利托那韋在制備預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及利托那韋通過抑制HMGB1的表達(dá)預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病。在上述應(yīng)用中，其使用劑量范圍是120mg～6000mg；優(yōu)選240～3000mg。
【專利說明】利托那韋在制備預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中 的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及利托那韋通過抑制HMGB1的表達(dá)預(yù)防或 治療缺血性心腦血管疾病。

【背景技術(shù)】
[0002] 缺血性腦中風(fēng)是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，理論上的治療手段包括：（1)發(fā) 病后3_6h內(nèi)溶栓治療。（2)神經(jīng)保護(hù)治療缺血引起的繼發(fā)性神經(jīng)損害。（3)神經(jīng)修復(fù)促進(jìn) 存活神經(jīng)細(xì)胞突觸重構(gòu)和神經(jīng)細(xì)胞新生，包括神經(jīng)再生（neuroregeneration)和神經(jīng)發(fā)生 (neurogenesis)。早期溶栓治療是目前公認(rèn)的療效最確切的方法，但治療時(shí)間窗窄，且需嚴(yán) 格控制適應(yīng)癥。目前僅約3%?5%的患者能得到溶栓治療。因此神經(jīng)保護(hù)成為缺血性腦 中風(fēng)治療重要內(nèi)容，直接關(guān)系到中風(fēng)患者功能預(yù)后。
[0003] 冠心?。╟oronary heart disease，CHD)，是以動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)榛A(chǔ)，因冠狀 動(dòng)脈狹窄、血栓形成而導(dǎo)致心肌組織病理和功能損害的一組疾病。冠心病的病因和發(fā)病機(jī) 制尚未明確，可能與商脂血癥、商血壓、糖尿病、肥胖癥及吸煙等因素有關(guān)。2003年至2006 年美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示：約有1760萬(wàn)20歲以上的美國(guó)人患有冠心病，其發(fā) 病率為7. 9%，并且20歲以上的美國(guó)人患心肌梗死的發(fā)病率高達(dá)3.6% ;美國(guó)心臟、肺和血 液研究所的調(diào)查研究表明：2010年美國(guó)將新增78. 5萬(wàn)冠心病患者，同時(shí)約有47萬(wàn)患者冠 心病復(fù)發(fā)；2006年，美國(guó)每6個(gè)病逝的人中就會(huì)有1個(gè)冠心病患者。流行病學(xué)資料顯示， 目前全球心衰患者的數(shù)量已高達(dá)2250萬(wàn)，并且仍以每年200萬(wàn)的速度遞增。Framinghanm Heart Study報(bào)告指出：目前導(dǎo)致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血壓或心臟瓣 膜疾病。在過去的40年，美國(guó)男性因冠心病而導(dǎo)致的心衰每10年的增長(zhǎng)率為26%，而女性 增長(zhǎng)率高達(dá) 48% [Gheorghiade M，Sopko G，De Luca L，Velazquez EJ，Parker JD，Binkley PF, Sadowski Z, Golba KS, Prior DL, Rouleau JL, Bonow R0. Navigating the Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure. Circulation. 2006 ；114(11) :1202-1213. ] 〇 因此，控制冠心病病情、改善冠心病預(yù)后具有重要意義。
[0004] 高遷移率族蛋白B1 (high mobility group protein, HMGB1)是一種高度保守的核 蛋白，廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。隨著其晚期促炎作用的發(fā)現(xiàn)，HMGB1成為近年來危重醫(yī)學(xué) 研究的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。研究顯示HMGB1在急性腦缺血和急性心肌梗死進(jìn)展扮演重要角色[Jiang WL, Fu FH, Tian Jff, Zhu HB, Hou J. Curculigoside A attenuates experimental cerebral ischemia injury in vitro and vivo. Neuroscience. 2011,192 :572-579. ；JiangffL, Zhang SP, Zhu HB, Hou J. Cardioprotection of Asperosaponin X on experimental myocardial ischemia injury. Int J Cardiol. 2012,155 :430-436.]
