專利名稱：合成茚地普隆的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及茚地普隆新的合成方法，具體地說，是一種以乙酰噻吩為原料，經(jīng) 中間體堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽、5-(2-噻吩)異惡唑和α [(二甲氨基)亞甲 基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈合成前體(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮，再與堿金 屬3-(N-甲基-N-乙?；?胺基- β _酮苯基丙醛烯醇鹽縮合高效合成茚地普隆的方法。
背景技術：
“失眠癥”是指患者睡眠不足或與睡眠感覺相關的所有不適狀態(tài)。失眠癥是一種常 見疾病。失眠最直接的后果，就是導致人體新陳代謝的紊亂，降低生產(chǎn)效率，引起情緒、行為 和精神運動功能方面變化；另外失眠癥與其他一些疾病相關，包 括抑郁癥、焦慮癥、胃腸道 及心血管系統(tǒng)的障礙等。失眠處理不當，既是一個醫(yī)療問題，也是一個社會問題。傳統(tǒng)意義上，對失眠癥的 處理包括病因?qū)W因素的治療和緩解，改善睡眠質(zhì)量以及使用安眠藥。目前，對失眠癥的治療 手段主要采取藥物治療和非藥物治療兩種非藥物治療的首要原則是“睡眠衛(wèi)生”(sleep hygiene)，這對各種原因引起的失眠都是必要的；當失眠嚴重而睡眠衛(wèi)生和非藥物治療無 效時，藥物治療便成為首選。目前臨床用于治療失眠癥的藥物主要有巴比妥及非巴比妥類、苯二氮卓類、抗組 織胺藥、抗精神病藥物及其它鎮(zhèn)靜藥，其中苯二氮卓類應用最為廣泛。苯二氮卓類藥物主要 通過與GABAa ( γ -氨基丁酸)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABAa的釋放，減弱神經(jīng)元的 活動而發(fā)揮作用。但同時由于苯二氮卓類藥物對GABAa α 1受體亞型缺乏選擇性結(jié)合，因而 常導致不良反應發(fā)生，如記憶障礙、次日仍殘留有鎮(zhèn)靜作用、宿睡現(xiàn)象等。因此，開發(fā)一種療 效確切、不良反應輕、快速起效的藥物已顯得十分必要。在用于治療失眠癥的專利藥物中，第一個非苯二氮卓類藥物-目前的市場領導者 Ambien的專利已于2007年到期，這將為改良后的新一代品牌藥物提供一個巨大的市場機 會。第二個非苯二氮卓類藥物為Zaleplon (扎來普隆)。第三個非苯二氮卓類藥物即由美國 輝瑞和Neurocrine公司共同開發(fā)的茚地普隆(indiplon)，作為一種新型的吡唑并嘧啶類 藥物，可選擇性地與GABAa受體α工亞型作用，這種特異性結(jié)合可減少苯二氮卓類藥所具有 的不良反應的發(fā)生。茚地普隆作為新近研發(fā)出來的非苯二氮卓類安全有效的鎮(zhèn)靜催眠藥， 起效快，作用時間短，無明顯宿醉作用、反跳性失眠及戒斷癥狀，療效顯著而且耐受性好，作 用時間短暫使不良反應也相應地減少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成為睡眠藥物的 金標準(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期臨床研究實驗，預計將于近期內(nèi)首先 在美國上市?，F(xiàn)有的茚地普隆合成方法，有試劑昂貴、安全性差、反應時間長、收率低、后處理煩 瑣等缺點，如乙酰胺基的甲基化反應，通常采用氫化鈉為堿，試劑昂貴、不安全，反應時間 長；兩個關鍵中間體中三個烯胺的合成，由于使用N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)， 試劑昂貴；縮合反應使用有機溶劑冰醋酸，后處理中使用碳酸氫鈉中和醋酸，產(chǎn)生大量二氧化碳氣體，既不安全又不環(huán)保，后處理煩瑣、難以大規(guī)模合成等。茚地普隆的化合物專利最早見于1985年美國氰氨公司Dusza申請的美國專利(US Pat. NO. 4521422)，此專利報道了芳基和雜環(huán)芳基[7-(芳基和雜環(huán)芳基)-吡唑[l，5_a]嘧 啶]甲酮類化合物(II)作為對哺乳動物具有鎮(zhèn)靜安眠、抗焦慮和骨骼肌松弛活性的新化合 物及其合成方法?？捎扇〈吝?a)與取代3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(b)縮合而得。 特別的，在芳基和雜環(huán)芳基[7_(芳基和雜環(huán)芳基)_吡唑[l，5_a]嘧啶]甲酮類化 合物(II)中，當R2 = H，R3 =噻吩基，R5 = H，R6 = H，R7 = 2-(N-甲基-N-乙?；坊? 苯基時，II的結(jié)構為茚地普隆，其化學命名為N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩羰基)_吡唑-[1， 5-α]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。1986年美國氰氨公司Dusza申請的美國專利(US Pat. NO. 4626538)述及關鍵中間 體之一 N-甲基-N-[3-[3-( 二甲胺基)-1_酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺7的合成 3-乙酰氨基苯乙酮2與DMF-DMA反應生成N-[3_[3_( 二甲氨基)_1_酮_2_丙烯 基]-苯基]-乙酰胺6，6再在NaH作用下，用碘甲烷甲基化得合成茚地普隆的關鍵中間體 N-甲基-N-[3-[3- ( 二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7。