專利名稱：具有內(nèi)皮素受體a拮抗活性的甾體類化合物及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有內(nèi)皮素受體A拮抗活性的新的甾體類化合物及其中 間體。
腦卒中是一類突然發(fā)病的急性腦血管疾病，嚴重威脅人類生命。我國每年新發(fā)腦卒 中200萬人，估計每年治療腦卒中費用約240億元人民幣。內(nèi)皮素是一種很強的縮血管 物質(zhì)，與ETA受體結(jié)合介導(dǎo)血管收縮。腦創(chuàng)傷后，應(yīng)用ETA受體拮抗劑可以改善腦血管 供血量，防治缺血性腦卒中。
MyricericAcidA是1996年從植物野楊梅(Myrica cerifera)中分離的具有內(nèi)皮素受 體A拮抗劑活性的天然產(chǎn)物，經(jīng)Shionogi公司進行改進為S-0139,作為內(nèi)皮素受體A 拮抗劑，已進行II臨床，用于治療出血性和局部出血性腦卒中(中風(fēng))。根據(jù)已有文獻報 道，其活性部位可能為三萜骨架，但未見詳細構(gòu)效研究的報道。
此三萜類化合物為自然界中罕見的13位羥甲基化合物，通過生物合成和化學(xué)合成 MyricericAcidA已有專利報道，其合成路線長，過程復(fù)雜。因此，我們考慮避開已有S 一0139化合物的專利，充分考慮主要活性功能團的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部分以及可能的構(gòu)效關(guān)系， 利用結(jié)構(gòu)相近的易得的三種甾體類化合物，通過化學(xué)方法，進行結(jié)構(gòu)修飾及改造和衍生 物制備，通過生物活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究，開發(fā)結(jié)構(gòu)骨架更為簡單、活性更好且易于 制備的新型內(nèi)皮受體A拮抗劑的活性化合物。
背景技術(shù)：
Myriceric Acid A
Chemical Formula: C39H520 Molecular Weight: 632.83
S"0139
Chemical Formula: C44H57N〇9 Molecular Weight: 743.92

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供由薯蕷甾體皂苷元、孕甾酮，去氫表氫酮等結(jié)構(gòu)改造得到具有內(nèi)皮素受體A拮抗活性化合物的結(jié)構(gòu)和合成方法。
本發(fā)明結(jié)合傳統(tǒng)藥物設(shè)計和藥效團模型，針對具有活性代表關(guān)鍵的骨架，對資源豐富、易得廉價甾體類化合物進行了一系列的結(jié)構(gòu)改造和修飾，發(fā)現(xiàn)一系列具有內(nèi)皮素受體A拮抗劑活性的化合物及其中間體，其結(jié)構(gòu)如下
R = CH3CO, CH3CH2CO, PhCO, PhCH2CO, PhCH-CHCO-, H02CCH2CH2CO-
本發(fā)明進一歩包括上述吊體化合物或其中間體與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。
本發(fā)明的甾體化合物或其中間體，經(jīng)生物活性測試表明，具有內(nèi)皮素受體A拮抗活性，可作為內(nèi)皮素受體A拮抗劑。
具體實施例方式
下述實施例舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)被認為是對本發(fā)明的限制。實施例一乙酰薯蕷皂甙元的合成-
將薯蕷皂甙元(5.00g， 12.1mmol)溶解在60mL吡啶中，攪拌下加入乙酸酐7.2mL禾口DMAP0.5g，室溫下繼續(xù)攪拌4.5小時。將反應(yīng)液倒入攪拌中的300mL冰水中，繼續(xù)攪拌10分鐘后抽濾，用適量的水反復(fù)洗滌以盡可能地除去吡啶，紅外燈下干燥至恒重，得白色固體5.40g (Rf=0.70，乙酸乙酯正己垸=1:4)，產(chǎn)率98%。
ESI-MS(+): m/z 479 [M+Na]+,
3 "-乙酰氧基-5，6-環(huán)氧薯蕷皂甙元
將乙酰薯蕷皂甙元(2.74g， 6mmo1)溶解在30mL氯仿中，攪拌下加入m-CPBA(1.58g， 9mmo1)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，其間反應(yīng)體系由澄清變成白色混濁。反應(yīng)停止后加入30mL氯仿稀釋，反應(yīng)液又呈無色澄清。用10%亞硫酸鈉水溶液(pH=8)洗滌至水相pH值保持在8左右(60mL+100mL)，水相用5mL氯仿洗滌。合并有機相，再用飽和食鹽水洗滌(50mLX2)，無水硫酸鎂干燥并靜置過夜。過濾后旋蒸除去溶劑進行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯正己烷=1:2,得白色固體2.80g (Rf=0.65，乙酸乙酯正己烷=1:2)，產(chǎn)率99% (ct/(3兩種構(gòu)型的產(chǎn)物的Rf很相近，故兩者無法分離)。
