本發(fā)明涉及一種新型多尼培南晶體、其溶劑化物和其制備方法，更具體地，涉及一種無(wú)水物形式的新型多尼培南晶體、多尼培南的溶劑化物以及使用各種溶劑制備多尼培南晶體的方法。
背景技術(shù)：
：用于治療感染疾病的抗生素的世界范圍的使用在過(guò)去40年中急劇增加。1954年，僅在美國(guó)就生產(chǎn)了二百萬(wàn)磅的抗生素，目前該生產(chǎn)量為超過(guò)五千萬(wàn)磅，由此可以估算出抗生素使用的增加程度。此外，根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心（CDC），人們每年要消費(fèi)2.35億劑抗生素。多尼培南是一種具有抗多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌活性的碳青霉烯類(lèi)抗生素，它的化學(xué)名稱是((4R,6S)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((3S,5S)-5-((氨磺?；被?-甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，并如以下化學(xué)式1所示。[化學(xué)式1]雖然已知多尼培南采取I型至V型水合物晶型，但目前市售可得的IV型多尼培南水合物晶體溶解度低，因此必須在使用前將其懸浮液稀釋?zhuān)@是不被期望的。另外，在制備多尼培南的過(guò)程中，進(jìn)行重結(jié)晶工藝以提高多尼培南的質(zhì)量。對(duì)此過(guò)程，使用水作為溶劑來(lái)溶解多尼培南。由于考慮到產(chǎn)率，使用少量的水，并且可以通過(guò)對(duì)pH進(jìn)行調(diào)節(jié)或升高溫度來(lái)完全溶解多尼培南，但是由于多尼培南的純度可能降低，因此這么做也是有問(wèn)題的。同時(shí)，韓國(guó)專(zhuān)利No.10-0472848公開(kāi)了制備III型和IV型多尼培南水合物的方法，并且韓國(guó)專(zhuān)利No.10-0314558公開(kāi)了I型和II型多尼培南水合物，其中提到需要增加其穩(wěn)定性，但是依然出現(xiàn)了關(guān)于提高多尼培南溶解性或簡(jiǎn)化其制備方法的問(wèn)題。因此，需要提供通過(guò)制備簡(jiǎn)單且具有高溶解性和穩(wěn)定性的多尼培南。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問(wèn)題為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的提出是考慮到相關(guān)領(lǐng)域中遇到的上述問(wèn)題，并且本發(fā)明旨在首次提供一種新型多尼培南無(wú)水物，其以無(wú)水晶體的形式來(lái)增加溶解性和穩(wěn)定性，來(lái)代替常規(guī)的多尼培南水合物。此外，本發(fā)明旨在首次提供制備新型多尼培南無(wú)水晶體的方法，其能夠在短時(shí)間內(nèi)在室溫下制備出新型多尼培南無(wú)水晶體。此外，本發(fā)明旨在提供多尼培南的溶劑化物。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提供了多尼培南無(wú)水晶體。此外，本發(fā)明提供了制備多尼培南無(wú)水晶體的方法，其包括：（1）將多尼培南溶解在乙二醇或二甲基亞砜中；（2）將步驟（1）中獲得的溶液加入至甲醇與水的混合物或乙醇與水的混合物中以產(chǎn)生沉淀物，水以基于混合物中甲醇或乙醇的總體積的小于15%并大于0%的體積加入；和（3）過(guò)濾和干燥步驟（2）中的沉淀物。此外，本發(fā)明提供了一種制備多尼培南無(wú)水晶體的方法，其包括：（1）將III型多尼培南水合物或IV型多尼培南水合物加入到選自由甲醇、乙醇、甲醇與水的混合物和乙醇與水的混合物組成的組的任一種中以產(chǎn)生沉淀物，水以基于甲醇與水的混合物或乙醇與水的混合物的總體積的小于15%并大于0%的體積加入；和（2）過(guò)濾和干燥步驟（1）中的沉淀物。此外，本發(fā)明提供了一種制備多尼培南無(wú)水晶體的方法，其包括：（1）將無(wú)定形多尼培南加入到甲醇或乙醇中以產(chǎn)生沉淀物；和（2）過(guò)濾和干燥步驟（1）中的沉淀物。此外，本發(fā)明提供了一種制備多尼培南無(wú)水晶體的方法，其包括：（1）將多尼培南溶解在選自由N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMAC）組成的組的任一種中；（2）將步驟（1）中得到的溶液加入到水與有機(jī)溶劑的混合物中以產(chǎn)生沉淀物；和（3）過(guò)濾和干燥步驟（2）中的沉淀物。此外，本發(fā)明提供了一種多尼培南的溶劑化物，其特征在于，所用的溶劑是乙二醇或二甲基亞砜。有益效果根據(jù)本發(fā)明，制備新型多尼培南無(wú)水晶體的方法能夠使得在短時(shí)間內(nèi)在室溫下制備多尼培南無(wú)水晶體，而不需要高溫過(guò)濾或pH的劇烈變化。此外，在本發(fā)明中首次提供的新型多尼培南無(wú)水晶體具有高溶解度。因此，當(dāng)在體內(nèi)施用多尼培南時(shí)，本發(fā)明的多尼培南無(wú)水晶體可以被完全溶解，因此與將多尼培南水合物晶體稀釋并以懸浮液形式施用的常規(guī)方法不同，本發(fā)明的多尼培南無(wú)水晶體的固定劑量給藥是可能的。