1996年美國氰氨公司的Tomcufcik在美國專利(US Pat. NO. 4900836)中報道另一 關鍵中間體(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成 乙酰噻吩8與DMF-DMA反應生成3_(N，N- 二甲基)氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮9，9再與鹽酸羥胺反應生成5-(2-噻吩)異惡唑10，5-(2-噻吩)異惡唑10與 DMF-DMA反應生成3- [(二甲氨基)亞甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11，11與硝酸氨基胍鹽 反應生成合成茚地普隆的另一關鍵中間體(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，兩次 使用昂貴的DMF-DMA，試劑成本高。2002年美國氰氨公司Dusza在美國專利(US Pat. NO. 6399621)中首次報道茚 地普隆完整的合成路線和茚地普隆作為鎮(zhèn)靜安眠藥、抗焦慮藥和骨骼肌松弛劑。茚地普 隆的合成按Dusza的美國專利(US Pat. NO. 4626538)和Tomcufcik的美國專利(US Pat. NO. 4900836)的方法分別以3-乙酰氨基苯乙酮2和2-乙酰噻吩8為原料先合成兩個關 鍵中間體N-甲基-N-[3-[3-( 二甲氨基)-1_酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7和(3-氨 基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，7和5這兩個關鍵中間體在冰醋酸的作用下縮合合成
茚地普隆，奠定了茚地普隆合成的基本路線。 2006年樊士勇(樊士勇，米春來，何新華，李松，鄭志兵.新型鎮(zhèn)靜催眠藥茚地普隆 的合成.中國藥物化學雜志，2006，16(6) ,363-365.)和邵秋榮(邵秋榮，吳勁昌.茚地普隆 的合成工藝改進.中華實用醫(yī)藥雜志，2006，6(20)，1855-1857)所報道得茚地普隆合成主 要沿用這個專利方法(US Pat. NO. 6399621)。2008年Lippa在美國專利(US Pat. NO. 20080045547A)報道的茚地普隆合成，只 在合成關鍵中間體之一 N-甲基-N- [3- [3- ( 二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺 7時，改變甲基化順序和試劑，即2先甲基化生成3，3再與DMA-DMF反應形成烯胺7，甲基化 試劑為對甲苯磺酸甲酯，而茚地普隆另一關鍵中間體(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩 甲酮的合成則同美國專利(US Pat. NO. 6399621)。
2002 年美國 Neurocrine Biosciences 公司的 Gross 在美國專利(US Pat.NO. 006472528B1)中報道了七種合成茚地普隆的新方法第一種方法為，氨基吡唑12與溴 反應生成溴代氨基吡唑13，13在醋酸中與烯胺7縮合得溴代吡唑并嘧啶化合物14，在鋅或 鎂存在下2-噻吩甲酰氯15生成2-噻吩鋅試劑或格氏試劑與14反應得茚地普隆，或者溴 代吡唑并嘧啶化合物14在一氧化碳和鈀催化下與2-噻吩硼酸進行Suzuki偶聯(lián)反應合成 茚地普隆。
第二種方法為氨基吡唑12在醋酸中與烯胺7縮合得吡唑并嘧啶化合物17，17再 與2-噻吩甲酰氯15在三氯化鋁作用下進行Friedel-Crafts合成茚地普隆。 第三種方法為乙氧基亞甲基丙二氰18與胼環(huán)合得氰基氨基吡唑19，19在 醋酸存在下與烯胺7縮合得吡唑并嘧啶化合物20，20中氰基與格氏試劑噻吩溴化鎂或者2-噻吩鋰加成、水解得茚地普隆。第四種方法為氨基吡唑甲酸乙酯21與3-醛基丙酸甲酯或3，3-二甲氧基丙酸乙 酯在醋酸存在下縮合生成吡唑并嘧啶化合物22，22與三氯氧磷反應得氯代吡 唑并嘧啶化合物23，23與苯基硼酸酯24進行標準Suzuki偶聯(lián)反應合成吡唑并嘧 啶甲酯化合物25，25與格氏試劑噻吩溴化鎂或者2-噻吩鋰加成、水解得茚地普隆。第五種方法為一鍋法合成茚地普隆，即3-乙酰胺基苯乙酮2先與氫化鈉作用，再 與碘甲烷反應轉(zhuǎn)變N-甲基-N- (3-乙?；交?乙酰胺3，3與氰基化合物26混合，用甲苯 稀釋，加入過量的DMF-DMA，回流反應，蒸甲苯除去DMF-DMA至原料消失，得烯胺11和7的混 合液，加入氨基胍硝酸鹽和氫氧化鈉反應至烯 胺11消失，在反應混合液加入醋酸，加熱反應，產(chǎn)物分離純化得茚地普隆，在整個 反應過程中，反應中間體11、7和5等不需從反應體系中分離。第六種方法為關鍵中間體(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的新法合成， 即甲氧基丙烯氰26，與胼反應得氨基吡唑12，再與2-噻吩甲酰氯15反應得12的 氨基酰化產(chǎn)物酰胺，酰胺加熱重排得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，5與烯胺 7在醋酸中縮合得茚地普隆。第七種方法為選擇烯胺等價物烯醇醚作合成茚地普隆的關鍵中間體。3-乙酰氨基 苯乙酮2與原甲酸三乙酯反應得烯胺等價物烯醇醚28，28在氫化鈉作用下，與碘甲烷反應 得關鍵中間體29，另一關鍵中間體由噻吩與氯代乙酰氯進行Friedel-Crafts?；磻?氯代乙酰噻吩30，再與氰化鉀發(fā)生Sn2反應得氰基物26，26與DMF-DMA或原甲酸三乙酯反 應分別得烯胺11或烯醇醚31，11或31與氨基胍硝酸鹽反應得關鍵中間體5，5與29在醋
酸中回流得茚地普隆。
IH3C^ γ Indiplon
O AAaminoguaniciine nitrate /^^Τ
