甲磺酸沙奎拉韋在制備預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及甲磺酸沙奎那韋通過抑制HMGB1的表達(dá)預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病。在上述應(yīng)用中，其口服使用劑量范圍是120mg～6000mg，優(yōu)選120～3000mg；注射使用劑量范圍是30mg～2000mg，優(yōu)選30～1000mg。
【專利說明】甲磺酸沙奎拉韋在制備預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的 藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及甲磺酸沙奎那韋通過抑制HMGB1的表達(dá) 預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病。

【背景技術(shù)】
[0002] 缺血性腦中風(fēng)是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，理論上的治療手段包括：（1)發(fā) 病后3_6h內(nèi)溶栓治療。（2)神經(jīng)保護(hù)治療缺血引起的繼發(fā)性神經(jīng)損害。（3)神經(jīng)修復(fù)促進(jìn) 存活神經(jīng)細(xì)胞突觸重構(gòu)和神經(jīng)細(xì)胞新生，包括神經(jīng)再生（neuroregeneration)和神經(jīng)發(fā)生 (neurogenesis)。早期溶栓治療是目前公認(rèn)的療效最確切的方法，但治療時(shí)間窗窄，且需嚴(yán) 格控制適應(yīng)癥。目前僅約3%?5%的患者能得到溶栓治療。因此神經(jīng)保護(hù)成為缺血性腦 中風(fēng)治療重要內(nèi)容，直接關(guān)系到中風(fēng)患者功能預(yù)后。
[0003] 冠心病（coronary heart disease，CHD)，是以動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)榛A(chǔ)，因冠狀 動(dòng)脈狹窄、血栓形成而導(dǎo)致心肌組織病理和功能損害的一組疾病。冠心病的病因和發(fā)病機(jī) 制尚未明確，可能與商脂血癥、商血壓、糖尿病、肥胖癥及吸煙等因素有關(guān)。2003年至2006 年美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示：約有1760萬20歲以上的美國(guó)人患有冠心病，其發(fā) 病率為7. 9%，并且20歲以上的美國(guó)人患心肌梗死的發(fā)病率高達(dá)3.6% ;美國(guó)心臟、肺和血 液研究所的調(diào)查研究表明：2010年美國(guó)將新增78. 5萬冠心病患者，同時(shí)約有47萬患者冠 心病復(fù)發(fā)；2006年，美國(guó)每6個(gè)病逝的人中就會(huì)有1個(gè)冠心病患者。流行病學(xué)資料顯示， 目前全球心衰患者的數(shù)量已高達(dá)2250萬，并且仍以每年200萬的速度遞增。Framingham Heart Study報(bào)告指出：目前導(dǎo)致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血壓或心臟 瓣膜疾病。在過去的40年，美國(guó)男性因冠心病而導(dǎo)致的心衰每10年的增長(zhǎng)率為26%，而 女性增長(zhǎng)率高達(dá) 48% [Gheorghiade M，Sopko G，De Luca L，Velazquez EJ，Parker JD， Binkley PF，Sadowski Z，Golba KS，Prior DL，Rouleau JL，Bonow R0. Navigating the Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure. Circulation.2006 ； 114(11) :1202-1213.]。因此，控制冠心病病情、改善冠心病預(yù)后具有重要意義。
[0004] 高迀移率族蛋白B1 (high mobility group protein，HMGBl)是一種高度保守的核 蛋白，廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。隨著其晚期促炎作用的發(fā)現(xiàn)，HMGB1成為近年來危重醫(yī)學(xué) 研究的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。研究顯示HMGB1在急性腦缺血和急性心肌梗死進(jìn)展扮演重要角色[Jiang WL，F(xiàn)u FH，Tian JW，Zhu HB，Hou J. Curculigoside A attenuates experimental cerebral ischemia injury in vitro and vivo. Neuroscience. 2011,192 :572-579. ；Jiang WL, Zhang SP，Zhu HB，Hou J. Cardioprotection of Asperosaponin X on experimental myocardial ischemia injury.Int J Cardiol. 2012,155 :430-436.]〇
[0005] 臨床上甲磺酸沙奎拉韋（Saquinavirmesylate，Invirase)為一高效高選擇性的 HIV蛋白酶抑制劑，作用于HIV繁殖的后期，與HIV蛋白酶的激活點(diǎn)結(jié)合，使之失去結(jié)合和水 解斷裂多肽的功能，與其它藥物合用治療嚴(yán)重的HIV感染，增加 CD4計(jì)數(shù)，降低血中HIV總 量，但甲磺酸沙奎那韋在預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的藥理作用未見報(bào)道。本發(fā)明人 通過大量的研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸沙奎那韋可以通過抑制HMGB1的表達(dá)從而在預(yù)防或治療缺血 性心腦血管疾病?；诖?，本發(fā)明人發(fā)明了甲磺酸沙奎那韋通過抑制HMGB1表達(dá)從而減輕 缺血性心腦血管疾病損傷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了甲磺酸沙奎那韋在制備治療或預(yù)防缺血性心腦血管疾病的藥物中 的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了甲磺酸沙奎那韋在制備治療或預(yù)防冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥 物中的
[0008] 應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明提供了甲磺酸沙奎那韋在制備治療或預(yù)防心衰的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明提供了甲磺酸沙奎那韋在制備治療或預(yù)防腦缺血的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明提供的藥物在用于缺血性心腦血管疾病時(shí)，其口服使用劑量范圍是 120mg?6000mg，優(yōu)選120?3000mg ;注射使用劑量范圍是30mg?2000mg，優(yōu)選30? 1000mg〇
[0012] 本發(fā)明提出的藥物可以和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可以以 藥學(xué)常規(guī)方法制備成注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑、滴丸劑，優(yōu)選以膠囊和凍干粉針形式 存在。