此外，根據(jù)本發(fā)明，新型多尼培南無(wú)水晶體可表現(xiàn)出高的穩(wěn)定性。附圖說(shuō)明圖1是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1的多尼培南的二甲基亞砜溶劑化物的X射線衍射（XRD）的結(jié)果的圖；圖2是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的XRD的結(jié)果的圖；圖3是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南的XRD的結(jié)果的圖；圖4是顯示對(duì)比例6至10的I型多尼培南至V型多尼培南的XRD的結(jié)果的圖；圖5是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的差示掃描量熱法（DSC）的結(jié)果的圖；圖6是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南的DSC結(jié)果的圖；圖7是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的熱重分析（TGA）的結(jié)果的圖；圖8是顯示對(duì)比例9的IV型多尼培南的TGA的結(jié)果的圖；圖9是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南的溶解性的照片；圖10是顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體的XRD的結(jié)果的圖；和圖11是顯示根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體的DSC的結(jié)果的圖。具體實(shí)施方式發(fā)明方式在下文中，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明涉及VI型多尼培南無(wú)水晶體和VII型多尼培南無(wú)水晶體。本發(fā)明人合成了一種與常規(guī)晶型相比溶解性顯著增加的新型多尼培南無(wú)水晶體，最終形成了本發(fā)明。VI型的多尼培南無(wú)水晶體是一種新型晶體，其在粉末XRD模式下具有在11.00±0.2、12.55±0.2、15.05±0.2、16.18±0.2、17.81±0.2、18.83±0.2、19.35±0.2、21.56±0.2、25.02±0.2和30.35±0.2°的衍射角（2θ）處的主峰，并且具有圖2的XRD值。此外，VII型多尼培南無(wú)水晶體是一種新型晶體，其在粉末XRD模式下具有在9.7±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、24.3±0.2、27.5±0.2、30.5±0.2、31.1±0.2和36.8±0.2°的衍射角（2θ）處的主峰，并以圖10的XRD值為特征。此外，VI型多尼培南無(wú)水晶體在DSC圖中具有在200至220℃處的峰值，并且以圖5的DSC值為特征。此外，VII型多尼培南無(wú)水晶體在DSC圖中具有在200至220℃處的峰值，并且以圖11的DSC值為特征。此外，VI型多尼培南無(wú)水晶體具有小于2%的含水量，并且以在20至25℃下的55至65mg/mL的溶解度為特征。此外，VII型多尼培南無(wú)水晶體具有小于2%的含水量，并且以在20至25℃下的30至35mg/mL的溶解度為特征。多尼培南無(wú)水晶體的含水量?jī)?yōu)選地在0.5至1%的范圍內(nèi)。本發(fā)明涉及制備VI型多尼培南無(wú)水晶體的方法和制備VII型多尼培南無(wú)水晶體的方法，其能夠在室溫下制備多尼培南無(wú)水晶體、促進(jìn)多尼培南無(wú)水晶體的制備，并且由于使用了多種溶劑，使得在短時(shí)間內(nèi)能夠制備出多尼培南無(wú)水晶體?？捎萌軇┑姆N類(lèi)根據(jù)多尼培南無(wú)水晶體的原料而變化，據(jù)此在本發(fā)明中設(shè)計(jì)了其制備方法。以下是采用根據(jù)本發(fā)明的三個(gè)實(shí)施方案的方法制備VI型多尼培南的說(shuō)明。在根據(jù)第一實(shí)施方案的制備方法中，對(duì)于被用作原料的多尼培南并沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選為無(wú)定形的多尼培南或多尼培南的二甲基亞砜溶劑化物，其制備方法包括以下步驟：（1）將多尼培南溶解在乙二醇或二甲基亞砜中；（2）將步驟（1）中獲得的溶液加入至甲醇與水的混合物或乙醇與水的混合物中以產(chǎn)生沉淀物，水以基于混合物中甲醇或乙醇的總體積的小于15%并大于0%的體積加入；和（3）過(guò)濾并干燥步驟（2）中的沉淀物，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。在該方法中，將用作原料的多尼培南溶解在乙二醇或二甲基亞砜中，并加入甲醇與水的混合溶液或乙醇與水的混合溶液，從而形成沉淀物，然后熟化，從而得到了多尼培南無(wú)水晶體。此外，（2）中的水作為非溶劑進(jìn)行使用，并且起到產(chǎn)生溶解的多尼培南的晶體的作用。水必須以基于混合溶液中的甲醇或乙醇的總體積的小于15%并大于0%的體積加入。