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/OEt EtOH-NaOHH
O 312009年周向東等報道的茚地普隆合成方法(周向東，徐長榮。申請?zhí)枮?200910104207. 2，名稱為茚地普隆的合成方法的中國發(fā)明專利) 以3-氨基苯乙酮1為原料，3-氨基苯乙酮1經(jīng)醋酐乙?；?-乙酰胺基苯乙 酮2，3_乙酰胺基苯乙酮2先與粉末狀氫氧化鉀反應，再與碘甲烷反應甲基化轉(zhuǎn)變N-甲 基-N-(3-乙?；交?乙酰胺3，N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3先與醇鈉反應， 再與甲酸酯縮合轉(zhuǎn)變成3-(N-甲基-N-乙?；?胺基-酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4，堿金屬 3- (N-甲基-N-乙?；?胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4溶于36 %醋酸與(3-氨基-1H-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5縮合轉(zhuǎn)變?yōu)檐岬仄章?。該合成路線改變現(xiàn)有路線的3-乙酰胺基 苯乙酮2與DMF-DMA先形成烯胺，后甲基化再縮合的順序，而采取3-乙酰胺基苯乙酮2先甲 基化生成N-甲基-N- (3-乙?；交?乙酰胺3后，轉(zhuǎn)變成堿金屬3- (N-甲基-N-乙?；? 胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇鹽4，烯醇鹽4再與(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5縮 合合成茚地普?。慌c現(xiàn)有的茚地普隆合成方法相比較，該路線以3-氨基苯乙酮1為原料，以 乙酰酐作為溶劑和?；噭谥苽?-乙酰胺基苯乙酮2時，0°C至室溫下反應，不再加入 其它有機溶劑，直接用水除去未反應的醋酸，乙酸乙酯重結(jié)晶，反應時間短，反應條件溫和， 后處理簡單；3-乙酰胺基苯乙酮2于四氫呋喃或甲苯中，在粉末狀氫氧化鉀的作用下與碘 甲烷反應甲基化生成N-甲基-N- (3-乙?；交?乙酰胺3，采用粉末狀氫氧化鉀代替現(xiàn)有 的茚地普隆合成方法中的氫化鈉，可以使試劑成本大大降低，而且避免使用氫化鈉在工業(yè) 化生產(chǎn)中大量放出氫氣的不安全因素，且收率優(yōu)良；N-甲基-N-(3-乙?；交?乙酰胺3 在醇溶液中先與堿金屬烷氧化物作用，再與甲酸酯反應，轉(zhuǎn)變成堿金屬3- (N-甲基-N-乙酰 基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇鹽4，采用廉價的甲酸乙酯替代現(xiàn)有路線中昂貴的DMF-DMA， 使試劑成本大大降低，后處理方法簡單，僅需洗滌、過濾即可純化；而且3-(N-甲基-N-乙 酰基)胺基_酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4易溶于水、不易吸潮、穩(wěn)定、易于保存；在3-(N-甲 基-N-乙酰基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4與(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩 甲酮5縮合生成茚地普隆的縮合反應中，使用水作溶劑，可盡量避免使用有機溶劑減少醋 酸的用量，且縮合反應生成過程中，生成的茚地普隆直接從反應體系析出，破壞反應平衡， 使縮合反應朝生成茚地普隆的方向，反應更為容易進行，后處理僅需過濾洗滌，重結(jié)晶純 化，操作更為簡單有效、安全環(huán)保。此方法使茚地普隆的合成成本更低、反應條件更溫和、操 作更簡單、安全環(huán)保、更易于工業(yè)化生產(chǎn)。但是，此方法中合成茚地普隆的另一關鍵中間體 (3-氨基-1H-吡唑-4-基)_2_噻吩甲酮5的方法與美國專利(US Pat. NO. 6399621)的合成類似，需要兩次使用昂貴的DMA-DMF，依然有成本較高的缺點。綜上所述，在茚地普隆已知的合成方法中，合成路線和合成工藝存在一些不足的 地方，如反應時間長、反應條件苛刻、試劑昂貴、劇毒、不安全和環(huán)境污染等。因此，為茚地 普隆開發(fā)一條成本低、高效、安全、環(huán)保的合成路線，以適合大規(guī)模生產(chǎn)，尤其是關鍵中間體 (3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成新路線，對茚地普隆的市場開發(fā)和推廣具
有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提 供一種合成茚地普隆的方法，尤其是關鍵中間體(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的合成新路線。本發(fā)明方法具有反應條件溫和，反應時間短，后 處理簡單，成本大大降低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，還有安全、環(huán)保的優(yōu)點。