專利名稱：無定形甲磺酸奈非那韋的藥物劑型的制作方法
甲磺酸奈非那韋是用于在HIV感染個體中限制病毒復(fù)制并增強免疫功能的幾種蛋白酶抑制劑之一。關(guān)于甲磺酸奈非那韋的一些信息在“Viracept(甲磺酸奈非那韋，AG1343)一種有效的、可口服的HIV-1蛋白酶抑制劑”，Kaldor等，J.Med.Chem，40，3979-85(1997)中有所報道，關(guān)于它在HIV治療方面的應(yīng)用在“奈非那韋在HIV感染方面應(yīng)用的最新資料”，Bardsley-Elliot等，Drugs，59(3)，581-620(2000)中有所報道。
甲磺酸奈非那韋是一種白色到接近白色的無定形粉末，微溶于pH值為4或更低的水中。甲磺酸奈非那韋的分子量為663.90(游離堿為567.79)。
市售的甲磺酸奈非那韋是250mg的片劑(奈非那韋游離堿)。其銷售時使用的名稱為Viracept，由輝瑞公司的Agouron制藥公司出產(chǎn)。已知Viracept片劑含有硅酸鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、FD&C 2號藍(lán)粉末、羥丙甲基纖維素和甘油三醋酸酯。授予Albizati等人(轉(zhuǎn)讓給Agouron制藥公司)的美國專利US 6,001,851報道了含有292mg HIV抑制劑(其可以是甲磺酸奈非那韋)的片劑組合物(制劑9)。盡管所報道的組合物中含有硅酸鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，但該專利并沒有具體公開市售的制劑Viracept。在該專利所報道的組合物中，硅酸鈣和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮各占25％。
對于成年患者，推薦的甲磺酸奈非那韋(以奈非那韋游離堿計)的口服劑量是750mg(3×250mg片劑)，每日3次，或1250mg(5×250mg片劑)，每日2次。無論采用每日2次還是每日3次的給藥方案，全天的片劑服用量都很大。因此患者的依從性是個切實的問題。
環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物在NF專論“泊洛沙姆”中被列為泊洛沙姆類，它們的分子量和熔點范圍很廣。市售的名稱為Lutrol或Pluronic，由BASF公司生產(chǎn)。泊洛沙姆被廣泛地用作藥用濕潤劑和增溶劑，用量通常較小。
已知將泊洛沙姆用于藥物制劑中可以提高藥物的生物利用度。例如，在授予Sangekar等人的美國專利US 5,834,472中報道了，在水溶性很低的抗真菌化合物的組合物中加入非離子表面活性劑即環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物可以提高化合物的生物利用度。授予Kelm等人的美國專利US5,281,420中報道了藥物特丁非隆的制劑，特丁非隆是一種抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑和/或解熱劑，基本上不溶于水。胃腸道對特丁非隆的吸收很少。Kelm等人報道了一種通過將特丁非隆(熔點為70℃)和泊洛沙姆一起熔融形成均勻的熔融混合物而產(chǎn)生的特丁非隆固體分散體。將混合物冷卻并固化后就產(chǎn)生了這種均勻的熔融混合物的固體分散體。加入的泊洛沙姆表面活性劑使這種高度不溶的藥物在形成熔融混合物時有足夠的溶解度。
在本發(fā)明之前，一直沒有成功地開發(fā)出具有令人滿意的溶解度和生物利用度的甲磺酸奈非那韋的高劑量固體單位口服劑量形式，如片劑。這部分是由于藥物的疏水性本質(zhì)造成的，這使得它在水中的溶解度很低。此外，高劑量固體單位劑量形式的甲磺酸奈非那韋在與生理液體接觸時會形成凝膠。凝膠會限制藥物的溶解度和生物利用度。加大藥物用量后凝膠化的問題會更加嚴(yán)重。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了無定形甲磺酸奈非那韋的固體單位口服藥物劑量形式，其中含有無定形甲磺酸奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，共聚物的熔點至少為40℃。本發(fā)明的高劑量甲磺酸奈非那韋藥物劑型具有另人滿意的溶解度和生物利用度。
本發(fā)明還提供了制備無定形甲磺酸奈非那韋的固體單位口服藥物劑型的方法，該方法包括(a)將無定形甲磺酸奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物的混合物加熱，所述共聚物的熔點至少為40℃，加熱的溫度為共聚物的熔點溫度至低于甲磺酸奈非那韋的分解溫度，(b)將混合物混合至形成熔融顆粒，(c)將熔融顆粒加工成無定形甲磺酸奈非那韋的固體單位口服劑量形式。
