本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及一種制備大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Solithromycin的方法。
背景技術(shù)：
Solithromycin(可譯為索利霉素)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，是由Cempra公司臨床開發(fā)中的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
現(xiàn)有技術(shù)中提供了幾種制備Solithromycin的方法。例如：
WO2009/055557中記載了一種制備方法(本發(fā)明稱為現(xiàn)有技術(shù)方法一)；該方法以克拉霉素為起始原料，路線中多個中間體帶有疊氮基團，較危險不適合放大生產(chǎn)。另外，倒數(shù)第二步反應(yīng)與氨基苯乙炔發(fā)生點擊反應(yīng)生成三氮唑，氨基苯乙炔活性高，容易發(fā)生副反應(yīng)，另外氨基苯乙炔也較難除去，殘留于原料藥中。
WO2014/145210中記載了兩種制備方法(本發(fā)明稱為現(xiàn)有技術(shù)方法二、三)?，F(xiàn)有技術(shù)方法二、三同樣以克拉霉素為起始原料，這兩個路線中側(cè)鏈較早引入分子中，側(cè)鏈容易在后續(xù)的步驟中發(fā)生反應(yīng)。其中現(xiàn)有技術(shù)方法二中涉及鈀碳參與的氫化反應(yīng)(硝基氫化為氨基)，分子中有較多雙鍵，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，且難除去?，F(xiàn)有技術(shù)方法三中引入的苯氨基需要用三氟乙?；Ｗo及脫保護，因此增加了反應(yīng)步驟。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了制備大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Solithromycin的方法，以及制備過程涉及的新的中間體化合物。
本發(fā)明第一方面提供了一種制備式II化合物的方法，所述方法為：式V化合物經(jīng)氟化得 到式IVa化合物，式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)得到式II化合物。
式V化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選地含有有機堿。更優(yōu)選地，有機堿選自DBU、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
式V化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選的氟化試劑為N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙四氟硼酸鹽、N-氟代雙苯磺酰胺。
式V化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選地，氟化試劑與式V化合物的摩爾比為(0.9～1.2)：1；進一步優(yōu)選地，氟化試劑與式V化合物的摩爾比為1：1。
式V化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃中的一種或多種。
式V化合物的氟化反應(yīng)中，氟化反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選地為-60℃～30℃。
式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式II化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地含有有機堿。更優(yōu)選地有機堿選自DBU、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式II化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地，式IVa化合物與式III化合物的摩爾比為1：(1～6)，更優(yōu)選地為1：(1～4)，進一步優(yōu)選地為1：(1.2～3)。
式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式II化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為DMSO。
式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式II化合物的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選地為10～50℃。
式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)獲得式II化合物的反應(yīng)完成后，可以將反應(yīng)液與水或水溶液混合，使得式II化合物以固體形式析出。優(yōu)選地，所述水溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
本發(fā)明第二方面提供了另外一種制備式II化合物的方法，所述方法為：式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物，式IVb化合物經(jīng)氟化得到得到式II化合物。
式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地含有有機堿。更優(yōu)選地，所述有機堿選自DBU、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑選自DMSO、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種。
式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地，式V化合物與式III化合物的摩爾比為1：(1～7)，更優(yōu)選地為1：(1～5)，進一步優(yōu)選地為1：(1.2～4)。
式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物的反應(yīng)完成后，可以將反應(yīng)液與水或水溶液混合，使得式IVb化合物以固體形式析出。優(yōu)選地，所述水溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
式IVb化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選地，含有有機堿。更優(yōu)選地，有機堿選自DBU、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
式IVb化合物的氟化反應(yīng)中，使用的氟化試劑優(yōu)選為N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙四氟硼酸鹽、N-氟代雙苯磺酰胺。