本發(fā)明的技術方案如下茚地普隆(I)合成方法，主要包含以下步驟 1)有機溶劑中，無水條件下，于0°C 室溫下，乙酰噻吩8先與堿金屬烷氧化物反 應，再與甲酸酯反應，得到堿金屬β _酮噻吩基丙醛烯醇鹽32 ；2)有機溶劑中，于0°C 室溫下，步驟1)中得到的堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇 鹽32在質(zhì)子酸作用下與鹽酸羥胺反應得到5-(2-噻吩)異惡唑10 ；3)有機溶劑中，于0°C 120°C下，步驟2)中得到的5_(2_噻吩)異惡唑10與N， N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應得到α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11 ；4)有機溶劑中，于20°C 100°C下，步驟3)中得到的α-[(二甲氨基)亞甲 基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11在堿金屬氫氧化物的作用下與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨 基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5 ；5)以水做為反應介質(zhì)，反應溫度為5 100°C下，步驟4)所得到的(3_氨 基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5在酸性條件下與堿金屬3-(N-甲基-N-乙?；?胺 基- β -酮苯基丙醛烯醇鹽4縮合得到茚地普隆。步驟1)中所述的有機溶劑為甲醇或乙醇，所述的堿金屬烷氧化物為乙醇鈉或甲醇鈉。
步驟1)中所述的甲酸酯為甲酸乙酯或甲酸甲酯，所述的乙酰噻吩8與堿金屬烷氧 化物和甲酸酯的摩爾比為1 1 2 1 3。步驟2)中所述的所述有機溶劑為甲醇或乙醇，所述的質(zhì)子酸為濃鹽酸和濃硫酸，步驟2)中所述的堿金屬0 -酮噻吩基丙醛烯醇鹽32與鹽酸羥胺和質(zhì)子酸的摩爾 比為1 1 2 1 3。步驟3)中所述的有機溶劑為甲醇或乙醇，所述的5_(2_噻吩)異惡唑10與N， N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1 2 4。步驟4)中所述的有機溶劑為無水乙醇或甲醇，所述的堿金屬氫氧化物為氫氧化 鈉或氫氧化鉀。步驟4)中所述的a-[(二甲氨基)亞甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11與堿和硫 酸氨基胍鹽摩爾比為1 1 3 1 2。步驟5)中所述的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)_2_噻吩甲酮5與堿金屬3_(N_甲 基-N-乙?；?胺基酮苯基丙醛烯醇鹽4和酸的摩爾比為1 1 1.5 10 20。 酸性條件中采用的酸為濃鹽酸或醋酸，水酸重量比為2 15 1，尤以水與濃鹽酸的重量 比為3 15 1，水與醋酸的重量比為2 10 1為佳。本發(fā)明所述茚地普隆新的合成方法，是2009年周向東等申請?zhí)枮?200910104207. 2發(fā)明專利的茚地普隆合成方法的延續(xù)，是對茚地普隆合成方法的改進，尤 其是對關鍵中間體(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的合成路線的改進。該方法 改變原有路線的乙酰噻吩8與昂貴的N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛形成烯胺，再與鹽酸羥胺 反應生成5-(2_噻吩)異惡唑10的方法，而是用廉價的甲酸酯替代昂貴的N，N-二甲基甲酰 胺二甲縮醛，乙酰噻吩8先與醇鈉反應，再與甲酸酯反應，得到堿金屬0 -酮噻吩基丙醛烯 醇鹽32，堿金屬0 -酮噻吩基丙醛烯醇鹽32在質(zhì)子酸作用下與鹽酸羥胺反應得到5- (2-噻 吩)異惡唑10，5-(2_噻吩)異惡唑10與N，N_ 二甲基甲酰胺二甲縮醛反應得到a-[( 二甲 氨基)亞甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11，a-[(二甲氨基)亞甲基]酮-2-噻吩丙烯 腈11在堿金屬氫氧化物的作用下與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻 吩甲酮5，(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5溶于36%醋酸中與堿金屬3_(N_甲 基-N-乙?；?胺基-酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4縮合轉(zhuǎn)變?yōu)檐岬仄章　Ｅc原有的茚地普隆合成方法相比較，本發(fā)明以乙酰噻吩8為原料，乙酰噻吩8在 醇溶液中先與堿金屬烷氧化物作用，再與甲酸酯反應，轉(zhuǎn)變成堿金屬0 “酮噻吩基丙醛烯 醇鹽32，采用廉價的甲酸乙酯替代昂貴的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮酸，使試劑成本大大降 低，后處理方法簡單，僅需洗滌、過濾即可純化，而且堿金屬0 -酮噻吩基丙醛烯醇鹽32易 溶于水、不易吸潮、穩(wěn)定、易于保存；堿金屬酮噻吩基丙醛烯醇鹽32溶于醇中在質(zhì)子酸 作用下與鹽酸羥胺反應得到5-(2_噻吩)異惡唑10，反應條件溫和，后處理簡單，收率高； 5-(2-噻吩)異惡唑10再與N，N_ 二甲基甲酰胺二甲縮醛反應得到a-[(二甲氨基)亞甲 基]-3 -酮-2-噻吩丙烯腈11，a-[(二甲氨基)亞甲基]-酮-2-噻吩丙烯腈11在堿 金屬氫氧化物的作用下與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5 ； (3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5與堿金屬3- (N-甲基-N-乙?；?胺基-0 -酮 苯基丙醛烯醇鈉鹽4縮合生成茚地普隆的縮合反應中，使用水作溶劑，可盡量避免使用有 機溶劑減少醋酸的用量，且縮合反應生成過程中，生成的茚地普隆直接從反應體系析出，破壞反應平衡，使縮合反應朝生成茚地普隆的方向，反應更為容易進行，后處理僅需過濾洗 滌，重結(jié)晶純化，操作更為簡單有效、安全環(huán)保。本發(fā)明中涉及的合成原料乙酰噻吩8是重要的化工原料，成本低廉，易于獲得。