iHNMR (300MHz, CDC13， 5 ppm): (l)a-product: 4.92 (m, 3-CH), 4.37 (dxd， 16-CH,V尸6.5Hz, 3一6.9Hz), 3.40 (dxd, 26-CHa, 2J=10.7Hz, V=2.8Hz), 3.34 (dxd， 26-CHb,2 /=10.7Hz, 3聲11.0Hz)， 2.87 (d， 6-CH， 3^4.4Hz), 1.99 (s, CH3-C(=0)-0), 1.07 (s, 19-CH3),0.93 (d, 21-CH3,3^6.9Hz)， 0.76 (d, 27-CH3, 3J=6.2Hz), 0.70 (s， 18-CH3); (2)/ -product: 4.74(m， 3陽CH), 4.37 (q, 16-CH， V尸6.5Hz, 3J2=6.9Hz), 3.40 (dxd， 26-CHa, 2^10.7Hz， 3J=2.8Hz),3.34 (dxd， 26-CHb, V二10.7Hz， 3J=11.0Hz), 3.06 (d, 6-CH, V=1.7Hz), 2.01 (s, CH3-C(=0)-0)，1.00 (s, 19-CH3)， 0.93 (d, 21-CH3, V:6.9Hz), 0.72 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13, 5 ppm): 170.6, 170.2* (the carbonyl in acetyl group), 109.3(C-22), 80.7 (C-16), 71.4 (C-3), 66.9， 65.2， 62.2， 61.9， 59.0， 56.6， 51.0, 42.5, 40.4， 39.9, 38.0,36.7, 36.2， 35.2, 35.1， 32.2, 31.7， 31.4, 29.5, 29.0， 28.9, 27.3， 21.8, 21.4* (the methyl group inacetyl group), 20.5, 17.2, 16.4, 16.2， 16.0, 14.6.
ESI-MS(+): w/z 495 [M+Na]+.
3/ -乙酰氧基-5 -羥基-薯蕷皂武元-6-酮
將3/ -乙酰氧基-5，6-環(huán)氧薯蕷皂甙元U80mg， 0.380mmol)溶解在8mL2-丁酮中，攪拌下滴加0.5mL的75%三氧化鉻水溶液(75%三氧化鉻水溶液的配制將15g三氧化鉻充分溶解在5mL水中，冷卻至室溫)，室溫水浴(15°C)下攪拌10分鐘。再滴加0.6mL的75。/。三氧化鉻水溶液，繼續(xù)攪拌20分鐘。加入3mL異丙醇和15mL水，繼續(xù)攪拌15分鐘。用適量的氯仿萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次后加適量無水硫酸鎂干燥，靜置過夜。過濾后旋蒸除去溶劑進行柱層析，過濾后旋蒸除去溶劑進行柱層析，得產(chǎn)物112mg (Rf=0.50，乙酸乙酯正己烷=1:2)，產(chǎn)率60%。
'HNMR (300MHz, CDC13, S ppm): 5.01 (m, 3-CH), 4.38 (dxd, 16-CH, Vf7.2Hz，Vf7.6Hz), 3.49 (s, OH)， 3.44 (dxd， 26-CHa, 2J=10.6Hz， 3J=2.8Hz), 3.33 (dxd, 26-CHb,2J=10.6Hz, 3J=11.0Hz), 2.76 (t, 7-CH， Vfl2.0Hz， V2=12.4Hz), 1.97 (s， CH3-C(=0)-0), 0.94(d, 21-CH3, V=6.5Hz)， 0,80 (s, 19-CH3), 0.76 (d, 27-CH3， 3盧6.2Hz), 0.73 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13， S ppm): 212.4 (C-6), 171.3 (the carbonyl in acetyl group),109.3 (C-22)， 80.6 (C-5), 71.4 (C-3), 70.8, 66.9, 62.1, 56.1, 44.4, 42.5, 41.9, 41.7， 41.1， 39.7,36.8, 32.3, 31,6, 31.4, 30.3, 29.6, 28.8, 26.3， 21.4 (the methyl group in acetyl group), 21.3,17.2 (C-27), 16.5 (C-18), 14.5 (C-19), 14.0 (C-21).
