本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及達(dá)蘆那韋無定型的制備方法。

背景技術(shù)：

在藥物晶型研究開發(fā)中，多晶篩選和成鹽篩選是較多的被選擇的研究方式。多晶篩選是采用一定的方法使化合物在各種不同溶劑中形成多晶。多晶篩選主要運用的方法有：混懸平衡法，溶劑加熱冷卻法，飽和溶液自然蒸發(fā)法，反溶劑加入法。成鹽篩選是藥物和不同的反離子(酸或堿)反應(yīng)生成鹽，藥物與酸堿分子之間主要以離子鍵形式發(fā)生作用。

達(dá)蘆那韋，化學(xué)名稱為[(1R,5S,6R)-2,8-二氧雙環(huán)[3.3.0]-癸烷-6-基]-N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺?；?(2-甲基丙基)氨基]-3-羥基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，結(jié)構(gòu)式如下：

達(dá)蘆那韋是一種蛋白酶抑制劑，于2006年7月在美國以其乙醇合物的形式上市，商品名為Prezista。達(dá)蘆那韋存在多晶型形式，很多廠家對具體晶型形式和無定型形式進(jìn)行了研究開發(fā)，并對其進(jìn)行了專利申請。

如專利申請WO2011048604(申請人：MATRIX LABORATORIES LIMITED，公開日：2011-4-28)中采用蒸發(fā)濃縮的方式制備得到了無定型。具體為溶解達(dá)蘆那韋在溶劑如乙酸乙酯中，通過濃縮除去溶劑形成半固體后，加入含碳?xì)浠衔锏娜軇┤缯?，分離即能得到達(dá)蘆那韋無定型。通常，采用蒸發(fā)濃縮的方式去制備無定型存在如下缺點：一是物料易膨化，工業(yè)化生產(chǎn)時如需要特殊的真空設(shè)備，會導(dǎo)致產(chǎn)能降低；二是，工業(yè)化生產(chǎn)后，由于溶劑量的增加，會導(dǎo)致蒸餾時間變長，從而導(dǎo)致其生產(chǎn)周期延長，并且真空濃縮的過程中，也會產(chǎn)生大量的廢氣。

如WO2013114382中，(申請人：MYLAN LABORATORIES LTD，公開日：2013-8-8)采用將達(dá)蘆那韋溶解在溶劑如乙酸乙酯中，后在其中加入反溶劑如正庚烷，制備得到了不含溶劑的達(dá)蘆那韋晶型。雖然，該專利申請中采用的是反溶劑加入法，不存在真空濃縮工藝的缺點，但最終制備得到的是不含溶劑的達(dá)蘆那韋晶型，而并非其無定型。

本發(fā)明提供了一種使用反溶劑去制備達(dá)蘆那韋無定型的方法，不同于專利申請WO2011048604中使用真空濃縮的方式去制備無定型，雖然與WO2013114382中一樣，均涉及到使用反溶劑，但是，最終制備得到的晶型形式卻截然不同，WO2013114382中為不含溶劑的達(dá)蘆那韋晶型形式，本發(fā)明為無定型形式。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種使用反溶劑，制備達(dá)蘆那韋無定型的方法，該制備方法工藝簡單，無需使用特殊設(shè)備，生產(chǎn)周期短，產(chǎn)能大，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供的達(dá)蘆那韋無定型的制備方法，包括如下步驟：

a.將達(dá)蘆那韋加入到溶解溶劑中，b.溶解后，加入到反溶劑中，c.分離出達(dá)蘆那韋無定型。

其中，所述溶解溶劑為酯類溶劑或酮類溶劑的單一溶劑或混合溶劑；優(yōu)選地，所述溶解溶劑為酯類溶劑。所述酯類溶劑為甲酸乙酯，乙酸乙酯或醋酸異丙酯等；所述酮類溶劑為丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮或甲基正丁基酮。

