專利名稱：N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗愛滋病藥物沙喹那韋(SAQUINAVIR)的關鍵中間體N-(芐 氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷的合成方法。屬有機化工合成技術領域。(二)
背景技術：
N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷 { N-benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-l, 2(S)-epoxy-4_phenylbutaine}是 抗愛滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的關鍵中間體。沙喹那韋是第一個 被FDA批準上市的HIV蛋白酶抑制劑。由于該產品生產工藝復雜，生產過 程安全控制要求較高，世界上生產廠商很少。眾多的文獻和專利報道了各 自的制備方法。
目前有文獻報導了其制備方法，具體如下
EP604185A1報道的合成方法需要進行三次快速層析，然后在-78。C的 低溫下用CH2Cl2重結晶純化，收率僅為26.2%。
WO2002064553Al、 EP0774453和W09845271A1披露的方法或工藝 路線長，或大量使用易燃易爆的化學品，因此人們仍在不停探索新的合成 工藝，以滿足醫(yī)療領域的需要。
(三)

發(fā)明內容
5本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種反應安全性高、產品純度
高、熔點旋光度好、產品收率高、生產成本低的合成N-(芐氧羰基)-氮基-
環(huán)氧基-苯基丁烷的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的 一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁
烷合成方法，其特征在于所述方法是以L-苯丙氨酸為起始原料，經重氮化、
選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟 步驟一、重氮化
將吡啶和酸活化劑加入含有L-苯丙氨酸的有機溶劑I中，在溫度為
-60 -2(TC下反應0.5 2h，加入重氮甲垸的乙醚溶液，反應l 4h，反應進行 完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲垸，將反應體系自然升 溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余溶劑I即獲得中 間化合物I，
所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚和醋酸丁酯的一 種；該有機溶劑中L-苯丙氨酸的重量百分比濃度為8%~12%;
所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比濃度為5~15%;
所述L-苯丙氨酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化劑的投料摩爾比為L-苯丙 氨酸重氮甲烷吡啶酸活化劑-h 1~2: 1~2: 1~2，
所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PC13、 PCls和so2ci2
中的一種，
步驟二、選擇性還原
滴加5 15%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的有機溶劑II中，在-5 -40'C下保溫反應l-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉洗
滌，減壓蒸餾去除多余有機溶劑n即得化合物n粗品，
所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I :氯化氫=1:
1~2;
所述有機溶劑II是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚和醋酸丁酯中的一
種，該有機溶劑II中中間化合物I的重量百分比濃度為1~5%，
步驟三、水解
將化合物ii粗品倒入含有催化劑的有機溶劑ni中，-10~-301:下保溫反應
l-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH=2~4，加入與反應溶液等體積的環(huán)
己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即得到化合物m粗品。
所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化劑=1:
1~2;
所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4和KBH4中的一種，
所述無機酸是HC1、 HS04和稀H3P04中的一種；
所述有機溶劑in是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一種，該有
機溶劑m中催化劑的重量百分比濃度為5~i 0% 。 步驟四、二次水解
將無機堿溶入水中，加入有機溶劑IV，再加入化合物ffl粗品，在20^40 'C下反應2小時，然后加水，再用析晶的方式收集到的產物即為N-(節(jié)氧羰
基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁垸。
本發(fā)明的生產方法，工藝簡便，原料易得，生產成本低，適于工業(yè)化的生產，產品總摩爾收率達75%，產品光學純度達99%以上，可用于合成 沙喹那韋藥物，產品生產過程不使用有毒的原料和溶劑，因此生產過程安 全可靠。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及的N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁垸合成方法，所述方 法是以L-苯丙氨酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原、水解和二次水解 制得，所述方法包括如下工藝步驟
步驟一、重氮化
將吡啶和酸活化劑加入含有L-苯丙氨酸的有機溶劑I中，在溫度為 -60—20。C下反應0.5 2h，加入重氮甲垸的乙醚溶液，反應l 4h，反應進行 完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷，將反應體系自然升 溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌一次，減壓蒸餾去除多余溶劑I即獲 得中間化合物I，
所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯和乙醚和醋酸丁酯的一 種；該有機溶劑I中L-苯丙氨酸的重量百分比濃度為8%~12%;
所述重氮甲垸的乙醚溶液中重氮甲垸的重量百分比濃度為5~15%; 所述L-苯丙氨酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化劑的投料摩爾比為L-苯
丙氨酸重氮甲垸吡啶酸活化劑=1: 1~2: 1~2: 1~2。
所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PCl3、PCl5和S02Cl2
中的一種，其反應通式為:
步驟二、選擇性還原
滴加5~15%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的 有機溶劑II中，在-5 -4(TC下保溫反應l-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉 洗滌兩次，減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即得化合物II粗品，
所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I :氯化氫=1:
1~2;
所述有機溶劑II是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚和醋酸丁酯中的一
種，該有機溶劑n中中間化合物i的重量百分比濃度為i~5%，其反應通式
為
將化合物ii粗品倒入含有催化劑的有機溶劑ni中，-10~-301:下保溫反應
l-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH=2~4，加入與反應溶液等體積的環(huán)
己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即得到化合物in粗品。
所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化劑=1:
1 2;所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4和KBH4中的一種， 所述無機酸是HC1、 HS04和稀H3P04中的一種； 所述有機溶劑m是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一種，該有 機溶劑III中催化劑的重量百分比濃度為5 10%;其反應通式為 Q 還原劑
NY。CH2Ph O
步驟四、二次水解
<formula>formula see original document page 10</formula>
將無機堿溶入水中，加入有機溶劑IV，再加入化合物ni粗品，在20 40 'C下反應2小時，然后加水，再用析晶的方式收集到的產物即為N-(節(jié)氧羰 基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷。
所述無機堿是NaOH和KOH中的一種；所述有機溶劑IV是甲苯、醋酸 乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一種；其反應通式為
OCH2Ph
所述無機堿與有機溶劑IV和化合物III粗品的投料摩爾比為化合物III粗 品無機堿有機溶劑IV二1: 1~2: 26~28。
按照本發(fā)明優(yōu)選的技術方案，前三步反應必須在無水條件下進行，因此 所采用的溶劑以及所反應的物料均先進行脫水處理。
按照本發(fā)明優(yōu)選的技術方案，步驟四在反應結束后，加入水，靜置30
分鐘，然后離心、漂洗、干燥，即獲得N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷。實施例
步驟一、將8kgL-苯丙氨酸溶于100L醋酸乙酯中，將其冷卻至-50。C， 保持在該溫度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯，0.5h后加入重氮甲烷 的乙醚溶液(重氮甲垸的重量百分比濃度為10%)。 TLC顯示反應已進行完 全后，加入3L飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷，將反應體系自然升 溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌一次，減壓蒸餾去除多余醋酸乙酯得中 間化合物I。
步驟二、將15kg中間化合物I溶解于300L無水醋酸乙酯中，將其冷卻 至-l(TC，保持該溫度的情況下，滴加10n/。氯化氫醋酸乙酯溶液60Kg。 TLC 顯示反應完成后，用飽和氯化鈉洗滌兩次，減壓蒸餾去除多余無水醋酸乙酯 得化合物II粗品。
步驟三、將20kg催化劑異丙醇鋁溶解于300L甲苯中，冷卻至-20。C， 加入20kg化合物II粗品，TLC顯示反應完成以后，用10。/。的鹽酸溶液調PH 值至3，然后加入200L環(huán)己垸，攪拌5min后靜置4h，然后將料液過濾，濾
餅用環(huán)己烷洗滌后烘干，得到化合物m粗品。
步驟四、將3.4Kg氫氧化鈉溶入30Kg水中，加入95Kg丙酮，再加入 20Kg化合物m粗品，升溫至3(TC，保溫2小時，TLC顯示反應完成以后， 滴加水250Kg,溫度控制小于3(TC，滴完攪拌30分鐘，冷卻到0'C，保溫 1小時，將料液過濾，濾餅用水洗滌后烘干，得到光學純度為99%的目標 產物N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁垸，四步摩爾總收率為75%。
權利要求
1、一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成方法，其特征在于所述方法是以L-苯丙氨酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟步驟一、重氮化將吡啶和酸活化劑加入含有L-苯丙氨酸的有機溶劑I中，在溫度為-60～-20℃下反應0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反應1～4h，反應進行完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲烷，將反應體系自然升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余溶劑I即獲得中間化合物I，所述有機溶劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚和醋酸丁酯的一種；該有機溶劑中L-苯丙氨酸的重量百分比濃度為8％～12％；所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比濃度為5～15％；所述L-苯丙氨酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化劑的投料摩爾比為L-苯丙氨酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化劑＝1∶1～2∶1～2∶1～2，所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PCl3、PCl5和SO2Cl2中的一種，步驟二、選擇性還原滴加5～15％重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的有機溶劑II中，在-5～-40℃下保溫反應1-2h，反應完成后，用飽和氯化鈉洗滌，減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即得化合物II粗品，所述中間化合物I與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物I氯化氫＝1∶1～2；所述有機溶劑II是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚和醋酸丁酯中的一種，該有機溶劑II中中間化合物I的重量百分比濃度為1～5％，步驟三、水解將化合物II粗品倒入含有催化劑的有機溶劑III中，-10～-30℃下保溫反應1-4h，然后用無機酸酸化反應產物至PH＝2～4，加入與反應溶液等體積的環(huán)己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即得到化合物III粗品，所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化劑＝1∶1～2；所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4和KBH4中的一種，所述無機酸是HCl、HSO4和稀H3PO4中的一種；所述有機溶劑III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一種，該有機溶劑III中催化劑的重量百分比濃度為5～10％，步驟四、二次水解將無機堿溶入水中，加入有機溶劑IV，再加入化合物III粗品，在20～40℃下反應2小時，然后加水，再用析晶的方式收集到的產物即為N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷，所述無機堿與有機溶劑IV和化合物III粗品的投料摩爾比為化合物III粗品無機堿有機溶劑IV＝1∶1～2∶26～28。
2、根據(jù)權利要求1所述的一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成方法，其特征在于所述步驟四在反應結束后，加入水，靜置30分鐘，然后離心、漂洗、干燥，即獲得N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁垸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成方法，是以L-苯丙氨酸為起始原料，經重氮化、選擇性還原和水解制得，所述方法包括如下工藝步驟將吡啶和酸活化劑加入含有L-苯丙氨酸的有機溶劑I中反應，加入重氮甲烷的乙醚溶液反應，得中間化合物I；滴加氯化氫醋酸乙酯溶液至中間化合物I的有機溶劑II中，在-20～-40℃下保溫反應1-2h，得化合物II粗品；將化合物II粗品倒入含有催化劑的有機溶劑III中反應，用無機酸酸化反應產物至pH＝2～4，得化合物III粗品；將無機堿溶入水中，加入有機溶劑IV，再加入化合物III粗品反應，得化合物N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷。本發(fā)明方法反應安全性高、選擇性比較好、產品收率相對較高、產品純度高、成本低。
文檔編號C07D303/00GK101486691SQ20091002522
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權日2009年2月25日
發(fā)明者徐志遠, 朱一寬, 淮 陸, 高桂祥 申請人:江陰暨陽醫(yī)藥化工有限公司