附圖的簡要描述

圖1比較了625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例II和III)和市售的250mg(片劑)制劑(實施例I)的溶解特性。
圖2比較了本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例IV和V)和其他625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例II和III)的溶解特性。
圖3顯示了泊洛沙姆188的濃度對625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例VI，VII，VIII和IX)的溶解特性的影響。
圖4比較了給予2×625mg本發(fā)明甲磺酸奈非那韋片劑(實施例VI)和給予5×250mg市售片劑(實施例I)以后的平均血漿濃度對時間的曲線。
發(fā)明詳述現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)按照本發(fā)明將無定形甲磺酸奈非那韋與可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物一起熔融制粒后，會明顯增加藥物的溶解速度并顯示出令人滿意的生物利用度。用于生產(chǎn)本發(fā)明的固體單位劑量形式的甲磺酸奈非那韋是無定形的。若無另外說明，藥物劑量都是用奈非那韋的游離堿形式計算的。與市售的250mg藥物相比，本發(fā)明的藥物劑型中含有高劑量的甲磺酸奈非那韋，并可用于口服?？紤]到患者的依從性和接受性，固體單位口服藥物劑型的最大重量通常為1.0g到1.5g。本發(fā)明包括甲磺酸奈非那韋的含量為400mg(在該含量下，采用常規(guī)的藥物賦形劑和制備方法將會出現(xiàn)甲磺酸奈非那韋凝膠化的問題)到700mg的固體單位口服劑量形式。劑量形式中含有400mg到700mg甲磺酸奈非那韋，優(yōu)選500mg到700mg。優(yōu)選的劑量為例如625mg。
根據(jù)本發(fā)明，可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物的分子量應(yīng)在6,000D到18,000D之間，優(yōu)選6800D到17500D之間，熔點優(yōu)選為40℃到60℃之間，更優(yōu)選49℃到57℃之間。在25℃時的水/脂平衡(“HLB”)值至少為14，優(yōu)選14到29，更優(yōu)選22到29。該共聚物易溶于水。通常，本發(fā)明的共聚物中環(huán)氧乙烷的含量(氧化乙烯基團的百分比)至少為70％(重量)，優(yōu)選70％到85％(重量)。合適的可藥用、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物列于NF專論“泊洛沙姆”中。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的共聚物包括Lutrol或PluronicF68、F87、F108和F127(BASF公司)。用PluronicF68取得了很好的結(jié)果。共聚物具有以下性質(zhì)
本發(fā)明的藥物劑型中的嵌段共聚物的含量為甲磺酸奈非那韋重量的40％到65％，優(yōu)選45％到60％，更優(yōu)選50％到55％。
本發(fā)明的甲磺酸奈非那韋藥物劑型是通過加熱熔融制粒過程生產(chǎn)的。本發(fā)明的加熱熔融制粒過程包括將甲磺酸奈非那韋與共聚物混合，將混合物加熱到共聚物的熔點到低于甲磺酸奈非那韋的分解溫度之間的溫度。這種加熱熔融制粒過程會使藥物包埋到共聚物中形成熔融顆粒。將加熱的混合物混合直到獲得熔融顆粒。優(yōu)選將混合物加熱到甲磺酸奈非那韋-共聚物混合物中的甲磺酸奈非那韋仍保持固態(tài)的溫度?？梢圆捎脦в袏A套的混合器或熱熔融擠出機來制備熔融顆粒。
在甲磺酸奈非那韋和共聚物的混合物中可以含有一種或多種賦形劑。賦形劑可以選自穩(wěn)定劑、濕潤劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑和增溶劑。例如，在甲磺酸奈非那韋-共聚物混合物中可以含有的添加劑有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇C8-C18脂肪酸酯(如Tween20、Tween60和Tween80)等等。將加熱的混合物混合并形成熔融顆粒，形成的熔融顆粒中含有一種或多種可藥用的賦形劑。然后粉碎熔融顆粒，與一種或多種藥用賦形劑混合。加入到粉碎顆粒中的賦形劑可以選自滑潤劑、崩解劑和稀釋劑。例如，藥用賦形劑可以是微晶纖維素、玉米淀粉、硬脂酸鎂等等。
