專利名稱：N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗愛滋病藥物奈非那韋(Ndfmavir)的關鍵中間體(2S.3R) -:^-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的合成方法。屬有機化工合成技 術領域。
(二)
背景技術：
(2S.3R) ->1-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{ (2S.3R) -N-benzyloxycarbonyl-3-amino- l-chlorO"4-phenylthio-2-butanol}是抗愛滋病藥物奈非 那韋(Nelfmavir)的關鍵中間體。奈非那韋是一種非肽類人類免疫缺陷病 毒(fflV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制劑，可與其它逆轉錄酶抑制劑 聯(lián)用于成人和兒童HIV的治療。美國國家癌癥研究所的研究人員將6種已 被批準的抗艾滋病藥物作用于實驗室中培養(yǎng)出的多種癌細胞，結果發(fā)現(xiàn)， 其中3種藥物能顯著延緩癌細胞生長。這3種藥物中最有效的是奈非那韋， 它不僅能夠抑制細胞中降解蛋白質的酶的活動，也可以阻止注射了癌細胞 的實驗鼠體內的腫瘤生長，是"雞尾酒療法"的基本藥物之一。由于該產 品生產工藝復雜，原料及中間體價格昂貴，生產過程安全控制較高，因此 開發(fā)新的制備工藝，降低生產成本引起人們廣泛關注。眾多的文獻和專利 報道了各自的制備方法。目前有文獻報導了其制備方法，具體如下
EP604185A1報道的合成方法需要進行三次快速層析，然后在-78。C的 低溫下用CH2Cl2重結晶純化，收率僅為26.2%。
WO2002064553Al、 EP0774453禾卩W09845271A1披露的方法或工藝 路線長，或大量使用易燃易爆的化學品，因此人們仍在不停探索新的合成 工藝，以滿足醫(yī)療領域的需要。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種反應安全性高、產品收率 相對較高、產品純度高、熔點旋光度好、成本低的合成N-芐氧羰基-3-氨基 -1 -氯-4-苯硫基-2-丁醇的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的 一種-N-芐氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基 -2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺 酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工 藝步驟
步驟一、重氮化
將吡啶和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有機溶 劑I中，在溫度為-60 20。C下反應0.5 2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反 應l 4h，反應進行完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷， 將反應體系升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余溶 劑I即獲得中間化合物I，
所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一種；該有機溶劑中N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比濃度為
80/o~12%;
所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比濃度為5~15%;
所述N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化劑的投
料摩爾比為N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸:重氮甲烷吡啶酸活化劑=1:
1~2: 1~2: 1~2，
所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PC13、 PC15、 so2ci2 中的一種，
步驟二、選擇性還原
滴加5~15%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物1的 有機溶劑II中，在-5 -4(TC下保溫反應l-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉洗 滌，減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即得化合物II粗品，
所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I :氯化氫=1:
1~2;
所述有機溶劑n是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一 種，該有機溶劑n中中間化合物i的重量百分比濃度為i~3%， 步驟三、水解
將化合物ii粗品倒入含有催化劑的有機溶劑ni中，-io~-3o°c下保溫反應
l-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH=2~4，加入與反應溶液等體積的環(huán) 己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即獲得(2S.3R) -^[-芐氧羰基-3-氨基小氯_4-苯硫基-2-丁醇，所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化劑=1:
1~2;
所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4或KBH4中的一種；
所述無機酸是HC1、 HS04或稀H3P04中的一種；
所述有機溶劑ni是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一種，該
有機溶劑m中催化劑的重量百分比濃度為5~10%。
本發(fā)明方法工藝簡便，原料易得，成本低，適于工業(yè)化的生產，產品 總摩爾收率達65%，熔點旋光度好，產品光學純度達99%以上，可用于合 成奈非那韋藥物，產品生產過程不使用有毒的原料和溶劑，因此生產過程 安全可靠。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及的N-芐氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，所 述方法是以N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸為起始原料，經重氮化、選擇 性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟
步驟一、重氮化
將吡啶和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有機溶 劑I中，在溫度為-60 -20。C反應0.5 2h，加入重氮甲垸的乙醚溶液，反應 l~4h，反應進行完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷，將 反應體系升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余溶劑 I即獲得中間化合物I ,
所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一種；該有機溶劑I中N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比濃度為 8%~12%;
所述重氮甲垸的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比濃度為5~15%;
所述N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲垸、吡啶和酸活化劑的投
料摩爾比為N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸重氮甲垸吡啶酸活化劑=1:
1~2:卜2: l~2c
所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PC13、 PC15、 so2ci2
中的一種，
其反應通式為
PhCH2Q
酸活化劑
吡使
PhCH20
重氮甲垸
步驟二、選擇性還原