本發(fā)明中采用在醇溶液中堿金屬烷氧化物先與乙酰噻吩8作用，再與甲酸酯 反應，轉(zhuǎn)變成堿金屬β “酮噻吩基丙醛烯醇鹽32，由于采用廉價的甲酸乙酯替代昂貴的 DMF-DMA,使試劑成本大大降低，更易于工業(yè)化。本發(fā)明反應產(chǎn)物經(jīng)簡單洗滌過濾得到純化， 操作簡單、環(huán)保安全；而且堿金屬酮噻吩基丙醛烯醇鹽32易溶于水、不易吸潮、穩(wěn)定、易 于保存。本發(fā)明中采用醇溶解堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32后，在質(zhì)子酸作用下與鹽 酸羥胺反應得到5-(2-噻吩)異惡唑10，反應條件溫和，反應時間短，后處理簡單，收率高；本發(fā)明中涉及合成茚地普隆關鍵中間體——(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩 甲酮5的新的合成方法，極大地提高了關鍵中間體的合成效率，具有成本可以大大降低(甲 酸乙酯市場價7200 16000元/1000公斤即7. 2 16元/公斤，DMF-DMA1500 2500 元/公斤)、路線短、后處理簡單、收率高、更適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的大量合成的實現(xiàn)，為茚地普隆合成的工業(yè)化打下了堅實基礎。如前所述本發(fā)明合成的茚地普隆，可作為安眠藥用于失眠癥治療。本發(fā)明所涉及的茚地普隆新的合成方法，簡化了反應步驟，具有成本大大降低、反 應條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、更適用于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
具體實施例方式本發(fā)明的技術方案是 以廉價易得的乙酰噻吩8為起始原料，乙酰噻吩8在醇鈉的作用下與甲酸乙酯反 應得堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32。所得堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32與鹽酸 羥胺反應得5-(2_噻吩)異惡唑10。所得5-(2_噻吩)異惡唑10與N，N-二甲基甲酰胺二 甲縮醛得α-[(二甲氨基)亞甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11。所得α-[(二甲氨基)亞 甲基]_ β -酮-2-噻吩丙烯腈11與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻 吩甲酮5。所得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5與堿金屬3- (N-甲基-N-乙酰 基)胺基- β _酮苯基丙醛烯醇鹽4縮合合成茚地普隆。
本發(fā)明的方法是茚地普隆的制備
(1)于0°C 室溫下，乙酰噻吩8溶于無水醇中，與堿金屬烷氧化物反應10 60 分鐘，再與甲酸酯反應1 3小時轉(zhuǎn)變成堿金屬β “酮噻吩基丙醛烯醇鹽32，用乙酸乙酯洗 滌除去未反應的堿金屬烷氧化物，干燥得純品；收率90 95% ；2)于0°C 室溫下，堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32溶于醇中，與鹽酸羥胺反 應10 60分鐘，與質(zhì)子酸反應1 3小時轉(zhuǎn)變成5-(2-噻吩)異惡唑10，減壓除去溶劑， 乙酸乙酯溶解，濾去固體，用水和飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得純品； 收率80 95% ；3)于0°C 120°C下，5-(2_噻吩)異惡唑10與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛溶于 甲醇，加熱回流反應3 8小時轉(zhuǎn)變成α - [(二甲氨基)亞甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈 11 ；過濾，洗滌、干燥得純品；收率80 95% ；4)于20°C 100°C下，α-[(二甲氨基)亞甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11 與硫酸氨基胍鹽溶于醇后，與堿金屬氫氧化物反應6 16小時轉(zhuǎn)變成(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5 ；減壓除去溶劑，加入蒸餾水攪拌，有大量固體析出，過濾，洗滌干 燥得純品；產(chǎn)率80 95% ；5)于5 100°C下，(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5和堿金屬3-(N-甲 基-N-乙酰基)胺基-β -酮苯基丙醛烯醇鹽4溶于水中，在濃鹽酸或36 %醋酸的作用下反 應2 5小時轉(zhuǎn)變成茚地普隆，用冰水洗滌，干燥得純品，收率88 95%。采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構的堿金屬β -酮噻吩基丙醛烯醇鹽32 采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構的5-(2_噻吩)異惡唑10 采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構的& [(二甲氨基)亞甲基]_ β _酮-2-噻吩
丙烯腈11