[0005] 臨床上利托那韋主治成人HIV-I感染，為人免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)和人免疫缺 陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟 HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài)，從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓 延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展，但利托那韋在預(yù)防或治療缺血性心腦血 管疾病的藥理作用未見報(bào)道。本發(fā)明人通過大量的研究發(fā)現(xiàn)利托那韋可以通過抑制HMGB1 的表達(dá)從而在預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病。基于此，本發(fā)明人發(fā)明了利托那韋通過抑 制HMGB1表達(dá)從而減輕缺血性心腦血管疾病損傷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了利托那韋在制備治療或預(yù)防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了利托那韋在制備治療或預(yù)防冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物中的 應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明提供了利托那韋在制備治療或預(yù)防心衰的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明提供了利托那韋在制備治療或預(yù)防腦缺血的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明提供的藥物在用于缺血性心腦血管疾病時(shí)，其口服使用劑量范圍是 120mg ?6000mg，優(yōu)選 240 ?3000mg。
[0011] 本發(fā)明提出的藥物可以和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以 藥學(xué)常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑，優(yōu)選以膠囊形式存在。

【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例1利托那韋片劑制備
[0013] 稱取120. 0g利托那韋、和120. 0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目篩，加入 適量的3% PVPK3(I水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入2. 0g 硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，調(diào)節(jié)片重約240mg，即得。
[0014] 具體實(shí)施例
[0015] 試驗(yàn)例1利托那韋對(duì)大鼠心肌缺血損傷的影響
[0016] 1.1實(shí)驗(yàn)材料
[0017] 利托那韋（純度99. 5%，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司）
[0018] 氯化硝基四氮唑藍(lán)（N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供
[0019] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：普通級(jí)SD大鼠，雄性，體重280g_350g，雌雄各半，山東綠葉制藥股份有 限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SYXK (魯）20030020。
[0020] 1. 2方法與結(jié)果：
[0021] 動(dòng)物隨機(jī)分為模型對(duì)照組（生理鹽水）、硝苯地平組（6mg/kg)、利托那韋灌胃劑量 組1 (12mg/kg)、利托那韋灌胃劑量組2 (50mg/kg)、利托那韋灌胃劑量組3 (300mg/kg)、利托 那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)。每組10只。禁食12小時(shí)后，ip.烏拉坦（1.2g/kg)麻醉， 測(cè)肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣lcm處，剪開胸壁 肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動(dòng)脈圓錐與左心耳之間結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈，立 即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地 平組在麻醉前灌胃給藥，灌胃給藥組連續(xù)給藥3天，于第2天給藥后禁食16h后，第3天給 藥30分鐘后手術(shù)。記錄給藥前及給藥后1. 5h、3h心電圖，測(cè)量心電圖J點(diǎn)的升高值，6h后 取出心臟，以冷生理鹽水洗凈后，-20°C冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結(jié)扎處至心 尖部等厚切成5片，浸入新鮮配制的0. 25% N-BT磷酸緩沖液（pH7. 4)中。37°C水浴振搖 10?15min。用濾紙吸干切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死 面積。梗死面積（％)=梗死部分重量八非梗死部分重量+梗死部分重量）X 100%。數(shù) 據(jù)用i±SD表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
[0022] 結(jié)果如表1所示，心肌缺血6小時(shí)后，模型組大鼠缺血面積達(dá)到28%左右。利 托那韋灌胃劑量組l(12mg/kg)、利托那韋灌胃劑量組2(50mg/kg)、利托那韋灌胃劑量組 3(300mg/kg)、利托那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)降低肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點(diǎn)的升高、減少缺 血面積（與模型組比較，P<〇.〇5或p<0.01);利托那韋靜脈灌胃組3(300mg/kg)與利托 那韋灌胃組4(600mg/kg)比較，對(duì)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點(diǎn)的升高及缺血面積無明顯差異（p> 0· 05)。
[0023] 表1利托那韋對(duì)大鼠心肌缺血損傷的影響（η = 10)
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明提供了利托那韋在制備治療或預(yù)防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，利托那韋是通過抑制HMGB1表達(dá)達(dá)到治療或預(yù)防缺血 性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，利托那韋可預(yù)防或治療冠心病、心絞痛、心肌缺血。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，利托那韋可預(yù)防或治療心衰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，利托那韋可預(yù)防或治療腦缺血。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3、4、5所述的應(yīng)用，利托那韋用于缺血性心腦血管疾病時(shí)，其口服使 用劑量范圍是120mg?6000mg ;優(yōu)選240?3000mg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，利托那韋和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的藥物， 該藥物可以以藥學(xué)常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑，優(yōu)選以膠囊形式存在。
【文檔編號(hào)】A61K31/427GK104055770SQ201410312245
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月3日
【發(fā)明者】蔣王林, 紀(jì)云霞 申請(qǐng)人:濱州醫(yī)學(xué)院