ESI-MS(+): m/z 511 CM+Na]+.
3》-乙酰氧基-5-酮-5，6-斷薯蕷皂甙元-6-酸
將3"-乙酰氧基-5，6-環(huán)氧薯蕷皂甙元(2.83g， 6mmo1)溶于lOOmL丙酮中，回流升溫至5CTC，反應(yīng)體系由混濁逐漸變澄清。滴加6當(dāng)量的Jones試劑(Jones試劑的配制將2.6mL濃硫酸溶于11.2mL水中，再加入3g三氧化鉻，冷卻至室溫)，繼續(xù)回流4小時。停止加熱并恢復(fù)至室溫，加入3mL異丙醇并用50mL水稀釋。用二氯甲垸萃取3次，再用飽和食鹽水洗滌3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，靜置過夜。過濾后旋蒸除去溶劑進行柱層析，得產(chǎn)物2.10g (Rf=0.38，乙酸乙酯正己垸=1:1)，產(chǎn)率69%。
'HNMR (300MHz, CDC13, 5 ppm): 10.2 (s, -C(=0)-OH), 5.35 (m, 3-CH), 4,37 (dxd，16-CH, 3j尸7.2Hz, 3J2=7.2Hz), 3.42 (dxd, 26-CHa, V=10.9Hz, 1^2.8Hz)， 3.31 (dxd, 26-CHb，1^10.9Hz, 3^11.0Hz)， 3.10 (dxd, 4-CHa， V-M.lHz, 3J=4.1Hz)， 1.99 (s， CH3-C(=0)-0),1,04 (s, 19-CH3), 0.93 (d, 21-CH3， 3J=6.5Hz)， 0.74 (d， 27-CH3, V=6.2Hz), 0.78 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13, 5 ppm): 216.2 (C-5), 177,6 (C-6)， 170.4 (the carbonyl inacetyl group), 109.4 (C-22), 80.4 (C-5)， 66.9, 60.5, 54.8, 52.5， 42.0, 41.8， 40.7， 39.9, 35.2，34.8, 32.1, 31.3， 30.3, 28.7, 25.3, 21.3 (the methyl group in acetyl group), 21.3, 17.8 (C-27),17,2 (C-19), 16.2 (C-18), 14.5 (C-21).