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構的(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮 5
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構的N-甲基-N-[3-[3_(2-噻吩基羰基)_吡 唑[l，5-a]_嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆) 通過以下的實施例有助于進一步理解本發(fā)明。所用材料、試劑和儀器本實施例中所用試劑均為分析純；所有反應均以薄層層析跟蹤，使用煙臺市芝罘黃務硅膠開發(fā)試驗廠所生產(chǎn)的高效 薄層層析硅膠板(型號CF-254)，磷鉬酸、鉬酸銨、高錳酸鉀或碘顯色。四氫呋喃用前用鈉絲預處理，用時均在氮氣保護下以鈉和二苯甲酮回流至藍色蒸 出待用。熔點用上海精密科學儀器有限公司生產(chǎn)的WRR熔點儀測定。所有化合物iHNMR由美國Varian公司生產(chǎn)的Mercury Plus-400核磁共振譜儀測 定，TMS作內(nèi)標，未經(jīng)特殊說明，均用CDC13作溶劑，5值單位為ppm。實施例1制備3-乙酰氨基苯乙酮2 于1000ml錐形瓶中加入318g間氨基苯乙酮(2. 356mol)，冰浴下，攪拌下2小時內(nèi) 緩慢滴加166ml醋酸酐(2.452mol)，有大量固體析出。TLC顯示原料消失，將反應混合物傾 入2500ml冰水，抽濾，用蒸餾水洗滌至中性，干燥得淺黃色固體381. 6克。熔點125. 6. 127. 3°C;用2000ml乙酸乙酯加熱溶解，趁熱濾去雜質(zhì)，濾液自然降至室溫。析出大量固體， 抽濾、冰的乙酸乙酯洗滌，干燥得無色粒狀晶體的3-乙酰氨基苯乙酮351. 9，收率96%。熔 點127. 0. 128. 4°C。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下^HNMR(400MHz, CDC13) 6 ppm :2. 220 (s, 3H， 實施例2制備N-甲基-N- (3-乙?；交?乙酰胺3 250ml圓底燒瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，冷至室溫，通入N2，快速加入11. 128 克粉末狀KOH (0. 199mol)，加入160ml含17. 295克3-乙酰胺基苯乙酮(0. 098mol)的四氫 呋喃溶液和15ml碘甲烷(0. 244mol)，室溫攪拌過夜。濾去無機鹽，3 X 30ml水洗滌，濃縮。 40ml甲苯除去微量水得無色油狀物的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺17. 593克，收率 94%。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下=1HnmrgoomHz,cdci3) δppm:ι·872(s，3H，coch3)， 2. 625 (s，3H，NCOCH3)，3. 280(s，3H，NCH3)，7. 402(d，2H，J = 7. 6Hz，2，-H) ,7534 (t, 1H, J = 7. 6Hz，3，-H)，7. 7. 791 (s，H，6，-H)，7. 913 (d，1H，J = 7. 6Hz，4，-H)，；實施例3制備3-(N_甲基-N-乙酰基)胺基-β -酮苯基丙醛烯醇鈉鹽4 在76ml含11. 457克乙醇鈉的乙醇(168. 478mmol)溶液中，加入12. 533克N-甲 基-N-(3-乙?；交?乙酰胺(65.618mmol)，于室溫下，滴加8ml甲酸乙酯(98. 246mmol), 析出大量固體，室溫攪拌過夜，抽濾，用50ml無水乙醇洗滌，于40 45°C下真空干燥得白 色粉末狀固體的3-(N-甲基-N-乙?；?胺基- β -酮苯基丙醛烯醇鈉鹽13. 916克，收率 88%。熔點246. 4 247. 9°C ；產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下=1HNMR(400MHz,DMS0) δ ppm :1· 745 (s，3H， COCH3), 3. 138 (s，3H，NCH3)，7. 256 (d，1H, J = 7. 6Hz，2，_H)，7. 367 (t，1H, J = 7. 6Hz，3，_H)， 7. 567 (s，1H，6，-H)，7. 645 (d，1H, J = 7. 6Hz，4，-H)，8. 493 (s，1H，2_H)，9. 364 (br, 1H, 1_H).實施例4制備1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮-3-羥基鈉鹽32
,_,,ONa
CV- CV
EtONa-EtOH^ [)
8 °32 O500ml的茄型瓶中，加入含g乙醇鈉(0. 685mol)的250ml乙醇溶液和58. 875g乙酰噻吩(0. 467mol)，室溫攪拌20分鐘后，加入52. 928克甲酸乙酯(0. 715mol)室溫攪拌1. 5h， 有大量固體生成，TLC表明原料消失。過濾，用乙酸乙酯重洗滌后，干燥得淺黃色粉末狀固體 1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮-3-羥基鈉鹽 76. 859，產(chǎn)率93. 46%, Mp 220. 0 223. 1°C。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下=1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ ppm :5. 898 (d，1H，J = 8. 4Hz，2-H)，7· 157 (s，1H，4，-H)，7. 660 (s, 1H，5，-H3), 8. 