一種甲磺酸萘莫司他組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種可注射用的甲橫酸糞莫司他組合物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲橫酸糞莫司他化學(xué)名為4-脈基苯甲酸-6-脈基-2-糞醋-二甲橫酸鹽，結(jié)構(gòu)式為： C19H17N5022CH403S，分子量為539.58，結(jié)構(gòu)式如下：
甲橫酸糞莫司他為合成的蛋白酶抑制劑，對膜蛋白酶、血纖維蛋白酶、纖維蛋白酶、激 膚釋放酶(血管舒緩素)及補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的Clr、ClS等膜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶有很強 的選擇性抑制作用，對憐醋酶A2也有抑制作用，體外對與a2-巨球蛋白結(jié)合的膜蛋白酶也有 抑制作用，還可抑制由膜腺炎引起的膜酶活性上升W及進入血中的酶活性，對膜蛋白酶、腸 激酶及內(nèi)毒素經(jīng)膜管逆行注入引起的各實驗性膜腺炎，均可降低其死亡率，同時還可W改 善激膚釋放酶激活引起的激膚原總量減少。用于急性膜腺炎、慢性膜腺炎急性惡化，膜管造 影后的急性膜腺炎、外傷性膜腺炎、手術(shù)后急性膜腺炎等癥狀的改善。
[0003]急性膜腺炎(AP)是常見的腹部病癥之一，多見于青壯年，其發(fā)病死亡率高，占30~ 50%dAP的病因?qū)W、發(fā)病機理和臨床防治研究中尚存在許多問題未解決，目前認為AP對膜蛋 白酶在病變局部無限地活化導(dǎo)致膜腺組織自身消化使病情惡化的重要因素?；颊吣ひ褐屑?使少量的蛋白酶一經(jīng)被激活就成為消化作用最強的酶，同時它起著始動各種酶活化級聯(lián)作 用，使多種膜消化酶同時被激活相互協(xié)同對膜腺進行強大的自身消化。目前臨床常用的膜 酶抑制劑有加貝醋、烏司他下等。甲橫酸糞莫司他作為第Ξ代合成的蛋白酶抑制劑，其抗凝 作用比蛋白酶抑制劑甲橫酸加貝醋強100~150倍，抗纖溶作用強200倍。因而，甲橫酸 糞莫司他比其它酶抑制劑如加貝醋、亮膚素、抑膚酶及烏司他下都更有價值。
[0004]甲橫酸糞莫司他是白色疏松塊狀物，在水中易溶，但因其為醋類結(jié)構(gòu)，在熱水中、 堿性介質(zhì)及強酸性條件下不穩(wěn)定，易降解產(chǎn)生雜質(zhì)，運一性質(zhì)限制了它廣泛的應(yīng)用。日本鳥 居藥業(yè)株式會社首先開發(fā)其凍干粉針劑，并與1986年在日本上市，專利 (CN200610161308.X)公開了一種甲橫酸糞莫司他凍干粉針劑的制備方法，選用構(gòu)祿酸鹽緩 沖液作為pH調(diào)節(jié)劑，構(gòu)祿酸鹽具有一定的潮解性，不利于藥物的穩(wěn)定保存。專利（CN: 201110404953.0)公開了一種含有金屬鹽離子的甲橫酸糞莫司他組合物，其用藥安全性存 在一定的風險。專利(CN:201210101793.7)公開了一種甲橫酸糞莫司他凍干粉針劑，但該發(fā) 明未對藥物的穩(wěn)定性進行驗證。本發(fā)明技術(shù)人員通過大量的試驗研究，獲得了新的甲橫酸 糞莫司他制劑配方，使得該藥物在使用過程中更加穩(wěn)定，同時簡化了生產(chǎn)工藝，更利于工業(yè) 化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一種可注射用的甲橫酸糞莫司他組合物，該組合物的活性成分是甲 橫酸糞莫司他、還含有穩(wěn)定劑、注射用水及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中穩(wěn)定劑是由氨 基酸與pH值調(diào)節(jié)劑二者混合組成。
[0006] 其中該組合物除含有甲橫酸糞莫司他、氨基酸、pH調(diào)節(jié)劑及注射用水還可含有抗 氧化劑、表面活性劑及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中氨基酸與抑調(diào)節(jié)劑的重量比為1:1 ~1:10,優(yōu)選氨基酸與pH調(diào)節(jié)劑的重量比為1:4~1: 8。