本發(fā)明的加熱熔融制粒過程包括將奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物加熱制備熔融顆粒，所述共聚物的熔點至少為40℃，加熱的溫度為共聚物的熔點溫度至低于甲磺酸奈非那韋的分解溫度。優(yōu)選的加熱溫度為50℃到85℃，條件是該溫度至少是共聚物的熔點溫度。然后將加入或不加任何藥用賦形劑制成的熔融顆粒加工成固體單位口服劑型。
制備片劑時，可通過粉碎、潤滑、壓片(制片)以及通常是含水薄膜包衣將熔融顆粒加工成固體單位口服劑型。
在本發(fā)明的一個實施方案中，按照以下描述來制備片劑a)將用量為每單位劑量400mg到700mg(以游離堿形式計算)的無定形甲磺酸奈非那韋與用量為甲磺酸奈非那韋重量的40％到65％的本發(fā)明共聚物相混合；b)將步驟(a)中得到的粉末混合物在帶夾套的高剪切制粒機中于60℃±10℃下混合，條件是溫度至少是共聚物的熔點溫度，或者在80℃±5℃下在帶夾套的熱熔融擠出機中混合，直到獲得熔融顆粒；將熔融顆粒冷卻至室溫；c)將步驟(b)中得到的顆粒粉碎成細(xì)的粉末；d)將步驟(c)中得到的粉碎顆粒與其他適宜的片劑稀釋劑如玉米淀粉和微晶纖維素相混合；e)用合適的潤滑劑如硬脂酸鎂將步驟(d)中得到的顆粒潤滑；f)在壓片機上將步驟(e)中得到的最后的混合物壓片；g)將步驟(f)中得到的片劑進行含水薄膜包衣。
也可以通過加熱熔融擠出來制備本發(fā)明的藥物劑型。加熱熔融擠出可以用來制備模制片劑。
固體口服單位劑型可以是片劑、膠囊或膠囊形片劑。藥物組合物可以含有一種或多種選自穩(wěn)定劑、濕潤劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、增溶劑和潤滑劑的可藥用賦形劑。例如，賦形劑可以是微晶纖維素、玉米淀粉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇C8-C18脂肪酸酯(如Tween20，Tween60和Tween80)等等。
實施例實施例I250mg甲磺酸奈非那韋片劑(市售制劑)該實施例使用市售的Viracept片劑實施例II625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**在加工過程中除去實施例II的片劑是用傳統(tǒng)的水濕法制粒工藝制備的。
實施例III625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**在加工過程中除去實施例III的片劑是用傳統(tǒng)的水濕法制粒工藝制備的。
實施例IV本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的54％w/w***基于30％混懸液中的干燥固體含量****在加工過程中除去；這部分水不包括Aquacoat ECD-30中的水實施例IV中的片劑是用熱熔融制粒法制備的，如下步驟1)將甲磺酸奈非那韋和LutrolF68在溫度設(shè)定為25℃±5℃的帶夾套的高剪切制粒機中用低速葉輪和低速切碎機混合5分鐘。
步驟2)將夾套的溫度升高為60℃±10℃，條件是溫度至少是LutrolF68的熔點，并繼續(xù)用低速葉輪和低速切碎機將粉末混合物(步驟1)在高剪切制粒機中混合，直至獲得合適的顆粒，然后關(guān)閉葉輪和切碎機。
步驟3)停止對夾套的加熱。向夾套內(nèi)通入自來水(25℃±5℃)使產(chǎn)品冷卻至室溫，間歇地開動低速葉輪和低速切碎機。
步驟4)將步驟3中得到的顆粒通過粉碎器。
步驟5)將約50％的步驟4中得到的粉碎顆粒置于雙壁攪拌機中。向攪拌機中加入玉米淀粉和硬脂酸鎂(經(jīng)過30目不銹鋼篩)。將剩余的步驟4中得到的粉碎顆粒加入到攪拌機中攪拌8分鐘。
步驟6)將步驟5中得到的顆粒壓制成含有625mg(以游離堿計)甲磺酸奈非那韋的片劑。
步驟7)按照如下方法制備包衣混懸液在不銹鋼容器中，使用推進式混合器將甘油三醋酸酯和Aquacoat ECD-30分散在純化水中，混合45分鐘。加入HPMC 2910-6厘泊、Pharmacoat 603、滑石、二氧化鈦、氧化鐵黃和氧化鐵紅并緩慢分散，輕輕混合，避免引入空氣。繼續(xù)混合60分鐘或直到獲得均勻的懸浮液。
步驟8)將步驟6中得到的藥物內(nèi)核置于多孔包衣鍋中。通入50℃±3℃的熱空氣進行加熱并間斷性地緩慢攪拌，直到出口的空氣溫度達(dá)到38℃±3℃。
步驟9)將入口的空氣溫度升高到60℃±3℃。使用空氣噴霧系統(tǒng)，連續(xù)攪動，將步驟7中得到的包衣混懸液噴霧到步驟8中的藥物內(nèi)核上，保持出口的空氣溫度在38℃±3℃。每個片劑的膜包衣重量為38mg(35-41mg，以干重計)。