滴加5~15%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的 有機溶劑II中，在-5 -4(TC保溫反應l-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉洗滌， 減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即得化合物II粗品，
所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I :氯化氫=1:
卜2;
所述有機溶劑n是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一
種，該有機溶劑n中中間化合物i的重量百分比濃度為i~3%，其反應通式為:
O
PhCH20z 、N H
氯化氫醋酸乙酯溶液
PhCH20
步驟三、水解
將化合物ii粗品倒入含有催化劑的有機溶劑ni中，-10 -30^:保溫反應
l-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH=2~4，再通過濃縮、溶解和析晶從 反應產物中收集本反應的目標產物——中間體N-芐氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯 硫基-2-丁醇。
所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化劑=1:
1~2;
所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4或KBH4中的一種， 所述無機酸是HC1、 HS04或稀H3P04中的一種；
所述有機溶劑m是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一種，該有
機溶劑III中催化劑的重量百分比濃度為5~10%;其反應通式為
催化劑<formula>formula see original document page 9</formula>按照本發(fā)明優(yōu)選的技術方案，所有反應必須在無水條件下進行，因此所 采用的溶劑以及所反應的物料均先進行脫水處理。
按照本發(fā)明優(yōu)選的技術方案，步驟三在反應結束后，加入與反應溶液等
體積的環(huán)己垸，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即獲得(2S.3R) -N-節(jié) 氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇。
本發(fā)明的生產方法，工藝簡便，原料易得，適于工業(yè)化的生產，產品總 摩爾收率達65%，產品光學純度達99%以上，可用于合成奈非那韋藥物，產 品生產過程不使用有毒的原料和溶劑，因此生產過程安全可靠。
實施例
步驟一、將8kgN-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸溶于100L醋酸乙酯中， 將其冷卻至-50。C，保持在該溫度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯， 0.5h后加入重氮甲烷的乙醚溶液28Kg(重氮甲烷的重量百分比濃度為100/0)。 TLC顯示反應己進行完全后，加入3L飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲 烷，將反應體系自然升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌一次，減壓蒸餾 去除多余醋酸乙酯得中間化合物I。
步驟二、將15kg中間化合物I溶解于300L無水醋酸乙酯中，將其冷卻 至-l(TC，保持該溫度的情況下，滴加10%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙 酯溶液60Kg。 TLC顯示反應完成后，用飽和氯化鈉洗滌兩次，減壓蒸餾去 除多余無水醋酸乙酯得化合物II粗品。
步驟三、將15kg催化劑異丙醇鋁溶解于300L甲苯中，冷卻至-20。C， 加入20kg化合物II粗品，TLC顯示反應完成以后，用10。/。的鹽酸溶液調PH值至3，然后加入200L環(huán)己烷，攪拌5min后靜置4h，然后將料液過濾，濾 餅用環(huán)己垸洗滌后烘干，得到光學純度為99.62%的目標產物>^-節(jié)氧羰基-3-氨基一1_氯_4-苯硫基-2-丁醇，三步摩爾總收率為65%。
權利要求
1、一種(2S. 3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟步驟一、重氮化將吡啶和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有機溶劑I中，在溫度為-60～-20℃下反應0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反應1～4h，反應進行完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷，將反應體系升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余溶劑I即獲得中間化合物I，所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一種；該有機溶劑中N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比濃度為8％～12％；所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比濃度為5～15％；所述N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化劑的投料摩爾比為N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化劑＝1∶1～2∶1～2∶1～2，所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一種，步驟二、選擇性還原滴加5～15％重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的有機溶劑II中，在-5～-40℃下保溫反應1-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即得化合物II粗品，所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I∶氯化氫＝1∶1～2；所述有機溶劑II是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一種，該有機溶劑II中中間化合物I的重量百分比濃度為1～3％，步驟三、水解將化合物II粗品倒入含有催化劑的有機溶劑III中，-10～-30℃下保溫反應1-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH＝2～4，加入與反應溶液等體積的環(huán)己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即獲得(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品∶催化劑＝1∶1～2；所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4或KBH4中的一種，所述無機酸是HCl、HSO4或稀H3PO4中的一種；所述有機溶劑III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一種，該有機溶劑III中催化劑的重量百分比濃度為5～10％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，是以N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟將吡啶和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有機溶劑I中反應，加入重氮甲烷的乙醚溶液反應，得中間化合物I；滴加氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的有機溶劑II中，在-20～-40℃下保溫反應1-2h，得化合物II粗品；將化合物II粗品倒入含有催化劑的有機溶劑III中反應，用無機酸酸化反應產物至pH＝2～4，得N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。本發(fā)明方法反應安全性高、產品收率相對較高、產品純度高、熔點旋光度好、成本低。
文檔編號C07C323/43GK101508664SQ20091002522
公開日2009年8月19日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權日2009年2月25日
發(fā)明者徐志遠, 朱一寬, 淮 陸, 高桂祥 申請人:江陰暨陽醫(yī)藥化工有限公司