ESI-MS(+): ot/z 505 [M+H]+， 528 [M+Na]+, 543[M+K]+.實施例二:
乙酰去氫表雄酮
方法一將去氫表雄酮U.44g， 5mmd)溶解在15mL 二氯甲烷中，攪拌下加入吡淀1.2mL、乙酸酐lmL和N,N'-二甲基氨基吡啶(DMAP) 60mg，室溫下繼續(xù)攪拌12小時。冰冷條件下用稀鹽酸(相對于吡腔當(dāng)量的2倍)洗滌。有機相再先后用15mL水、10%碳酸氫鈉溶液15mL、 15mL水洗滌，所得水相用5mL 二氯甲烷洗滌后將有機相合并。旋蒸除去溶劑后所得白色固體再用正己烷洗滌得白色固體1.22g，產(chǎn)率74.0%。
方法二將去氫表雄酮(2.88g， lOmmol)溶解在40mL吡啶中，攪拌下加入乙酸酐6mL和DMAP 120mg，室溫下繼續(xù)攪拌4.5小時。將反應(yīng)液倒入攪拌中的250mL冰水中，繼續(xù)攪拌10分鐘后抽濾，用適量的水反復(fù)洗滌以盡可能地除去吡啶，紅外燈下干燥至恒重，得3.22g白色固體，產(chǎn)率98%。
'HNMR (300MHz, CDC13, S ppm): 5.39， 5.37 (d, 6-CH), 4.60 (m, 3-CH), 2.48, 2.45,2.42, 2.39 (q, 4-CHa， 3J=8.6Hz, 2J=18.9Hz), 2.01 (s， CH3-C(=0)-0)， 1.02 (s， 19-CH3)， 0.86 (s:18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13, S ppm): 221.0 (C-17), 170.5 (the carbonyl in acetyl group),140.0 (C-5)， 121,9 (C-6), 73.8 (C-3), 51.8 (C-14), 50.2 (C-9), 47.6 (C-13), 38.2 (C-4), 37.0(C-IO)， 36.8 (C-16), 35.9 (C-8), 31.5 (C-12), 31.4 (C-7), 30.8 (C-l)， 27.8 (C-2), 21.9 (C-15),21.5 (the methyl group in acetyl group), 20.4 (C-ll), 19.4 (C-18), 13.6 (C-19).
ESI陽MS(+): 353 [M+Na]+.
3/ -乙酰氧基-5，6-環(huán)氧雄甾-17-酮將乙酰去氫表雄酮(201mg， 0.609mmol)溶解在10mL氯仿中，攪拌下加入m-CPBA (158mg， 0.916mmo1)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，其間反應(yīng)體系由澄清變成白色混濁。 反應(yīng)停止后加入5mL氯仿稀釋，反應(yīng)液又呈無色澄清。用10%亞硫酸鈉水溶液(pH=8) 洗滌至所得水相pH值為8左右(20mLx2)，水相用5mL氯仿洗滌。合并有機相，再用 飽和食鹽水洗滌(20mLx2)，無水硫酸鎂干燥，靜置過夜。過濾后旋蒸除去溶劑并進行 柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯正己烷=1:2。得ct型產(chǎn)物(V=4.4Hz) 102mg (Rf=0.27， 乙酸乙酉旨正己垸=1:2); A型產(chǎn)物(V-2.4Hz)61mg(R尸0.48，乙酸乙酯正己烷-l:2)。 兩種產(chǎn)物總產(chǎn)率77.0%。
'HNMR (300MHz, CDC13, 5 ppm): (l)a-product: 4.83 (m, 3-CH), 2.82 (d, 6-CH, 3J=4.4Hz)， 1.91 (s, CH3-C(=0)-0), 1.09 (s， 19-CH3), 0.71 (s， 18-CH3); (2)"-product: 4.66 (m, 3-CH), 3.03 (d, 6-CH， 3J=2.4Hz), 1.92 (s, CH3-C(=0)-0), 0.93 (s, 19-CH3), 0.74 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13， S ppm): (l)ct-product: 220.7 (C-17)， 170.5 (the carbonyl in acetyl group), 71.4 (C-3), 65.5 (C-5), 58,9 (C-6)， 52.1, 47.9, 43.0， 36.3, 36.0， 35.4， 32.4, 31.4, 29.8, 28.0， 27.5, 22.0, 21.6 (the methyl group in acetyl group), 20.2, 16.1 (C-19), 13.9 (C-18); (2)/ -product: 220.4 (C-17), 170.2(the carbonyl in acetyl group), 71.4 (C-3)， 63.2 (C-5), 58.9 (C-6), 51.2， 47.5, 43.0， 38,0, 36.7, 35.3, 31.5, 31.2， 29.8, 28.0， 27.5， 22.0, 21.3 (the methyl group in acetyl group), 20.2， 17.1 (C-19), 13.5 (C-18).
ESI-MS(+): w/z 369 [M+Na]+.
