本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-取代-1，4-萘醌類化合物的合成方法。

(二)

背景技術(shù)：

萘醌類化合物是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物,由于其具有多樣生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等多相領(lǐng)域。萘醌是精細(xì)化工中的重要原料,被應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、香料、農(nóng)藥、增塑劑等的中間體,是合成橡膠、樹脂的聚合調(diào)節(jié)劑,合成新型造紙蒸煮助劑的重要物質(zhì)。同時(shí)萘醌類化合物又具有良好的防腐、殺菌和抗紫外線功能，被應(yīng)用于染料中間體。不僅如此，許多萘醌類化合物顯示出獨(dú)特的抗腫瘤作用，如紫草素、胡桃醌、蘭雪醌、維生素K3、沙爾威辛(salvicine)等，人們合成了大量萘醌衍生物,發(fā)現(xiàn)了一些有開發(fā)前途的抗腫瘤藥,有的已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段?？傊P(guān)于萘醌類化合物的合成有很大的研究價(jià)值。

合成2-芳基-1，4-萘醌及其衍生物的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很多，以1，4-萘醌為原料，通過C-C鍵偶聯(lián)進(jìn)行芳基化合成2-芳基-1，4-萘醌的為目前較為通用的路線，其中包括萘醌與苯硼酸、芳烴、苯基金屬鹵化物、苯肼和苯胺的芳基化反應(yīng)。也有極少數(shù)以1-芳基萘、苯乙炔為原料，通過氧化、偶聯(lián)合成2-芳基-1，4-萘醌。目前，現(xiàn)有的合成芳基萘醌的方法存在著以下幾點(diǎn)不足：(1)普遍使用一些較為昂貴的、有污染的過渡金屬催化劑，且無法回收利用，(參見Kamal M Dawood.等人.Tetrahedron，2007，63(39)：9642-9645；Yuta Fujiwara.等人.J.Am.Chem.Soc.，2011，133(10)：3292-3295；等。(2)反應(yīng)選擇性低、普適性差且收率低(參見Pravin Patil等人.J.Org.Chem.，2014，79，2331-2336；Mar1′a Teresa Molina等人.Org.Lett.，2009，21(11))等。(3)反應(yīng)時(shí)間長、后處理復(fù)雜，且污染嚴(yán)重(參見Yuta Fujiwara等人.J.Am.Chem.Soc.，2011，133(10)：3292-3295)等。(4)原料來源單一，對衍生物的合成具有很大局限性。

鑒于以上存在的問題，探索更加綠色環(huán)保、催化劑廉價(jià)易得、反應(yīng)低毒高效的方法對芳基萘醌類化合物的發(fā)展具有顯著意義。

(三)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明旨在提供一種制備2-取代-1，4-萘醌類化合物的方法，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，以廉價(jià)易得的鄰取代炔基苯乙酮為原料替代局限性很大的1，4-萘醌等、以Cu粉替代昂貴的貴金屬、以廉價(jià)低毒的氧化劑Selectfluor、在堿乙酸鉀的條件下，以乙腈和水(V/V＝1:1)為溶劑實(shí)現(xiàn)溫和高效的2-取代-1，4-萘醌的合成。

為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種2-取代-1，4-萘醌類化合物的合成方法，所述方法為，式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物為原料，在銅催化劑作用下，以Selectfluor為氧化劑，加入堿性物質(zhì)，在乙腈和水的混合溶劑中，70℃下攪拌反應(yīng)10-24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制備得到式II所示的2-取代-1，4-萘醌類化合物；

式I或式II中，苯環(huán)上的H不被取代或被單取代基R¹取代，所述R¹為C1～C3的烷基、C1～C5的烷氧基、羥基或鹵素；優(yōu)選苯環(huán)上的H不被取代或被單取代 基R¹取代，所述R¹為甲氧基，更優(yōu)選為5-甲氧基。

式I或式II中，R²為C1～C6的烷基、C1～C5的烷氧基、苯基、萘基或取代苯基，所述取代苯基為苯環(huán)上有1個(gè)取代基的苯基，所述取代基為C1～C3的烷基、C1～C5的烷氧基、羥基或鹵素；優(yōu)選R²為苯基、萘基、甲基苯基、甲氧基苯基或氯代苯基，更優(yōu)選R²為苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或2-氯苯基；

