通竅散瘀鼻腔給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通竅散瘀鼻腔給藥制劑及其制備方法,屬于中藥制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 通竅散瘀由葛根、牡丹皮和薄荷腦組成。方中主藥為葛根,葛根為豆科植物野葛的 塊根,《神農(nóng)本草經(jīng)》有葛根能治"諸痹",因其具升騰發(fā)散之性,能竄達上下,使氣血通暢,脈 絡(luò)得開的記載。葛根的主要有效成分葛根素是一種異黃酮類成分,多年來廣泛應(yīng)用于臨床 各類缺血性心腦血管疾病治療,藥理研宄表明葛根素具有擴張血管、抑制血小板聚集,可明 顯改善心、腦、腎之供血供氧,改善微循環(huán)。而方中臣藥為牡丹皮,牡丹皮為毛茛科植物牡丹 的干燥根皮,有清熱涼血、活血化瘀的功能,丹皮酚為其主要成分之一。丹皮酚具有鎮(zhèn)痛、抗 炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化等藥理作用,已應(yīng)用于臨床治療神經(jīng)痛、風濕痛以及某些變應(yīng) 性疾病如濕瘆等,并有較好的療效。近年來,隨著對傳統(tǒng)中藥的開發(fā)研宄不斷深入,丹皮酚 的應(yīng)用范圍也進一步擴大,已有文獻報道,丹皮酚對腦缺血具有一定的腦保護作用。方中薄 荷腦為使藥。三藥合用具有解毒通竅,活血散瘀的功效。臨床上主治中風、類中風等竅閉神 昏之證?,F(xiàn)有的通竅散瘀方在臨床上以湯劑入藥。是臨床用于治療腦中風急性期的有效藥 物。但是由于中風病人服用困難,而中風又為急性病,治療時間窗有限,從而限制了該方的 臨床應(yīng)用。
[0003] 經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮藥物治療作用的制劑,稱為鼻腔給藥系統(tǒng)(Nasal Drug Delivery System,NDDS)。據(jù)預(yù)測,2012年全球鼻腔給藥的藥品市場將達40億美元。
[0004] 藥物在鼻腔獨特的吸收方式與其生理結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。鼻腔壁黏膜豐富,人鼻腔黏 膜表面積可達150cm 2,與小腸的微絨毛相似,鼻黏膜上眾多的細微絨毛可極大地增加藥物 吸收的有效面積;鼻黏膜含豐富的毛細血管,使得藥物在鼻腔吸收后直接進入體循環(huán),可避 免首過效應(yīng);鼻黏液的平均pH值為5. 5~6. 5。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻竇內(nèi)黏膜 薄,且血管分布密集,故鼻腔上部黏膜是藥物吸收的主要區(qū)域。鼻腔中還有黏膜纖毛,它以 平均5mm/min的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除,直接影響藥物的吸收與療效。 根據(jù)功能及組織結(jié)構(gòu)的不同可將鼻腔分為3個區(qū)域,鼻前庭、嗅區(qū)和呼吸區(qū)。鼻前庭幾乎無 吸收功能;呼吸區(qū)是鼻腔中最大的部分,其黏膜富含毛細血管,藥物由此吸收進入體循環(huán); 嗅區(qū)位于上鼻甲,面積約10cm 2,緊貼篩板之下,藥物可由此吸收進入腦脊液,從而進入中樞 神經(jīng)系統(tǒng)。鼻腔黏膜中有一部分為嗅神經(jīng)上皮黏膜,這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界接觸的最薄 弱環(huán)節(jié),它的屏障作用比血腦屏障小的多。藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦主要有3條途徑:嗅神經(jīng) 通路、嗅黏膜上皮通路和血液循環(huán)通路,這是藥物通過鼻腔吸收可以到達腦組織靶向的解 剖學依據(jù)。