如果水的體積在15%以上，則不會(huì)產(chǎn)生多尼培南無(wú)水晶體，而可能產(chǎn)生III型多尼培南。在步驟（2）中，將所產(chǎn)生的沉淀物熟化，并且熟化時(shí)間在2至4小時(shí)的范圍內(nèi)。在步驟（3）中，將熟化的沉淀物在20至50℃下干燥，從而形成多尼培南無(wú)水晶體。根據(jù)第二實(shí)施方案的制備方法使用III型多尼培南或IV型多尼培南作為原料，其制備方法包括以下步驟：（1）將III型多尼培南水合物或IV型多尼培南水合物加入選自由甲醇、乙醇、甲醇與水的混合物和乙醇與水的混合物組成的組的任一種中以產(chǎn)生沉淀物，水以基于甲醇與水的混合物或乙醇與水的混合物的總體積的小于15%并大于0%的體積加入；和（2）過(guò)濾并干燥步驟（1）中的沉淀物，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。當(dāng)使用III型多尼培南水合物或IV型多尼培南水合物作為原料時(shí)，溶劑可以包括選自由甲醇、乙醇、甲醇與水的混合物和乙醇與水的混合物組成的組中的任一種。當(dāng)使用上述混合物作為溶劑時(shí)，水以基于混合物的總體積的小于15%并大于0%的體積加入。如果水的體積為15%以上，則會(huì)使III型或IV型的多尼培南殘留。在步驟（1）中，攪拌時(shí)間設(shè)定為2小時(shí)以上。在攪拌過(guò)程完成后，在步驟（2）中將沉淀物進(jìn)行過(guò)濾、用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌并在20至50℃下進(jìn)行干燥，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。根據(jù)第三實(shí)施方案的制備方法使用無(wú)定形多尼培南作為原料，并且包括以下步驟：（1）將無(wú)定形多尼培南加入甲醇或乙醇中以產(chǎn)生沉淀物；和（2）過(guò)濾并干燥步驟（1）中的沉淀物，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。當(dāng)使用無(wú)定形多尼培南作為原料時(shí)，可以使用甲醇或乙醇作為溶劑。在步驟（1）中，攪拌時(shí)間設(shè)定為2小時(shí)以上。在攪拌過(guò)程完成后，在步驟（2）中將沉淀物進(jìn)行過(guò)濾、用有機(jī)溶劑洗滌并在20至50℃下進(jìn)行干燥，從而獲得多尼培南無(wú)水晶體。此外，在下文描述了VII型多尼培南的制備方法。在該方法中，對(duì)作為原料的多尼培南的形式?jīng)]有特別限制，但是優(yōu)選使用無(wú)定形的多尼培南或者多尼培南的二甲基亞砜溶劑化物，其制備方法包括以下步驟：（1）將多尼培南溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMAC）中的至少一種溶劑中；（2）將步驟（1）中獲得的溶液加入到水與有機(jī)溶劑的混合物中，從而產(chǎn)生沉淀物；和（3）過(guò)濾并干燥步驟（2）中的沉淀物，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。在該方法中，將用作原料的多尼培南溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMAC）中的至少一種溶劑中，并且加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液以得到沉淀物，然后熟化，從而得到多尼培南無(wú)水晶體。此外，步驟（2）中的水是非溶劑，其作用在于使溶解的多尼培南產(chǎn)生晶體。在步驟（2）中，將所產(chǎn)生的沉淀物熟化，并且熟化時(shí)間在2至4小時(shí)的范圍內(nèi)。在步驟（3）中，將熟化的沉淀物在20至50℃下干燥，得到多尼培南無(wú)水晶體。所有上述四種方法都可以在室溫下進(jìn)行，制備的多尼培南無(wú)水晶體（VI型）具有在20至25℃下的55至65mg/mL的溶解度，制備的多尼培南無(wú)水晶體（VII型）具有在20至25℃下的30至35mg/mL的溶解度。常規(guī)的IV型多尼培南水合物以如下方式使用，將10mL鹽水置于含有0.25gIV型多尼培南的小瓶中以制備懸浮液，然后使用注射器將其完全溶解于100mL的鹽水中。常規(guī)的IV型多尼培南水合物溶解度低，因此未溶解的多尼培南會(huì)殘留在小瓶中。因此，當(dāng)將該多尼培南施用于患者時(shí)，其固定劑量的給藥是不可能的。然而，根據(jù)本發(fā)明的VI型和VII型多尼培南無(wú)水晶體具有高溶解度，并且能完全溶解在溶液中而沒(méi)有任何殘余物，因此可以克服上述問(wèn)題。此外，本發(fā)明涉及多尼培南的溶劑化物，其特征在于，由此所使用的溶劑是乙二醇或二甲基亞砜。多尼培南的溶劑化物可以以下列方式進(jìn)行制備：將多尼培南溶解在乙二醇或二甲基亞砜中，加入少量水，進(jìn)行冷卻、攪拌、洗滌和干燥。對(duì)于用于制備多尼培南的溶劑化物的多尼培南原料沒(méi)有特別的限制。此外，粉末XRD模式下的多尼培南的二甲基亞砜溶劑化物具有在5.5、11.0、11.7、15.1、15.6、18.4、21.4、22.2、23.8、24.6、29.8、30.6、31.6、32.4、35.0和35.3的衍射角（2θ）處的主峰（圖1）。