式I或式II中，R³為H或者C1～C2的烷基、鹵素或者苯基，優(yōu)選R³為H或甲基。

所述銅催化劑為銅粉、氯化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅或氯化銅，優(yōu)選銅粉。

所述Selectfluor中文全名為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。

所述堿性物質(zhì)為乙酸鉀、碳酸鉀或甲酸鉀，優(yōu)選乙酸鉀。

所述銅催化劑的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的3％～30％，優(yōu)選5％-20％，最優(yōu)選10％。

所述銅粉的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的3％～30％，優(yōu)選5％-20％，最優(yōu)選10％。

所述Selectfluor的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的1～3倍，優(yōu)選為2倍。

所述堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的0.5～2倍，優(yōu)選為1倍。

所述乙腈和水的混合溶劑中，乙腈、水的體積比為1～100：1，優(yōu)選1～5：1，最優(yōu)選為1：1。

所述乙腈和水的混合溶劑的體積用量一般以式I所示的2-炔基苯乙酮類化 合物的物質(zhì)的量計(jì)為8～20mL/mmol，優(yōu)選10～20mL/mmol。

本發(fā)明所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為12～16小時(shí)，最優(yōu)選12小時(shí)。

本發(fā)明所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，剩余混合物裝柱，經(jīng)柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比為10:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到式II所示的2-取代-1，4-萘醌類化合物。

本發(fā)明使用的原料2-炔基苯乙酮類化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法自行制備，例如文獻(xiàn)[Dmitry A.Gorlushko.Tetrahedron Lett.，2008，49(6)，1080-1082；Manojveer.Seetharaman.Balamurugan，Org.Lett.，2014，16(6)，1712-1715；]等。

較為具體的，推薦本發(fā)明所述方法按以下步驟進(jìn)行：式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物為原料，以銅粉為催化劑，以Selectfluor為氧化劑，加入乙酸鉀，在乙腈和水體積比為1：1的混合溶劑中，70℃下攪拌反應(yīng)12～16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，減壓蒸餾除去溶劑，剩余混合物裝柱，經(jīng)柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比為10:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到式II所示的2-取代-1，4-萘醌類化合物，所述銅粉的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的10％，所述Selectfluor的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的2倍，所述乙酸鉀的物質(zhì)的量用量為式I所示的2-炔基苯乙酮類化合物的物質(zhì)的量的1倍。

本發(fā)明通過2-炔基苯乙酮類化合物在銅粉的催化下，以Selectfluor為氧化劑，堿性條件下通過親核環(huán)化氧化過程制得2-取代-1，4-萘醌類化合物，有益效果在于:與現(xiàn)有2-取代-1，4-萘醌及其衍生物的制備方法相比，原料可變，衍生物多，催化劑價(jià)廉易得，成本大大降低，且無污染；所使用的氧源為水和Sel ectfluor；反應(yīng)條件溫和，節(jié)約能源消耗；此外，還具有產(chǎn)率高，底物普適性強(qiáng)，后處理操作簡便等特點(diǎn)。

本發(fā)明由廉價(jià)易得催化劑催化，氧化劑價(jià)廉低毒，使用環(huán)境友好的水作為部分溶劑，反應(yīng)條件溫和，底物普適性好，高效率合成2-取代-1，4-萘醌類產(chǎn)物。

(四)具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：

實(shí)施例1

將44.0mg(0.2mmol)鄰苯乙炔基苯乙酮、1.28mg(0.02mmol)Cu粉、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、19.6mg(0.2mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝1:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌12h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-苯基-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率83％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.20-8.18(m，1H)，8.13-8.12(m，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.09(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.0，184.3，148.1，135.2，133.8，133.8，133.4，132.5，13 2.1，130.0，129.4，128.4，127.0，125.9.

實(shí)施例2

將50.9mg(0.2mmol)2-鄰氯苯基乙炔基苯乙酮、3.98mg(0.04mmol)CuCl、70.58mg(0.2mmol)Selectfluor、27.6mg(0.2mmol)碳酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝2:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌24h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(2-氯苯基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率85％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ＝8.20-8.16(m，2H)，7.82-7.81(m,2H)，7.52(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.31(dd，J1＝7.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.02(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ184.9，183.1，148.2，137.4，134.0，133.9，133.2，133.2，132.1，130.6，130.6，129.8，127.1，126.8，126.2.

