hz,2h),2.55-2.52(m,2h),2.45-2.37(m,3h),2.35-2.27(m,3h),2.26(s,3h),2.08-1.99(m,1h),1.96-1.86(m,1h),1.77-1.70(m,2h),1.65-1.57(m,2h),1.39-1.29(m,1h).實施例14,(s)-3-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸鈉鹽將naoh(2m在meoh中)(31.6μl,0.063mmol)加入到攪拌下的(s)-3-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(15mg,0.032mmol)在meoh(60μl)和dcm(0.32ml)中的溶液中。將溶液在室溫在密封容器中攪拌6小時。將溶劑在吹掃單元中在氮氣下蒸發(fā)過夜。將殘余的白色固體溶于1:1的dmso-meoh(0.8ml)中，并通過mdap(方法a)純化。從適當?shù)募壏种谐ト軇?，得到標題化合物(12mg,82％)，為灰白色固體。lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.75min,100％,es+vem/z461(m+h)+.1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.29(s,1h),8.23(s,1h),8.15(s,1h),7.77(m,1h),7.70(brd,j＝8.5hz,1h),7.48(t,j＝7.8hz,1h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),7.02(d,j＝7.3hz,1h),6.32(br,1h),6.25(d,j＝7.3hz,1h),3.36-3.29(m,1h),3.23(br,3h),2.92(d,j＝12.1hz,1h),2.86-2.81(m,2h),2.75-2.69(m,1h),2.65(m,1h),2.60(m,3h),2.47-2.45(m,1h,被dmso遮蔽),2.41(t,j＝7.7hz,2h),2.37-2.32(m,1h),2.07-2.00(m,1h),1.91(m,1h),1.75(m,2h),1.66-1.58(m,2h),1.40-1.32(m,1h).生物測定細胞粘附測定利用的試劑和方法如[ludbrook等人,biochem.j.2003,369,311]所述，澄清以下幾點。使用以下細胞系，其中括號中為配體：k562-α5β1(纖連蛋白)、k562-αvβ3(lap-b1)、k562-αvβ5(玻連蛋白)、k562-αvβ6(lap-b1)、k562-αvβ8(lap-b1)。用于促進粘附的二價陽離子為2mmmgcl2。粘附通過用熒光染料bcecf-am(lifetechnologies)標記細胞進行定量，其中將3x106個細胞/ml的細胞懸浮液與0.33ml/ml的30mmbcecf-am在37℃孵育10分鐘，然后分散到測定板中。在測定結(jié)束時，使用50μl/孔的0.5％tritonx-100的h2o溶液裂解粘附的細胞以釋放熒光。使用板讀數(shù)器(perkinelmer)檢測熒光強度。對于測定中的活性拮抗劑，將數(shù)據(jù)擬合至4參數(shù)邏輯斯蒂方程(logisticequation)，用于測定ic50。實施例1在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝7.2；αvβ5pic50＝8.1；αvβ8pic50＝8.2。實施例2在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.0；αvβ3pic50＝5.8；αvβ5pic50＝7.2；αvβ8pic50＝7.9。實施例3在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.7；αvβ3pic50＝6.3；αvβ5pic50＝7.3；αvβ8pic50＝8.2；αvβ1pic50＝7.6。實施例4在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝5.9；αvβ5pic50＝6.8；αvβ8pic50＝7.9；αvβ1pic50＝7.3。實施例5在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.3；αvβ3pic50＝6.4；αvβ5pic50＝7.5；αvβ8pic50＝8.0；αvβ1pic50＝7.1。實施例6在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝7.9；αvβ3pic50＝5.4；αvβ5pic50＝6.7；αvβ8pic50＝7.3。實施例7在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.2；αvβ3pic50＝6.2；αvβ5pic50＝7.3；αvβ8pic50＝7.6。實施例8在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝6.6；αvβ5pic50＝7.5；αvβ8pic50＝8.2；αvβ1pic50＝7.3。實施例9在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.2；αvβ3pic50＝5.9；αvβ5pic50＝7.3；αvβ8pic50＝7.6。實施例10在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.6；αvβ3pic50＝6.2；αvβ5pic50＝6.8；αvβ8pic50＝8.0。實施例11在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝5.9；αvβ5pic50＝6.8；αvβ8pic50＝7.8；αvβ1pic50＝7.2。實施例12在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.6；αvβ3pic50＝5.6；αvβ5pic50＝6.7；αvβ8pic50＝8.0。實施例13在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.6；αvβ3pic50＝6.5；αvβ5pic50＝7.0；αvβ8pic50＝8.0；αvβ1pic50＝7.0。實施例14在細胞粘附測定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.9；αvβ3pic50＝6.6；αvβ5pic50＝7.5；αvβ8pic50＝8.2；αvβ1pic50＝7.0。當前第1頁12