[0005] 中醫(yī)認為藥物納鼻而傳十二經(jīng),藥物通過鼻黏膜吸收,作用于經(jīng)絡(luò)、血脈及臟腑; 鼻為清竅,其氣上通于腦,下行于肺,鼻療有通竅祛閉,宣暢氣機,益氣固脫之功效,可發(fā)揮 全身性治療作用?!鹅`樞?邪氣臟腑病形》謂:"十二經(jīng)脈,三百六十五絡(luò),其血氣皆上于面而 走空竅,納鼻而傳十二經(jīng)","其宗氣上出于鼻而為臭"。中醫(yī)學認為,藥物納鼻而傳十二經(jīng), 藥物通過官竅吸收,作用于經(jīng)絡(luò)血脈及五臟六腑;鼻為清竅,其氣上通于腦;又鼻竅通過督 脈和足太陽膀胱經(jīng)與腦直接相通,故經(jīng)鼻給藥可治療腦部疾病。陳士鐸《辨證錄》中有"鼻 竅通腦"之說,《瘡瘍?nèi)珪穭t說"鼻在面中,主一身之血運,而鼻孔為肺之竅,其氣上通于腦, 下行于肺"。這些論述都闡明了經(jīng)鼻給藥治療腦部疾病的可行性。中藥經(jīng)鼻給藥治療腦部 疾病,已有豐富的文獻記載。晉?葛洪《肘后備急方》中有"偏頭痛方:用生蘿卜汁一蜆殼, 仰臥,注鼻,左痛注左,右痛注右,左右俱注,并得神效"的記載。《普濟方》有治頭痛不可忍 方:"用蒜一顆,去皮研汁,令病人仰臥垂頭,以銅箸點少許滴入鼻中,急令嘻入腦,眼中淚出 瘥"?!督饏T要略》中有"救卒死方,薤搗汁灌鼻中。又方,雄雞冠割取血,管吹內(nèi)鼻中"的描 述;《圣濟總錄》用龍腦雙丸方治療急風口噤,方法是用青蔥筒子灌于鼻中," 口立開,大效"。 《圣濟總錄》用萊菔子半兩,生姜汁半臺,相和研極細,取汁,入麝香少許,滴鼻中暗入立定, 治偏頭痛。
[0006] 藥物的鼻黏膜吸收主要是被動吸收過程,相對分子量〈1000的藥物和脂溶性藥物 容易被吸收,生物利用度高,一般可接近100%。藥物的化學形態(tài)是決定吸收的主要因素,如 將藥物轉(zhuǎn)變成鹽或酯可以增強吸收。分子量>1000的藥物,吸收效果差,但在吸收促進劑的 作用下,吸收改善明顯。離子型、水溶性、親脂性及弱親脂性藥物都有報道能通過鼻黏膜吸 收,這與鼻腔中存在不同的吸收通道有關(guān)。鼻黏膜分布著豐富的水通道,數(shù)量上是直腸水通 道的2倍、空腸水通道的3倍,因此更容易吸收水溶性物質(zhì)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的在于公開一種通竅散瘀鼻腔給藥制劑,本發(fā)明另一目的在于公開通 竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法。
[0008] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑由原料藥薄荷腦、丹皮酚、丹皮水提物及葛根提取 物加入藥學上有效的輔料制得。
[0009] 所述的葛根提取物的制備方法為:取葛根,加水5-10倍量煎煮三次,每次0. 5-3h, 濾過,合并濾液,濾液濃縮至相對密度為1. 05-1. 10,緩慢加入乙醇至溶液中乙醇體積含量 達到50-60%,靜置,濾過;濾渣用40-60%乙醇洗滌,洗液與濾液合并,減壓回收乙醇至濾 液無醇味,通過已處理好的大孔樹脂柱,依次用水及30-80%乙醇洗脫,收集相應(yīng)的洗脫液, 回收乙醇,濃縮成稠膏,真空干燥,粉碎,即得。
[0010] 所述的丹皮酚、丹皮水提物的制備方法:取丹皮,加水5-10倍量,水蒸氣蒸餾,收 集相應(yīng)餾分,冷藏15-30h,析晶,過濾,干燥,即得丹皮酚;蒸餾后的水溶液另器收集得丹皮 水提物;