實(shí)施例3

將46.8mg(0.2mmol)2-鄰甲基苯基乙炔基苯乙酮、1.28mg(0.02mmol)Cu粉、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、4.2mg(0.1mmol)甲酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝5:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌12h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(2-甲基苯基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率63％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.19-8.15(m，2H)，7.81-7.79(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.20(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，6.95(s，1H)，2.25(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.2，184.0，150.7，136.9，136.2，133.9，133.9，132.3，132.2，130.4，129.4，129.2，127.0，126.1，125.8，20.4.

實(shí)施例4

將46.8mg(0.2mmol)2-對甲基苯基乙炔基苯乙酮、5.4mg(0.06mmol) CuCN、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、39.2mg(0.4mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝100:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌10h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(4-甲基苯基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率61％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.21-8.19(m，1H)，8.14-8.13(m，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.09(s，1H)，2.44(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.2，184.6，148.2，140.5，134.7，133.8，132.8，132.3，130.6，129.4，129.3，127.1，126.0，21.4.

實(shí)施例5

將46.8mg(0.2mmol)2-間甲基苯基乙炔基苯乙酮、0.384mg(0.006mmol)Cu粉、212.5mg(0.6mmol)Selectfluor、19.6mg(0.2mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝10:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌16h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(3-甲基苯基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率62％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.21-8.20(m，1H)，8.15-8.13(m， 1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.39(t，J＝4.5Hz，3H)，7.31(t，J＝5Hz，1H)，7.09(s，1H)，2.45(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.2，184.5，148.4，138.2，135.2，133.9，133.8，133.5，132.6，132.2，130.8，130.1，128.4，127.1，126.6，126.0，21.5.

實(shí)施例6

將50.0mg(0.2mmol)2-苯乙炔基-5-甲氧基苯乙酮、1.28mg(0.02mmol)Cu粉、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、9.8mg(0.1mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝1:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌12h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-苯基-6-甲氧基-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率70％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.49-7.48(m，3H)，7.26(dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，1H)，7.05(s，1H)，3.99(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.3，183.4，164.2，148.4，134.9，134.2，133.6，130.0，129.6，129.5，128.4，126.1，120.7，109.1，56.0.

實(shí)施例7

將50.0mg(0.2mmol)2-對甲氧基苯基乙炔基苯乙酮、0.64mg(0.01mmol)Cu粉、70.8mg(0.2mmol)Selectfluor、19.6mg(0.2mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝4:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌10h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(4-甲氧基苯基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為棕黃色固體，產(chǎn)率55％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.19-8.17(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.05(s，1H)，7.02-6.99(m，2H)，3.88(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.6，185.2，161.7，147.8，134.2，133.9，134.8，133.0，132.5，131.5，127.4，126.3，126.1，114.5，55.8.

實(shí)施例8

將54.0mg(0.2mmol)2-[2-(1-萘)]乙炔基苯乙酮、2.70mg(0.02mmol)CuCl₂、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、19.6mg(0.2mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝3:1)作溶劑。接著，于70℃下 磁力攪拌24h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-(1-萘基)-1，4-萘醌。該物質(zhì)為棕黃色固體，產(chǎn)率69％。

表征數(shù)據(jù)：H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.22-8.20(m，2H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.15(s，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.0，184.3，149.5，137.9，134.0，133.9，133.5，132.4，132.3，131.8，131.4，129.9，128.5，127.3，127.2，126.6，126.2，125.4，125.1.

實(shí)施例9

將46.8mg(0.2mmol)2-苯乙炔基苯丙-1-酮、1.28mg(0.02mmol)Cu粉、141.7mg(0.4mmol)Selectfluor、19.6mg(0.2mmol)乙酸鉀加入到10mL圓底燒瓶中，再加入2mL乙腈/水(V:V＝1:1)作溶劑。接著，于70℃下磁力攪拌12h。然后，在反應(yīng)液中加入1g柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，通過柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝10:1)作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到產(chǎn)物純品2-甲基-3-苯基-1，4-萘醌。該物質(zhì)為黃色固體，產(chǎn)率67％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.17-8.15(m，1H)，8.14-8.12(m，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，2.11(s， 3H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ185.7，184.2，146.2，144.1，133.7，133.6，133.5，132.2，132.1，129.3，128.5，128.1，126.6，126.2，14.6。