式IVb化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選地，氟化試劑與式IVb化合物的摩爾比為(0.9～1.2)：1；進一步優(yōu)選地，氟化試劑與式IVb化合物的摩爾比為1：1。
式IVb化合物的氟化反應(yīng)中，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃中的一種或多種。
式V化合物與式III化合物反應(yīng)得到式IVb化合物的過程中，式V化合物中雙羰基α位氫的活性較高，少量與式V化合物自身活性咪唑基或側(cè)鏈式III化合物發(fā)生反應(yīng)。優(yōu)選地，式IVb化合物的粗品經(jīng)過純化后再進行氟化反應(yīng)。更優(yōu)選地，所述純化方法為重結(jié)晶。進一步優(yōu)選地，重結(jié)晶溶劑為C1～4脂肪醇、或C1～4脂肪醇與水的混合溶劑。
本發(fā)明中，制備式IVa化合物、式IVb化合物、或式II化合物的反應(yīng)結(jié)束后，可以將反應(yīng)液與水或水溶液混合，使得產(chǎn)物以固體形式析出得以分離。優(yōu)選地，所述水溶液為碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
式IVb化合物的氟化反應(yīng)中，少量式IVb化合物上的苯胺基會與氟化試劑反應(yīng)。優(yōu)選地，式II化合物的粗品經(jīng)過純化后再進行后續(xù)反應(yīng)。更優(yōu)選地，所述純化方法為重結(jié)晶。進一步優(yōu)選地，重結(jié)晶溶劑為C1～4脂肪醇、或C1～4脂肪醇與水的混合溶劑。
本發(fā)明第三方面提供了式IVa化合物，其可以作為制備式II化合物的中間體。
本發(fā)明第四方面提供了式IVb化合物，其可以作為制備式II化合物的中間體。
本發(fā)明第五方面提供了一種制備Solithromycin化合物的方法。由本發(fā)明提供的方法獲得的式II化合物，脫去氧保護基Pro可以得到Solithromycin化合物。示例性地，當Pro為苯甲酰基時，由式II化合物脫去氧保護基Pro得到Solithromycin化合物的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)記載，例如WO2009/055557。
本發(fā)明中Pro是指氧保護基。在一個多官能團化合物上要選擇性地在某一個反應(yīng)位點上進行化學(xué)反應(yīng)時，另外的官能團總是會要被臨時屏蔽(保護)起來；保護基就是起得這個作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過教科書、工具書、手冊等可以方便地選擇合適的保護基。例如《有機合成中的保護基》，原著Greene T.W.與Wuts P.G.M.，華東理工大學(xué)有機化學(xué)教研組譯，榮國斌校，華東理工大學(xué)出版社，2004；在第2章即介紹了“羥基及1,2-二醇和1,3-二醇的保護”。
本發(fā)明中氧保護基Pro，優(yōu)選地為苯甲?；?。
本發(fā)明中DBU是指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(CAS R.N.＝6674-22-2)。
本發(fā)明中N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙四氟硼酸鹽(CAS R.N.＝140681-55-6)的一種商品化產(chǎn)品為SelectfluorTM。
本發(fā)明中室溫是指10～30℃，優(yōu)選15～25℃。
本發(fā)明中的式V化合物(起始原料)，例如Pro為苯甲酰基時，可以通過現(xiàn)有技術(shù)中記載的方法制得，例如WO98/30574A1、WO00/69875A1、CN101792473A中所記載的方法。
本發(fā)明提供的制備式II化合物及Solithromycin化合物的方法，引入極性較大的三氮唑側(cè)鏈的時機較晚，避免了較早接入側(cè)鏈后造成中間體極性變大不容易純化的缺點。同時由于三氮唑側(cè)鏈成本較高，較晚引入可以降低Solithromycin化合物的成本。
尤其是本發(fā)明第一方面提供的制備式II化合物方法；氟化反應(yīng)中式V化合物無游離氨基的存在，副反應(yīng)較少，原料幾乎定量轉(zhuǎn)化為式IVa化合物；式IVa化合物與式III化合物反應(yīng)時，羰基α位活性氫被氟原子取代，使式II化合物純度及收率大大提高。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實施例不是對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例A1
將2克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?溶解于30毫升DMF中，在零下60度下加入3.9毫升雙(三甲基硅基)氨基鈉溶液(1mol/L的四氫呋喃溶液)，攪拌30分鐘后加入0.92克SelectfluorTM，攪拌20分鐘后停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入60毫升水中，有固體析出，抽濾，干燥得1.90克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率92.7％。
實施例A2
將2克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?加入30毫升DMF中，冷卻至零下30度，加入0.6g DBU，攪拌20分鐘后加入0.82克N-氟代雙苯磺酰胺，零下30度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入60毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得1.95克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲?；?，收率95.1％。
實施例A3
將5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?加入16.7毫升DMF中，冷卻至零下30度，加入1.1g DBU，攪拌20分鐘后滴加N-氟代雙苯磺酰胺的DMF溶液(2.05克N-氟代雙苯磺酰胺溶于8.3毫升DMF中)，零下30度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入60毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得4.97克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲酰基)，收率97.1％。
實施例A4
將5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?加入50毫升DMF中，室溫下加入1.1g DBU，攪拌20分鐘后滴加N-氟代雙苯磺酰胺的DMF溶液(2.05克N-氟代雙苯磺酰胺溶于25毫升DMF中)，攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入150毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得4.90克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲?；?，收率95.7％。