3/ -乙酰氧基-5 -羥基-雄甾-6，17-二酮
將3yS-乙酰氧基-5,6-環(huán)氧雄甾-17-酮U63mg， 0.470mmol)溶解在5mL2-丁酮中， 攪拌下滴加Jones試劑(Jones試劑的配制將lmL濃硫酸溶于4mL水中，再加入lg 三氧化鉻，冷卻至室溫)lmL，室溫水浴(15°C)攪拌10分鐘后再滴加上述Jones試劑 0.5mL，繼續(xù)攪拌20分鐘。加入3mL異丙醇和10mL水，溶液由橙紅色變?yōu)槟G色。 用適量的二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，靜置過夜。過濾后旋蒸除去溶劑并 進行柱層析，甲醇-二氯甲烷體系梯度洗脫，得白色固體124mg (Rf=0.32，甲醇二氯 甲烷=1:40)，產(chǎn)率73%。
'HNMR (300MHz, CDC13， S ppm): 4.97 (m, 3-CH), 3.93 (s, OH), 2.83 (t, 6-CH2, V-l^l2.4Hz), 1.93 (s， CH3-C(=0)-0), 0.79 (s, 19-CH3), 0.77 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13, S ppm): 220.3 (C-17), 212.2 (C-6), 171.2 (the carbonyl in acetyl group), 80.1 (C-5), 70.8 (C-3), 58.9 (C-6), 51.3, 48.3， 44.4, 42.6, 40.5， 36.8, 35.7, 32.2,
831,3, 29.6, 26.3, 21.6 (the methyl group in acetyl group), 21.4, 20.6, 13.9 (C-19), 13.8 (C-18). ESI-MS(+): w/z 385 [M+Na]+.
3/ -乙酰氧基-5，17-二酮-5，6-斷雄甾-6-酸
方法--將3/ -乙酰氧基-5a-羥基-雄甾-6,17-二酮 (114rng， 0.315mmol)溶解在 5mL氯仿中，攪拌下加入m-CPBA (71mg， 0.412nimo1)，室溫水浴(15°C)下攪拌8 小時。用5%碳酸氫鈉水溶液(pH=7 8)洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，靜置過夜。 過濾后旋蒸除去溶劑，采用親脂性葡聚糖Sephadex LH-20凝膠柱層析進行分離，洗脫 劑為甲醇。所得30mg產(chǎn)物進行硅膠柱層析，甲醇-二氯甲垸體系梯度洗脫純二氯甲烷 (20mL) l:30(60mL) l:20(40mL)，得脫乙?；a(chǎn)物21mg (Rf=0.70，甲醇二氯甲烷 =1:15)，產(chǎn)率20%。
'麗MR (300MHz, CDC13, S ppm): 3.59 (m, 3-CH)， 3.24 (d, OH， 1/K3.8Hz)， 2.63 (dxd, 4-CHa, 1^18.0Hz, 3^3.0Hz)， 2.46 (dxd, 4-CHb, 2J=18.0Hz, 3戶6.0Hz), 2.42 (dxd, 7-CHa, 2J=18.0Hz, 3^3.0Hz), U4 (s, 19-CH3), 0.88 (s， 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13， S ppm): 220.5 (C-17), 211.6 (C-5), 178.4 (C-6)， 56.0 (C-3), 55.4， 50.3, 49.4， 47.8， 46.7, 35.7 (2C)， 34.0， 31.2， 27.4， 24.3， 24.1， 20.3 (C-19), 13.5 (C-18).