[0011] 藥渣加水5-10倍量煎煮,濾過,所得濾液與水蒸氣蒸餾所得濾液合并,濃縮至適 量,緩慢加入乙醇,至溶液中乙醇含量達到50-60%,靜置15-30h,濾過;減壓回收乙醇至濾 液無醇味,通過處理好的大孔樹脂柱,依次用水及30-80%乙醇洗脫,收集相應(yīng)的洗脫液,回 收乙醇,濃縮成稠膏,真空干燥,粉碎,即得丹皮酚。
[0012] 所述的原料藥的組成比例為:薄荷腦20-60質(zhì)量份,丹皮酚10-50質(zhì)量份,丹皮水 提物50-130質(zhì)量份,葛根提取物80-220質(zhì)量份。
[0013] 所述的原料藥的組成比例優(yōu)選:
[0014] 薄荷腦25質(zhì)量份,丹皮酷20質(zhì)量份,丹皮水提物60質(zhì)量份,葛根提取物100質(zhì)量 份;
[0015] 薄荷腦50質(zhì)量份,丹皮酚40質(zhì)量份,丹皮水提物120質(zhì)量份,葛根提取物120質(zhì) 量份;
[0016] 薄荷腦50質(zhì)量份,丹皮酚40質(zhì)量份,丹皮水提物100質(zhì)量份,葛根提取物200質(zhì) 量份;
[0017] 或薄荷腦45質(zhì)量份,丹皮酷30質(zhì)量份,丹皮水提物70質(zhì)量份,葛根提取物150質(zhì) 量份。
[0018] 所述的鼻腔給藥制劑包括鼻用噴霧劑、粉霧劑、原位凝膠劑、軟膏、乳劑、微乳、散 劑、滴鼻液、鼻用膜劑。
[0019] 所述的輔料包括純水、乙醇、1,2-丙二醇、乳糖、甘露醇、波洛沙姆P407、卡波姆、 HPMC、白凡士林、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、對羥基苯甲酸乙酯、尼泊 金甲醋、植物油、肉豆蔻酸異丙醋、辛酸-癸酸甘油醋、Cremophor RH 40、Cremophor ELJj: 溫80、司盤60、磷脂、膽固醇、玻璃酸鈉、PVA、PVP中的一種或幾種。
[0020] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法包括如下步驟:
[0021] 取薄荷腦、丹皮酚和葛根提取物,加入乙醇-丙二醇200-400體積份溶解,乙醇和 丙二醇的體積比為〇. 5-2 :0. 5-2 ;丹皮水提物用50-120體積份超純水溶解;合并兩組藥 液,用純水稀釋至1000體積份,混勻,加入輔料制備成通竅散瘀鼻腔給藥制劑。
[0022] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法優(yōu)選如下步驟:
[0023] 取薄荷腦、丹皮酚和葛根提取物,加入乙醇-丙二醇300體積份溶解,乙醇和丙 二醇的體積比為1 :1 ;丹皮水提物用80體積份超純水溶解;合并兩組藥液,用純水稀釋至 1000體積份,混勻即得,加入輔料制備成通竅散瘀鼻腔給藥制劑。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明所述通竅散瘀鼻腔給藥制劑中薄荷腦能顯著促進葛根提 取物的鼻腔黏膜吸收,使得鼻腔給藥比注射給藥的腦部藥物含量高,說明以葛根素為代表 成分的葛根提取物鼻腔給藥后不僅通過血管途徑和嗅黏膜上皮通路,還經(jīng)嗅神經(jīng)通路進入 腦部,而口服給藥后藥物入腦量不到注射給藥的20%,表明鼻腔給藥治療腦病的獨特優(yōu)勢。
【附圖說明】
[0025] 圖1葛根提取物配伍薄荷腦各組的葛根素大鼠血藥經(jīng)時曲線。
[0026] 圖2葛根提取物配伍丹皮酚各組的葛根素大鼠血藥經(jīng)時曲線。
[0027] 圖3滴鼻液組I與注射液組W的葛根素大鼠血藥經(jīng)時曲線。
[0028] 圖4各滴鼻液組的葛根素小鼠血藥經(jīng)時曲線。
[0029] 圖5各滴鼻液組的葛根素小鼠腦藥經(jīng)時曲線。