所述反溶劑為含碳?xì)浠衔锏娜軇┗蛎杨惾軇?；?yōu)選地，所述反溶劑為含碳?xì)浠衔锏娜軇?。所述含碳?xì)浠衔锏娜軇镃5～C12的烷烴，芳香烴溶劑或其混合物，其中，所述C5～C12的烷烴溶劑為：正庚烷，已烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷或其混合物；所述芳香烴類溶劑為甲苯或二甲苯；所述醚類溶劑為甲基叔丁基醚或異丙醚。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的達(dá)蘆那韋無定型的制備方法，包括如下步驟：

a.將達(dá)蘆那韋加入到溶解溶劑中，b.溶解后，加入到一定溫度下的反溶劑中，c.分離出達(dá)蘆那韋無定型。

其中，所述一定溫度為-30℃～30℃，優(yōu)選地，所述一定溫度為-10℃～10℃。

更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的達(dá)蘆那韋無定型的制備方法，包括如下步驟：

a.將達(dá)蘆那韋加入到溶解溶劑中，b.溶解并溶清后，加入到一定溫度下的反溶劑中，c.分離出達(dá)蘆那韋無定型。

其中，為使溶液溶清，可以攪拌溶液并升高溫度。所述溫度可以從室溫升高到所述溶劑的沸點。

本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述達(dá)蘆那韋溶解溶劑與反相溶劑的質(zhì)量比可以為1:1～50，優(yōu)選地為1:1～20。

本發(fā)明比較具體的一種實施方式為：

a.將10g達(dá)蘆那韋加入到溶解溶劑如50g醋酸異丙酯中，b.溶解并溶清后，加入到-10℃～10℃下的反溶劑如80g正庚烷中，c.分離出達(dá)蘆那韋無定型。

本發(fā)明采用X射線粉末衍射對制備得到的達(dá)蘆那韋無定型進(jìn)行了檢測。

本發(fā)明提供了一種使用反相溶劑結(jié)晶制備達(dá)蘆那韋無定型的方法，即將達(dá)蘆那韋溶液加入到已冷卻的反相溶劑中析料，再分離出達(dá)蘆那韋無定型。制備方法工藝簡單，無需使用特殊設(shè)備，生產(chǎn)周期短，產(chǎn)能大，適于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明的制備方法獲得的產(chǎn)品溶解性好。

附圖說明

圖1為實施例1中制備得到的達(dá)蘆那韋無定型的XRPD圖譜；

圖2為實施例2中制備得到的達(dá)蘆那韋無定型的XRPD圖譜。

具體實施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進(jìn)一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

本發(fā)明所使用的檢測條件：

儀器：Bruker D2Phaser X-衍射粉末衍射儀；

X射線靶材：Cu Kα(1.54184A)；

管壓：30kV；

管流：10mA；

2θ掃描范圍：2°—40°；

掃描速率(步時)：0.2s/step；

步長：0.02°。

實施例1：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸異丙酯和10g達(dá)蘆那韋，攪拌，升溫至50-60℃；溶液溶清后，將溶液滴加至0～5℃正庚烷中，加畢后繼續(xù)保溫1‐3小時。抽濾，正庚烷淋洗。濕品于60℃真空烘箱干燥。得到達(dá)蘆那韋無定型9.3g，純度100.0％，收率為93.0％。其XRPD如圖1所示。

實施例2：

在250ml四口瓶中加入4g丙酮和1g達(dá)蘆那韋，攪拌，升溫至50‐60℃；溶液溶清后，將溶液滴加至0～5℃正庚烷中，加畢后繼續(xù)保溫1‐3小時。抽濾，正庚烷淋洗。濕品于60℃真空烘箱干燥。得到達(dá)蘆那韋無定型0.95g，純度99.9％，收率95.0％。其XRPD如圖2所示。

實施例3：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸異丙酯和10g達(dá)蘆那韋，攪拌，升溫至50-60℃；溶液溶清后，將溶液滴加至-10～0℃正庚烷中，抽濾，正庚烷淋洗。濕品于60℃真空烘箱干燥。得到達(dá)蘆那韋無定型9.3g，純度100.0％，收率為93.0％。

實施例4：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸異丙酯和10g達(dá)蘆那韋，攪拌，升溫至50-60℃；溶液溶清后，在5～10℃下，將溶液滴加至正庚烷中，抽濾，正庚烷淋洗。濕品于60℃真空烘箱干燥。得到達(dá)蘆那韋無定型9.3g，純度100.0％，收率為93.0％。