步驟10)將入口的空氣溫度降到40℃±3℃，通過輕輕攪動將包衣片劑干燥，直到在90℃時的干燥失重在1.8％以下。關(guān)閉加熱器，偶爾輕輕攪動將片劑冷卻到室溫。
實施例V本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的54％w/w***基于30％混懸液中的干燥固體含量****在加工過程中除去；這部分水不包括Aquacoat ECD-30中的水對于本實施例，用上表中列出的各個組分的量進行實施例IV中描述的熔融制粒法。在如下的步驟7和9中反映了片劑包衣方面的不同，用這兩個步驟代替實施例IV的步驟7和9。
按照如下方法制備包衣混懸液在不銹鋼容器中，使用推進式混合器將甘油三醋酸酯和Aquacoat ECD-30分散在純化水中，混合45分鐘。加入HPMC 2910-6厘泊、滑石、二氧化鈦和FD&C2號藍(lán)并緩慢分散，輕輕混合，避免引入空氣。繼續(xù)混合60分鐘或直到獲得均勻的混懸液。
將入口的空氣溫度升高到60℃±3℃。使用空氣噴霧系統(tǒng)，連續(xù)攪動，將步驟7中得到的包衣混懸液噴霧到步驟8中得到的藥物內(nèi)核上，保持出口的空氣溫度在38℃±3℃。每個片劑的膜包衣重量為28mg(25-31mg，以干重計)。
實施例VI625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的25％w/w實施例VI中的片劑通過如下所述的熱熔融制粒法制備用混合器將甲磺酸奈非那韋和LutrolF68混合10分鐘。
將步驟1中得到的粉末混合物加入到溫度設(shè)定為80℃±5℃的帶夾套的熱熔融擠出機中，充分混合直到形成均勻的熔融混合物。
本實施例的步驟3到6采用的是實施例IV中的步驟3到6。
實施例VII625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的33％w/w采用與實施例VI相同的熱熔融制粒法。
實施例VIII本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的47％w/w采用與實施例VI相同的熱熔融制粒法。
實施例IX本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑
*等于625mg奈非那韋游離堿**大約為甲磺酸奈非那韋的61％w/w采用與實施例VI相同的熱熔融制粒法。
實施例X溶解試驗在37℃±0.5℃時，用攪拌方法(USP設(shè)備2)在50rpm條件下測定含有甲磺酸奈非那韋的片劑(實施例I-IX)在900ml 0.1N鹽酸溶液中的溶解情況。取出不同時間點的樣本溶液用紫外分光光度法進行分析。
圖1比較了不含本發(fā)明的嵌段共聚物的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例II和III)與250mg市售藥物(片劑)(實施例I)的溶解特性。與250mg市售藥物(片劑)(實施例I)相比，不含嵌段共聚物的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例II和III)的溶解明顯較慢而且不完全。實施例II和III的片劑含有常規(guī)的賦形劑，用傳統(tǒng)的水濕法制粒工藝制備而成。
如圖2所示，溶解評價結(jié)果表明，與使用常規(guī)的賦形劑和傳統(tǒng)的水濕法制粒工藝制備而成的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例II和III)相比，本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例IV和V)的溶解更快且更完全。
圖3中顯示了實施例VI至IX的片劑的溶解特性。結(jié)果表明，嵌段共聚物的濃度對甲磺酸奈非那韋的溶解速度和完全程度起重要的作用。實施例VI和VII中含有的泊洛沙姆188的量分別是甲磺酸奈非那韋重量的25％和33％。實施例VIII和IX中含有的泊洛沙姆188的量分別是甲磺酸奈非那韋重量的47％和61％，它們的溶解速度更快且釋放更完全。
實施例XI藥物動力學(xué)試驗在人中評價市售250mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例I)和本發(fā)明的625mg甲磺酸奈非那韋片劑(實施例IV)的生物利用度。每個個體都給予數(shù)個給定形式的甲磺酸奈非那韋片劑，總量是1250mg(以游離堿計)。在該研究中，每個藥物動力學(xué)參數(shù)都用13個血液樣本測定，即給藥前和給藥1、2、3、4、5、6、8、10、12、15、18和24小時后取得的樣本。收集約5ml的靜脈血置于肝素化的試管中。血樣取出60分鐘之內(nèi)，在1500g，4℃條件下離心10分鐘分離血漿。在分析之前，將血漿在-20℃保存。用液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)分析血漿中的奈非那韋含量。將定量限設(shè)定在4ng/ml。