實施例A5
將15克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?加入135毫升DMF和15毫升THF的混合液中，冷卻至零下60度，加入2.7g叔丁醇鉀，攪拌20分鐘后滴加N-氟代雙苯磺酰胺溶液(6.15克溶解于67.5毫升DMF和7.5毫升THF的混合液中)，零下60度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入200毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得14.8克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲?；?，收率96.4％。
實施例A6
將20克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?加入200毫升DMF中，冷卻至零下30度，加入4.4g DBU，攪拌20分鐘后加入8.2克N-氟代雙苯磺酰胺，零下30度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入600毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得20克白色固體(化合物IVa，Pro＝苯甲?；?，收率97.8％。
實施例A7
在室溫下，將3.9克側(cè)鏈(化合物III)溶解于100毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲?；?，室溫攪拌1小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到60毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗、干燥，得到11.6克化合物II(Pro＝苯甲?；?，收率96.0％。
實施例A8
在室溫下，將3.9克側(cè)鏈(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入11.6毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲酰基)，室溫攪拌1小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到60毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗、干燥，得到10.4克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率86.1％。
實施例A9
在45度下，將3.9克側(cè)鏈(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲?；?，45度攪拌1小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到60毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗、干燥，得到10.8克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率89.4％。
實施例A10
在室溫下，將3.9克側(cè)鏈(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入5.8毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲?；?，室溫攪拌1小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到60毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗、干燥，得到11.5克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率95.3％。
實施例A11
在室溫下，將7.8克側(cè)鏈(化合物III)溶解于30毫升DMSO中，加入9.7毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入10克化合物IVa(Pro＝苯甲?；?，室溫攪拌1小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到60毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗、干燥，得到11.0克化合物II(Pro＝苯甲酰基)，收率91.1％。
實施例B1
在室溫下，將7.9克側(cè)鏈(化合物III)溶解于60毫升DMSO中，加入15.8毫升DBU，攪拌20分鐘后，加入20克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?，室溫攪拌2小時結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液加入到120毫升水中，攪拌30分鐘，過濾、水洗得到粗品16.8克，乙醇重結(jié)晶精制后得精制品12.6克(化合物IVb，Pro＝苯甲酰基)，收率52.1％。
實施例B2
將5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?，6克側(cè)鏈(化合物III)加入25毫升DMSO中，溶解后加入5.9克DBU，室溫攪拌20小時，將反應(yīng)液加入到50毫升水中，攪拌30分鐘，抽濾、水洗，得到5.1克化合物IVb(Pro＝苯甲?；?，收率84.2％。
實施例B3
將5克起始原料(化合物V，Pro＝苯甲?；?，6克側(cè)鏈(化合物III)加入15毫升DMSO與10mL二氯甲烷的混合溶劑中，溶解后加入0.5克DBU，室溫攪拌20小時，將反應(yīng)液加入到50毫升水中，攪拌30分鐘，抽濾、水洗、乙醇/水重結(jié)晶，得到3.9克化合物IVb(Pro＝苯甲?；?，收率64.4％。
實施例B4
將10克化合物IVb(Pro＝苯甲?；?加入100毫升DMF中，冷卻至零下30度，加入1.6g DBU，攪拌20分鐘后加入3.4克N-氟代雙苯磺酰胺，零下30度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入300毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾得到粗品9.5克，乙醇/水重結(jié)晶，干燥得8.3克化合物II(Pro＝苯甲?；?，收率81.4％。
實施例B5
將10克化合物IVb(Pro＝苯甲?；?加入100毫升THF的中，冷卻至零下60度，加入1.2克叔丁醇鉀，攪拌20分鐘后滴加N-氟代雙苯磺酰胺溶液(3.4克溶解于50毫升THF中)，零下60度攪拌20分鐘后將反應(yīng)液倒入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，有固體析出，抽濾，干燥得9.5克粗品，乙醇精制后得到白色固體8.6克(化合物II，Pro＝苯甲?；?，收率84.3％。
實施例C1
將5克化合物II溶解于25毫升甲醇中，升溫至40度，攪拌過夜，減壓濃縮，干燥得4.3克索利霉素，收率96.6％。
實施例C2
將70克化合物II溶解于350毫升甲醇中，升溫至40度，攪拌過夜，減壓濃縮，干燥得61克索利霉素，收率97.7％。