對(duì)本發(fā)明的更深的理解可以通過(guò)以下實(shí)施例獲得，以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明，并且可以在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)對(duì)該實(shí)施例進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷暮透淖?，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，附上的權(quán)利要求中明顯地包括了此類(lèi)修改和改變的實(shí)施例。<多尼培南溶劑化物的制備>實(shí)施例1將1g的多尼培南溶解在5mL的二甲基亞砜中。在20至25℃下加入4mL水。然后，將所得溶液冷卻至0至5℃，攪拌2至3小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，并在20至25℃下干燥15小時(shí)，由此得到850mg的多尼培南的二甲基亞砜溶劑化物。通過(guò)XRD測(cè)量溶劑化物以觀察晶體，主峰（2θ）為5.5、11.0、11.7、15.1、15.6、18.4、21.4、22.2、23.8、24.6、29.8、30.6、31.6、32.4、35.0和35.3（圖1）。<制備方法1、多尼培南無(wú)水晶體的制備>實(shí)施例2將200mg無(wú)定形的多尼培南溶于1mL的二甲基亞砜中，加入0.6mL水和6mL乙醇，并在室溫下攪拌3小時(shí)以對(duì)沉淀物進(jìn)行熟化。將熟化的沉淀物過(guò)濾并在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到170mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例3將200mg無(wú)定形的多尼培南溶于1mL的二甲基亞砜中，加入0.3mL水和6mL乙醇，并在室溫下攪拌3小時(shí)以對(duì)沉淀物進(jìn)行熟化。將熟化的沉淀物過(guò)濾并在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到140mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例4將200mg無(wú)定形的多尼培南溶于1mL的二甲基亞砜中，加入0.06mL水和6mL乙醇，并在室溫下攪拌3小時(shí)以對(duì)沉淀物進(jìn)行熟化。將熟化的沉淀物過(guò)濾并在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到100mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例5將1g實(shí)施例1中得到的溶劑化物溶解在3mL的NMP中，滴加丙酮水溶液（4.2mLH2O和12mL丙酮），攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，并在20至25℃下干燥2小時(shí)，由此得到698mg的VII型多尼培南無(wú)水物。實(shí)施例6將1g實(shí)施例1中得到的溶劑化物溶解在3mL的DMF中，滴加丙酮水溶液（4.2mLH2O和12mL丙酮），攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，并在20至25℃下干燥2小時(shí)，由此得到690mg的VII型多尼培南無(wú)水物。實(shí)施例7將1g實(shí)施例1中得到的溶劑化物溶解在3mL的DMAC中，滴加丙酮水溶液（4.2mLH2O和12mL丙酮），攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，并在20至25℃下干燥2小時(shí)，由此得到690mg的VII型多尼培南無(wú)水物。對(duì)比例1將200mg無(wú)定形的多尼培南溶于1mL的二甲基亞砜中，加入1.2mL水和6mL乙醇，并在室溫下攪拌3小時(shí)以對(duì)沉淀物進(jìn)行熟化。將熟化的沉淀物過(guò)濾并在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到140mgIII型多尼培南。對(duì)比例2將200mg無(wú)定形的多尼培南溶于1mL的二甲基亞砜中，加入0.9mL水和6mL乙醇，并在室溫下攪拌3小時(shí)以對(duì)沉淀物進(jìn)行熟化。將熟化的沉淀物過(guò)濾并在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到120mgIV型多尼培南。<制備方法2、使用IV型多尼培南水合物制備多尼培南無(wú)水晶體>實(shí)施例8將1gIV型多尼培南加入至28.5mL甲醇和1.5mL水中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到833mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例9將1gIV型多尼培南加入27mL甲醇和1.5mL水中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到843mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例10將1gIV型多尼培南加入30mL甲醇中，并在室溫下攪拌2小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在30至35℃下干燥15小時(shí)，從而得到875mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。