432 (s, 1H，3，-H) ,9. 112(s, 1H, 3-H) ο實施例5制備5-(2-噻吩)異惡唑10 500ml茄型瓶中，加入69. 179g β - 二甲氨基(2_噻吩)_2_丙烯酮 (0. 393mol) ,250ml甲醇和35. 520g鹽酸羥胺(0. 511mol)，室溫攪拌30分鐘，冰浴下，緩慢 加入43ml濃鹽酸，攪拌2小時，減壓除去溶劑，乙酸乙酯溶解，濾去固體，用水和飽和食鹽 水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淺黃色油狀物5-(2-噻吩)異惡唑49. 931g，收率 87. 89%。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下=1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ ppm :6. 376 (d，1H，J = 2Hz，2-H)，7· 125 (dd, IHjJ1 = 3. 4Hz，J2 = 5Hz，4，_H)，7. 447 (dd, IHjJ1 = 1. 2Hz, J2 = 4. 6Hz, 5，-H), 7. 520 (dd, 1H, J1 = 1. 2Hz, J2 = 3Hz，3，-H), 8. 249 (d，1H, J = 2Hz，，3_H)。實施例6制備α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11 100ml茄型瓶中加入3. 224g 5_(2_噻吩)異惡唑(0. 021mol)禾口 19. 379gDMF-DMA(0. 044mol)的甲醇溶液的混合物，加熱回流6h，于冰水浴下冷卻，有大量 固體析出，加入一定量的石油醚攪拌后靜止，過濾，得橙黃色固體，干燥后得_[ ( 二甲氨基) 亞甲基]―酮-2-噻吩丙烯腈3. 834g，產(chǎn)率87. 2%, Mp 144. 4 146. 8°C。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下=1HNMR(400MHz,CD3Cl) δ ppm :3· 313(s，3H，-CH3), 3. 504 (s，3Η, -CH3)，7. 120and 7. 107 (dd, 1H, J1 = 3. 9IHzjJ2 = 3. 9Hz，4_H)，7. 582 (dd, 1H, J1 =0. 97Hz, J2 = 0. 97Hz，5-H)，8. 045 (S, 1H，CHN)，8. 2065 (dd, IHjJ1 = 0. 97Hz, J2 = 0. 97Hz, 3-H)實施例7制備(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5
50ml茄型瓶中加入1.028g a-[(二甲氨基)亞甲基]-0 -酮-2-噻吩丙烯腈 (0. 005mol)和1. 237g硫酸氨基胍鹽(0. 005mol)混合物，加入無水乙醇20ml，攪拌不完全 溶解，加入0. 429g氫氧化鈉(0. Olmol)加熱回流14h，濃縮除去溶劑，加入10ml蒸餾水，攪 拌，有大量固體析出，過濾，干燥得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮0. 868g，產(chǎn)率 90. 1%, Mp 141. 4 143. 8°C。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz，CD30D)6 ppm :7. 1955 (d，lH，J = 3. 6Hz，7-H)，7. 2085 (d, 1H, J = 3. 6Hz，4_H)，7. 7495 (d, 1H, J = 1. 2Hz，_NH2)，7. 7615 (d, 1H, J = 1. 2Hz, NH2)，7. 8515 (d, 1H, J = 1. 2Hz，2_H)，7. 8605 (d, 1H, J = 1. 2Hz，3_H)，7. 873 (s, 1H, NH)實施例8 制備N-甲基-N- [3- [3- (2-噻吩基羰基)_吡唑[1，5_a]-嘧 啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆)2. 552 克(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_ 噻吩基甲酮(13. 22mmol)，溶于 36ml 36% 乙酸中，室溫下，滴加含10ml含3. 657克3_(N_甲基-N-乙?；?胺基-酮苯基丙醛烯 醇鈉鹽(15. 17mmol)的水溶液，室溫攪拌2 5小時，有大量淺黃色固體析出，加入30ml冰 水，攪拌半小時，抽濾，用20ml冰水洗滌，干燥得淺黃色粒狀晶體的茚地普隆4. 237克，收率 85%。熔點179. 5 180. 6°C .產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測，數(shù)據(jù)如下^HNMR(400MHz, CDC13) 6 ppm :2. 015 (s， 3H, -C0CH3) ,3. 363(s,3H, _NCH3)，7. 1645 (d，1H，J = 4. 4Hz，13—H)，7. 224and 7. 2115(dd, 1H, = 4Hz, J2 = 3. 6Hz, 14-H)，7. 475 (d, 1H, J = 8Hz, 15-H)，7. 680 (t, 1H, J = 8Hz, 16-H)， 結(jié)論采用本發(fā)明方法制備的茚地普隆，結(jié)構正確，收得率高。本發(fā)明方法具有后 處理簡單，反應時間短，成本更低、反應條件更溫和、操作更簡單、安全環(huán)保、更易于工業(yè)化 生產(chǎn)的優(yōu)點。應該認識到，盡管為了說明的目的在此敘述了本發(fā)明的具體的實施方案，但是可 以在不脫離本發(fā)明的原則和范圍的情況下進行各種改進。因此。除了所附的權利要求以外