ESI-MS(+): m/z 359 [M+Na]+; ESI掘(-):附/z 335 [M-町，
方法二將3"-乙酰氧基-5a-羥基-雄甾-6,17-二酮(1.73g， 5mmo1)溶于60mL丙酮 中，回流升溫至50°C，反應(yīng)體系由混濁逐漸變澄清。滴加6當(dāng)量的Jones試劑(Jones 試劑的配制將2.6mL濃硫酸溶于11.2mL水中，再緩慢加入3g三氧化鉻，冷卻至室溫)， 繼續(xù)回流4小時。停止加熱后恢復(fù)至室溫，加入3mL異丙醇并用40mL水稀釋。用二氯 甲烷萃取3次，有機相再用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鎂干燥并靜置過夜。過濾后 旋蒸除去溶劑進行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯正己烷=1:2，得產(chǎn)物1.633g (Rf=0.55， 乙酸乙酯正己烷=1:2)，產(chǎn)率86%。
'HNMR (300MHz, CDC13, S ppm): 9.10 (s， -C(O)-OH), 5.33 (m， 3-CH)， 3.10 (dxd, 4-CHa, 1^14.4Hz， 3^4.4Hz), 1.98 (s, CH3-C(=0)-0)， 1.03 (s, 19-CH3)， 0.85 (s, 18-CH3).
13CNMR (75MHz, CDC13, 5 ppm): 220.4 (C-17)， 216.0 (C-5)， 177.7 (C-6)， 170.4 (the carbonyl in acetyl group), 73.4 (C-3), 54.4, 49.7, 47.9, 43,2, 42.0, 35.8, 35.2, 34.5, 33.2, 31.4, 25.3, 22.4, 22.2, 21,3 (the methyl group in acetyl group), 17.7 (C-19), 13.5 (C-18).
ESI-MS(+): m々401 [M+Na]+， 417 [M+K]+.
上述合成方法是安全、方便、有效的(總產(chǎn)率60-70%)，非常適合大規(guī)模制備類似的目標化合物，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。 生物活性測試
由于以S-0139為前藥，査閱S-0139及該公司ETA受體其他拮抗劑研究的相關(guān)文獻， 采用大鼠主動脈平滑肌細胞A7r5為載體進行篩選實驗。
本實驗通過放射性配體結(jié)合實驗對送檢化合物進行活性篩選。該方法利用與受體親 和性極高的放射性配體與待測化合物競爭結(jié)合該受體，通過固定放射性配體濃度，改變 待測化合物濃度，計算1<:5()(抑制50%結(jié)合的化合物濃度)。內(nèi)皮素受體A拮抗劑的研究 一般采用125I-ET-1作為放射性配體，以天然表達或轉(zhuǎn)染ETA受體的細胞株為載體。篩 選工作分成多次試驗測得S0139陽性藥物的ICs。穩(wěn)定在1.6X 10-7 2.0X 10-9之間，與文 獻報道S-0139的ICso值4.0X10—9基本一致，表明篩選試驗體系的可靠性、穩(wěn)定性。部 分化合物的內(nèi)皮素受體A拮抗劑的ICso(抑制50%結(jié)合的化合物濃度)如下
IC 50: 4.0 X 10"8 IC 50: 3.2 X IC 50: 5.0 X 10.7
參考文獻
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10
權(quán)利要求
1、甾體類化合物，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式或其中，R選自CH3CO-，CH3CH2CO-，PhCO-，PhCH2CO-，PhCH＝CHCO-，HO2CCH2CH2CO-。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甾體類化合物，其特征在于R為CH3CO-。
3、 權(quán)利要求l所述甾體類化合物的中間體其中，R的定義同權(quán)利要求l。
4、 權(quán)利要求3所述甾體類化合物的中間體，其特征在于R為CH3CO-。
5、 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2所述甾體類化合物與藥學(xué)上可接受的載體。
6、 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求3或4所述甾體類化合物中間體與藥學(xué)上可接受 的載體。
7、 權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備內(nèi)皮素受體A拮抗劑相關(guān)的疾病的藥物中的用 途。
8、 權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備內(nèi)皮素受體A拮抗劑相關(guān)的疾病的藥物中的用 途。
全文摘要
本發(fā)明提供由薯蕷甾體皂苷元、孕甾酮，去氫表氫酮等結(jié)構(gòu)改造得到具有內(nèi)皮素受體A拮抗活性化合物的結(jié)構(gòu)和合成方法。
文檔編號C07J21/00GK101475623SQ20091002509
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者垚 華, 吳迪矛, 勇 巨, 檀愛民, 王冬春, 袁云霞, 陳向純 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司