[0007] 其中溶液pH值的范圍是2~4,優(yōu)選2.8~3.5。
[0008] 甲橫酸糞莫司他為醋類結(jié)構(gòu)，在堿性或者強酸性溶液中易發(fā)生降解反應(yīng)，只有在 弱堿性條件下才能夠穩(wěn)定存在。發(fā)明人通過大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，甲橫酸糞莫司他在pH2~4 的范圍內(nèi)最為穩(wěn)定，結(jié)果見表1: 表1不同pH值下甲橫酸糞莫司他的有關(guān)物質(zhì)(％)
通過對抑值調(diào)節(jié)劑的大量篩選，抑值調(diào)節(jié)劑可選自班巧酸、班巧酸鹽、巧樣酸、巧樣酸 鹽、醋酸-裡鹽緩沖溶液、甲酸鋼中的一種或幾種，其中優(yōu)選班巧酸。
[0009] 其中氨基酸可選自脯氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸α-絲氨酸、β-丙氨酸、賴氨酸 中的一種或幾種，優(yōu)選甘氨酸。
[0010] 賦形劑可選自甘露醇、葡萄糖、氯化鋼、β-環(huán)糊精中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇，其 中甲橫酸糞莫司他與賦形劑的重量比為1:1~1:10,優(yōu)選1: : 5。
[0011]本發(fā)明的可注射用的甲橫酸糞莫司他組合物中含有甲橫酸糞莫司他lOmg或50mg， 甲橫酸糞莫司他的醋類結(jié)構(gòu)，在含水狀態(tài)時容易發(fā)生降解，因此，該組合物含水量不宜過 高，否則在膽藏過程中會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，本發(fā)明的甲橫酸糞莫司他組合物的含水量不超過 2.0%，最好控制在1.5〇/〇。
[0012] 本發(fā)明的可注射用甲橫酸糞莫司他組合物的制備方法： 稱取賦形劑、氨基酸、抑調(diào)節(jié)劑至容器中，加注射用水，攬拌溶解至溶液澄清得空白溶 液，測定溶液pH值，pH值的范圍在2~4，再將處方量原料藥在攬拌下加入到空白溶液中溶解 得藥液，除菌過濾、灌裝、冷凍干燥。
[0013] 在制備過程中發(fā)現(xiàn)，溫度對水解反應(yīng)速度的影響很大，為盡可能減少藥物在配制 過程中的降解，我們對配制溫度進行了研究，結(jié)果見表2。
[0014] 表2溶液溫度的影響
由W上結(jié)果可知：藥液在40°C及60°C條件下降解迅速，而在25°C和4°C條件下差別不 大，8小時總雜質(zhì)僅相差0.1%，25°C和40°C條件下8小時總雜質(zhì)相差不到1%，因此配制藥液時 水溶液的溫度不超過40°C，最好在30°C~4°C條件下配制。
[0015]在配制溶液的過程中，不同的溶解順序?qū)θ芤旱膒H值和藥物的穩(wěn)定性也具有很大 的影響，結(jié)果如表3。
[0016]溶解方式1:先將處方量的甘露醇，班巧酸放入配制容器，加注射用水配制成空白 溶液，再將處方量甲橫酸糞莫司他溶解于空白溶液中得到濃度為25mg/ml藥液。
[0017]溶解方式2:將處方量的甘露醇，班巧酸及甲橫酸糞莫司他同時放入配制容器，加 入注射用水攬拌溶解得到濃度為25mg/ml藥液。
[0018]表3不同溶解順序的對比結(jié)果
由W上結(jié)果可知:溶解方式2制得藥液的有關(guān)物質(zhì)略高，考慮到將來放大至生產(chǎn)規(guī)模投 料量較大時，輔料需要更長時間溶解，在運段時間內(nèi)可能由于溶液的抑值較高導(dǎo)致原料藥 的降解，所W選擇溶解方式1-先將兩種輔料溶解形成空白溶液再溶解原料藥。
[0019] 本發(fā)明的甲橫酸糞莫司他藥物組合物配制藥液時，將賦形劑和緩沖液配制成空白 溶液，在將原料藥溶解在空白溶液中，W此獲得具有穩(wěn)定pH值的溶液，通過嚴格控制加料順 序，W防止主藥的降解，是本發(fā)明的獨特創(chuàng)新。
[0020] 優(yōu)選的制備方法： 1. 稱量:稱取處方量甲橫酸糞莫司他、賦形劑、P的周節(jié)劑、氨基酸； 2. 輔料溶液配制:將賦形劑、抑調(diào)節(jié)劑、氨基酸溶解于處方量注射用水(降至室溫)得到 輔料溶液； 3. pH值的調(diào)節(jié):pH值范圍在2~4; 4. 藥液配制:將處方量甲橫酸糞莫司他溶于上述輔料溶液得到藥液； 5. 除菌過濾:將上述藥液通過PVDF濾膜過濾； 6. 灌裝：將上述經(jīng)過過濾的藥液灌裝進入10ml中性棚娃管制注射劑瓶，灌裝量1ml (lOmg)和2ml(50mg); 7. 凍干:將灌裝后的藥液裝入凍干機進行凍干； 8. 社蓋:將經(jīng)過凍干得到的產(chǎn)品進行壓塞及社蓋。