本發(fā)明不受限制 。
權利要求
一種合成茚地普隆的方法，其特征在于包含以下步驟1)在甲醇或乙醇有機溶劑中，無水條件下，于0℃～室溫下，乙酰噻吩8先與堿金屬烷氧化物反應，再與甲酸酯反應，得到堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32；2)步驟1)中得到的堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽32在質(zhì)子酸作用下與鹽酸羥胺反應得到5-(2-噻吩)異惡唑10；3)0℃～120℃下，步驟2)中得到的5-(2-噻吩)異惡唑10與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應得到α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11；4)在無水乙醇或甲醇有機溶劑中，于20℃～100℃下，步驟3)中得到的α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11在堿金屬氫氧化物氫氧化鈉或氫氧化鉀的作用下與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5；5)以水做為反應介質(zhì)，反應溫度為5～100℃下，步驟4)所得到的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5在酸性條件下與堿金屬3-(N-甲基-N-乙?；?胺基-β-酮苯基丙醛烯醇鹽4縮合得到茚地普隆。FSA00000135888700011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中所述的堿金屬烷氧化物為乙醇鈉 或甲醇鈉。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中所述的甲酸酯為甲酸乙酯或甲酸 甲酯，所述的乙酰噻吩8與堿金屬烷氧化物和甲酸酯的摩爾比為1 1 2 1 3。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的質(zhì)子酸為濃鹽酸和濃硫酸。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的堿金屬酮噻吩基丙醛 烯醇鹽32與鹽酸羥胺和質(zhì)子酸的摩爾比為1 1 2 1 3。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中所述的5-(2-噻吩)異惡唑10 與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1 2 4。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)中所述的a-[(二甲氨基)亞甲 基]-0 -酮-2-噻吩丙烯腈11與堿和硫酸氨基胍鹽摩爾比為1 1 3 1 2。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中所述的(3-氨基-1H-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5與堿金屬3- (N-甲基-N-乙?；?胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇鹽 4和酸的摩爾比為1 1 1.5 10 20。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中所述的酸性條件中采用的酸為濃鹽酸或醋酸，其中水酸重量比為2 15 1。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟5)中所述的酸性條件水與濃鹽酸的 重量比為3 15 1，水與醋酸的重量比為2 10 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成茚地普隆的方法，所述方法以廉價易得的乙酰噻吩為起始原料，乙酰噻吩在乙醇鈉的作用下與甲酸乙酯反應得堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽。所得堿金屬β-酮噻吩基丙醛烯醇鹽與鹽酸羥胺反應得5-(2-噻吩)異惡唑。所得5-(2-噻吩)異惡唑與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛得α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈。所得α-[(二甲氨基)亞甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈與硫酸氨基胍鹽反應得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮。所得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮與堿金屬3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇鹽縮合合成茚地普隆。該方法成本低、反應條件溫和、安全環(huán)保、易于工業(yè)化生產(chǎn)，所得茚地普隆可作為安眠藥用于失眠癥治療。
文檔編號C07D487/04GK101870700SQ201010180680
公開日2010年10月27日 申請日期2010年5月24日 優(yōu)先權日2010年5月24日
發(fā)明者周向東, 徐長榮, 蘇敏, 陶凌暉 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學