對(duì)比例3將1gIV型多尼培南加入25.5mL甲醇和4.5mL水中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在40至45℃下干燥15小時(shí)，從而得到850mgVI型多尼培南。<制備方法3、使用無(wú)定形多尼培南制備多尼培南無(wú)水晶體>實(shí)施例11將1g無(wú)定形的多尼培南加入到30mL甲醇中，并在室溫下攪拌2小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在30至35℃下干燥15小時(shí)，從而得到847mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例12將1g無(wú)定形的多尼培南加入到30mL乙醇中，并在室溫下攪拌2小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后將其過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在30至35℃下干燥15小時(shí)，從而得到850mgVI型多尼培南無(wú)水晶體。實(shí)施例13在50g無(wú)定形的多尼培南中取5g溶解在25mL二甲基亞砜（DMSO）中，并滴加到1L的96%的乙醇中，攪拌3小時(shí)。將剩余的45g溶解在225mL二甲基亞砜（DMSO）中，進(jìn)一步滴加到乙醇中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，在40至45℃下干燥3小時(shí)，由此得到40g的VI型多尼培南無(wú)水晶體。對(duì)比例4將0.3g無(wú)定形的多尼培南加入到6mL異丙醇中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在40至45℃干燥15小時(shí)，從而得到223mg無(wú)定形多尼培南。對(duì)比例5將0.3g無(wú)定形的多尼培南加入到6mL丙醇中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以產(chǎn)生沉淀物，然后過(guò)濾并用丙酮洗滌。將沉淀物在40至45℃干燥15小時(shí)，從而得到274mg無(wú)定形多尼培南。對(duì)比例6、I型多尼培南采用如在PCT公布專(zhuān)利No.WO1995-029913中公開(kāi)的I型多尼培南。對(duì)比例7、II型多尼培南采用如在PCT公布專(zhuān)利No.WO1995-029913中公開(kāi)的II型多尼培南。對(duì)比例8、III型多尼培南采用如在PCT公布專(zhuān)利No.WO2001-072750中公開(kāi)的III型多尼培南。對(duì)比例9、IV型多尼培南采用如在PCT公布專(zhuān)利No.WO2001-072750中公開(kāi)的IV型多尼培南。對(duì)比例10、V型多尼培南采用如在PCT公布專(zhuān)利No.WO2008-006298中公開(kāi)的V型多尼培南。試驗(yàn)實(shí)施例1、多尼培南無(wú)水晶體的分析1-1、XRD為了分析根據(jù)本發(fā)明的溶劑化物和VI型和VII型多尼培南無(wú)水晶體，進(jìn)行XRD。下面的表1顯示了實(shí)施例1的溶劑化物的無(wú)水晶體峰（圖1），實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體峰（圖2），實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體峰（圖10）和對(duì)比例6至10的I型至V型多尼培南水合物的峰（圖4）。[表1]比較對(duì)比例9的IV型多尼培南和實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的XRD圖的結(jié)果時(shí)，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的2θ和強(qiáng)度（當(dāng)進(jìn)行測(cè)量時(shí)）明顯不同于對(duì)比例9的IV型多尼培南，從中可以確認(rèn)產(chǎn)生了新型多尼培南晶體（圖3）。此外，基于實(shí)施例7的多尼培南無(wú)水晶體（VII型）的XRD結(jié)果，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例7的多尼培南無(wú)水晶體（VII型）的2θ和強(qiáng)度（當(dāng)進(jìn)行測(cè)量時(shí)）明顯不同于對(duì)比例9的IV型多尼培南，從中可以確認(rèn)產(chǎn)生了新型多尼培南晶體。