【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1甲磺酸沙奎那韋凍干粉針制備
[0014] 取甲磺酸沙奎那韋30. 0g，加注射用水2000ml使其溶解，加甘露醇8g，攪拌溶解， 超濾，得到無熱源的澄清液，灌入l〇ml西林瓶中，2ml/只，按凍干粉針工藝凍干，制成每支 含甲磺酸沙奎那韋30. Omg的凍干粉針。
[0015] 實(shí)施例2甲磺酸沙奎那韋膠囊制備
[0016] 稱取200. 0g甲磺酸沙奎那韋、和100. 0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目 篩，加入適量的3% PVPK30水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒， 加入2. 0g硬脂酸鎂，混合均勻后裝膠囊，膠囊重約300mg。
[0017] 具體試驗(yàn)例
[0018] 試驗(yàn)例1甲磺酸沙奎那韋對(duì)大鼠心肌缺血損傷的影響
[0019] 1.1實(shí)驗(yàn)材料
[0020] 甲磺酸沙奎那韋（純度99. 5%，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司）
[0021] 氯化硝基四氮唑藍(lán)（N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供
[0022] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：普通級(jí)SD大鼠，雄性，體重280g_350g，雌雄各半，山東綠葉制藥股份有 限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SYXK (魯）20030020。
[0023] 1. 2方法與結(jié)果：
[0024] 動(dòng)物隨機(jī)分為模型對(duì)照組（生理鹽水）、硝苯地平組（6mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋 灌胃劑量組1 (12mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋灌胃劑量組2(50mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋灌胃 劑量組3(300mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑 量組1 (3mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑量組2 (15mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑量組 3 (100mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑量組4 (200mg/kg)。每組10只。禁食12小時(shí)后，ip.烏 拉坦（1. 2g/kg)麻醉，測(cè)肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左 緣lcm處，剪開胸壁肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動(dòng)脈圓錐與左心耳之間 結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈，立即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心 肌缺血模型。硝苯地平組在麻醉前灌胃給藥，灌胃給藥組連續(xù)給藥3天，于第2天給藥后 禁食16h后，第3天給藥30分鐘后手術(shù)。記錄給藥前及給藥后1. 5h、3h心電圖，測(cè)量心電 圖J點(diǎn)的升高值，6h后取出心臟，以冷生理鹽水洗凈后，-20°C冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍 的心臟由結(jié)扎處至心尖部等厚切成5片，浸入新鮮配制的0. 25 % N-BT磷酸緩沖液（pH7. 4) 中。37°C水浴振搖10?15min。用濾紙吸干切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部 分，稱重，記算梗死面積。梗死面積（％)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重 量）X100%。數(shù)據(jù)用hSD表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
[0025] 結(jié)果如表1所示，心肌缺血6小時(shí)后，模型組大鼠缺血面積達(dá)到24%左右。甲磺 酸沙奎那韋灌胃劑量組1 (12mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋灌胃劑量組2 (50mg/kg)、甲磺酸沙奎 那韋灌胃劑量組3(300mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋灌胃劑量組4(600mg/kg)、甲磺酸沙奎那 韋注射劑量組1 (3mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑量組2 (15mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射 劑量組3(100mg/kg)、甲磺酸沙奎那韋注射劑量組4(200mg/kg)降低肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點(diǎn) 的升高、減少缺血面積（與模型組比較，P < 〇. 05或p < 0. 01);甲磺酸沙奎那韋灌胃組 3(300mg/kg)與甲磺酸沙奎那韋灌胃組4(600mg/kg)比較，對(duì)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點(diǎn)的升高 及缺血面積無明顯差異（p> 0.05)。甲磺酸沙奎那韋注射組3 (100mg/kg)與甲磺酸沙奎 那韋注射組4(200mg/kg)比較，對(duì)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點(diǎn)的升高及缺血面積無明顯差異（p> 0· 05)。
[0026] 表1甲磺酸沙奎那韋對(duì)大鼠心肌缺血損傷的影響（η = 10)
[0027]

【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明提供了甲磺酸沙奎拉韋在制備治療或預(yù)防缺血性心腦血管疾病的藥物中的 應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋是通過抑制HMGB1表達(dá)達(dá)到治療或預(yù) 防缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋可預(yù)防或治療冠心病、心絞痛、心肌缺 血。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋可預(yù)防或治療心衰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋可預(yù)防或治療腦缺血。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3、4、5所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋用于缺血性心腦血管疾病時(shí)，其 口服使用劑量范圍是120mg?6000mg，優(yōu)選120?3000mg ;注射使用劑量范圍是30mg? 2000mg，優(yōu)選 30 ?lOOOmg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，甲磺酸沙奎拉韋和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成的 藥物，該藥物可以以藥學(xué)常規(guī)方法制備成注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑，優(yōu)選以膠囊和凍 干粉針形式存在。
【文檔編號(hào)】A61K38/06GK104096216SQ201410320077
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】蔣王林, 紀(jì)云霞 申請(qǐng)人:濱州醫(yī)學(xué)院