用血漿濃度對時間的曲線來評價藥物動力學(xué)參數(shù)。采取使用WinNonlin 3.1軟件的標(biāo)準(zhǔn)非房室方法。將給藥前取樣的時間設(shè)定為零，各個給藥后取樣的時間設(shè)定為真正的時間。評價下列參數(shù)Cmax，最高觀測血藥濃度tmax，達(dá)到最高觀測血藥濃度的時間AUC0-24h，用WinNonlin的部分AUCs計算規(guī)則和線性梯形規(guī)則計算AUC0-inf，用AUC最終+(C最終/k)計算，k(最終消除速率常數(shù))可以得到t1/2，半衰期，用Ln(2)/k計算，k可以得到在下面的表1中列出了生物利用度的評價結(jié)果。
表1給予1250mg甲磺酸奈非那韋(以游離堿計)*后藥物動力學(xué)參數(shù)的總結(jié)2×625mg本發(fā)明的片劑(實施例IV)與5×250mg市售片劑(實施例I)的比較
*與飲食一起給藥表1中的數(shù)據(jù)和圖4中的曲線表明，當(dāng)隨飲食一起給藥時，2×625mg本發(fā)明的甲磺酸奈非那韋片劑(實施例IV)與5×250mg市售的片劑(實施例I)的生物利用度相當(dāng)。本發(fā)明提供了具有另人滿意的溶解度和生物利用度的高劑量甲磺酸奈非那韋的固體單位口服藥物組合物。
權(quán)利要求
1.無定形甲磺酸奈非那韋的固體單位口服藥物劑型，其中含有無定形甲磺酸奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，所述共聚物的熔點至少為40℃。
2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述共聚物的含量為甲磺酸奈非那韋重量的40％到65％。
3.權(quán)利要求1或2的藥物劑型，其中所述共聚物的熔點是40℃到60℃。
4.權(quán)利要求1至3的藥物劑型，其中所述共聚物在25℃時的HLB值至少是14。
5.權(quán)利要求4的藥物劑型，其中所述共聚物在25℃時的HLB值是14到29。
6.權(quán)利要求1至5的藥物劑型，其中所述共聚物中環(huán)氧乙烷的含量至少為70％(重量)。
7.權(quán)利要求1至6的藥物劑型，其中，以奈非那韋堿計算的甲磺酸奈非那韋的含量為400mg到700mg。
8.權(quán)利要求1至7的藥物劑型，其中還含有選自穩(wěn)定劑、濕潤劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、增溶劑和潤滑劑的可藥用賦形劑。
9.權(quán)利要求1至8的藥物劑型，其為片劑、膠囊或膠囊形片劑。
10.制備權(quán)利要求1至9的固體單位口服藥物劑型的方法，包括以下步驟(a)將無定形甲磺酸奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物的混合物加熱，所述共聚物的熔點至少為40℃，加熱的溫度為共聚物的熔點溫度至低于甲磺酸奈非那韋的分解溫度，(b)將混合物混合至形成熔融顆粒，和(c)將熔融顆粒加工成無定形甲磺酸奈非那韋的所述劑量形式。
11.權(quán)利要求1至9的固體單位口服藥物劑型用于治療。
12.權(quán)利要求10的固體單位口服藥物劑型用于治療HIV介導(dǎo)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了無定形甲磺酸奈非那韋的固體單位口服藥物劑型，其中含有無定形甲磺酸奈非那韋和可藥用的、水溶性、非離子型合成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，所述共聚物的熔點至少為40℃。本發(fā)明還提供了制備所述劑型的熱熔融制粒工藝。
文檔編號A61K9/20GK1547484SQ02809295
公開日2004年11月17日 申請日期2002年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月3日
發(fā)明者M·H·因費爾德, W·福亞普雷迪特, N·H·莎, L·張, M H 因費爾德, 瞧綻椎咸, 莎 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司