1-2、DSC當(dāng)通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）對(duì)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和常規(guī)的IV型多尼培南進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)VI型多尼培南無(wú)水晶體的分解溫度高于IV型多尼培南（圖6）。因此，與IV型多尼培南水合物相比，根據(jù)本發(fā)明的VI型多尼培南無(wú)水晶體在高溫下顯示出更優(yōu)異的穩(wěn)定性。此外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體的分解溫度高于IV型多尼培南水合物（圖11）。因此，與IV型多尼培南水合物相比，根據(jù)本發(fā)明的VII型多尼培南無(wú)水晶體在高溫下顯示出更優(yōu)異的穩(wěn)定性。1-3、含水量測(cè)量測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3和7的多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南水合物的含水量。將結(jié)果示于下表2中。[表2]晶型含水量實(shí)施例3（VI型）0至2%實(shí)施例7（VII型）0至2%對(duì)比例9（IV型）4至5%基于TGA的結(jié)果，對(duì)比例9的IV型多尼培南出現(xiàn)了約4.8%的損失（圖8），根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體出現(xiàn)了約0.46%的損失（圖7）。這意味著通過(guò)本發(fā)明的方法制備的新型多尼培南晶體是無(wú)水物。此外，對(duì)根據(jù)本發(fā)明的多尼培南無(wú)水晶體的含水量進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)其低于約2%。試驗(yàn)實(shí)施例2、多尼培南無(wú)水晶體的溶解性和穩(wěn)定性的測(cè)量測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的溶解度，并與對(duì)比例9的IV型多尼培南的溶解度進(jìn)行比較。向50mg的實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和50mg的對(duì)比例9的IV型多尼培南中分別加入水，直至多尼培南完全溶解，測(cè)量其溶解度。同時(shí)，向10mL水中加入實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南，直至多尼培南完全溶解，并測(cè)量其溶解度。最后，測(cè)量出實(shí)施例3的VI型多尼培南無(wú)水晶體的溶解度在22℃下為55至65mg/mL，測(cè)量出對(duì)比例9的IV型多尼培南的溶解度在22℃下為20mg/mL。因此，與常規(guī)IV型多尼培南相比，根據(jù)本發(fā)明的VI型多尼培南無(wú)水晶體被證實(shí)具有明顯高的溶解度。此外，將根據(jù)本發(fā)明的VI型多尼培南無(wú)水晶體和IV型多尼培南在60℃下靜置3周，并測(cè)量其純度以評(píng)價(jià)穩(wěn)定性。結(jié)果示于下表3中。[表3]本發(fā)明的實(shí)施例3（VI型多尼培南無(wú)水晶體）的純度隨著時(shí)間僅減少了低于1%，但是IV型多尼培南的純度降低了2.56%。通過(guò)上述試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與常規(guī)多尼培南相比，根據(jù)本發(fā)明的VI型多尼培南無(wú)水物顯示出高的穩(wěn)定性。通過(guò)與上述相同的方式，測(cè)量出實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體的溶解度為30至35mg/mL。此外，將根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體和對(duì)比例9的IV型多尼培南在60±5℃下放置3周，并測(cè)量其純度以評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性。將結(jié)果示于下表4中。[表4]隨著時(shí)間，本發(fā)明的實(shí)施例7的VII型多尼培南無(wú)水晶體中雜質(zhì)的最大量?jī)H增加了0.02%，但對(duì)比例9的IV型多尼培南中增加了0.22%。通過(guò)上述試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與常規(guī)多尼培南相比，根據(jù)本發(fā)明的VII型多尼培南無(wú)水物顯示出高的穩(wěn)定性。從上述試驗(yàn)實(shí)施例可以明顯看出，根據(jù)本發(fā)明的新型多尼培南晶體被證實(shí)為無(wú)水物形式，并且發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)異的溶解性和穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3