[0021] 其中預(yù)凍干溫度是-60°C~-20°C，主干燥溫度為-10°C~10°C，二次干燥溫度為30°C ~70°C。
【具體實施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但運些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照廠商所建議的條件。
[0023]比較例1按照CN200610161308.X提供的方法制備 處方組成:_
制備過程： 配制溶液：即將活性成分甲橫酸糞莫司他加注射用水(25~30°C)溶解，濃度為lOmg/ml， 加入lOg甘露醇攬拌使溶解，再加注射用水至規(guī)定體積化，使甲橫酸糞莫司他含量為5mg/ ml,甘露醇含量為5mg/ml。
[0024]調(diào)節(jié)pH值:加構(gòu)祿酸鹽緩沖液適量調(diào)節(jié)pH值至3.0~5.0范圍內(nèi)。
[0025]除熱原:在上述藥液中W重量/體積百分比的方式加入0.01%~0.1%注射用活性炭， 在常溫(40°CW下)攬拌吸附15min，用0.45ym微孔濾膜過濾出去活性炭，收集濾液。
[0026] 除菌:將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進行正壓除菌濾過，壓力在O.lMpaW 下，用0.2化m微孔濾膜，濾前應(yīng)先進行起泡點試驗，濾液送樣進行熱原和半成品含量檢查， 然后分裝。
[0027]灌裝:在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝。
[0028]凍干:在低溫真空下進行冷凍干燥。
[0029] 封口：管制西林瓶分批從凍干箱中取出，加侶塑復(fù)合蓋封口。
[0030]比較例2按照CN201210101793.7提供的方法制備 處方組成:_
制備過程: 配制藥液:稱取處方量甲橫酸糞莫司他原料藥加注射用水溶解，加處方量甘露醇攬拌 使其溶解后，加注射用水至規(guī)定量； 調(diào)pH值:加構(gòu)祿酸酸緩沖液適量，調(diào)節(jié)藥液pH值3.0~4.5.; 除熱原:在上述藥液中加入總體積0.02 %的注射用活性炭在40°C下攬拌20min， 微孔濾膜過濾脫炭;收集濾液； 除菌:將上述溶液用除菌濾器進行正壓除菌過濾，膠塞等采用濕熱滅菌，配料罐、 儲液罐、注射用水罐、凍干機等設(shè)備及管道采用在線滅菌； 灌裝:將上述濾液進行含量測定后進行無菌灌裝； 凍干:預(yù)凍階段:-45°C保持2-lOh 升華干燥:20°CA升溫至-15°C保持10-2化 再干燥:20°CA升溫至0°C保持3-lOh 最后W20°CA升溫至板溫與制品溫度一致時取出社蓋、包裝。
[0031 ]比較例3lOmg處方組成：
制備過程： 1. 稱量:稱取處方橫酸糞莫司他、甘露醇、班巧酸； 2. 輔料溶液配制:將lOg甘露醇及l(fā).Og班巧酸溶解于1.化注射用水(降至室溫)得到輔 料溶液； 3. pH值的調(diào)節(jié):pH值范圍在2.8~3.5; 4. 藥液配制:將lOg甲橫酸糞莫司他溶于上述輔料溶液得到藥液； 5. 除菌過濾:將上述藥液通過PVDF濾膜過濾； 6. 灌裝：將上述經(jīng)過過濾的藥液灌裝進入10ml中性棚娃管制注射劑瓶，灌裝量1ml (lOmg)； 7. 凍干:將灌裝后的藥液裝入凍干機進行凍干； 8. 社蓋:將經(jīng)過凍干得到的產(chǎn)品進行壓塞及社蓋。
[0032]實施例1規(guī)格：10mg 處方： 制備過程：
1. 稱量:稱取處方橫酸糞莫司他、甘露醇、班巧酸、氨基酸； 2. 輔料溶液配制:將lOg甘露醇、l.Og班巧酸、O.lg甘氨酸溶解于1.化注射用水(降至室 溫)得到輔料溶液； 3. pH值的調(diào)節(jié):pH值范圍在2.8~3.5; 4. 藥液配制:將lOg甲橫酸糞莫司他溶于上述輔料溶液得到藥液； 5. 除菌過濾:將上述藥液通過PVDF濾膜過濾；