1，4-二氫-萘啶衍生物及其藥物組合物和用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一類1，4-二氫-1，8-萘啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，涉及該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物作為L(zhǎng)-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，特備是在制備治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中的用途。

背景技術(shù)：
阿爾茨海默病，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語(yǔ)言功能及個(gè)人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學(xué)說(shuō)”。學(xué)說(shuō)認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號(hào)在生物體內(nèi)的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失敗，從而影響機(jī)體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來(lái)抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力、注意力及執(zhí)行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見的癡呆原因。研究人員認(rèn)為，一種損傷機(jī)制為：腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導(dǎo)致腦組織容積減少、神經(jīng)元遲發(fā)性壞死，進(jìn)而引起腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受損，乙酰膽堿釋放減少，逐漸出現(xiàn)記憶障礙、認(rèn)知障礙、社會(huì)和日常生活、活動(dòng)能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效地改善患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和日常生活能力。血管性癡呆患者腦皮質(zhì)神經(jīng)元的另一損傷機(jī)制是由于腦內(nèi)鈣內(nèi)流增加，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進(jìn)入腦組織，與鈣通道有關(guān)的受體可逆地與之結(jié)合，從而抑制鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞，就可以提高對(duì)缺血的耐受性，擴(kuò)張腦血管和改善腦供血，保護(hù)神經(jīng)元，有效改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。而目前尚無(wú)一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣離子通過(guò)鈣通道流入細(xì)胞的化合物，因此，研發(fā)此類化合物，具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣離子通過(guò)鈣通道流入細(xì)胞的化合物和藥物組合物及其作為L(zhǎng)-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：一類如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、三鹵烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜脂環(huán)基、氨基、羥基、-NR4R5取代；X為選自-O-，-NR7-；R4和R5獨(dú)立選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)雜脂環(huán)基；R6和R7獨(dú)立選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基；R1選自氫、羥基、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；R2選自氫、鹵素原子、硝基、氨基、羥基、三鹵烷基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；R3選自氫、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、-NR4R5、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代，其中兩個(gè)相鄰位置的取代基可以合起來(lái)形成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。作為優(yōu)選，上述化合物中，R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、氨基、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、氨基、羥基、-NR4R5取代；X為選自-O-，-NR7-；R4和R5獨(dú)立選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)雜脂環(huán)基；R6選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基；R7選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；R2選自鹵素原子、三鹵烷基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；R3選自氫、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子取代；Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、雜脂環(huán)基、-NR4R5、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基取代，其中兩個(gè)相鄰位置的取代基可以合起來(lái)形成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。更優(yōu)選地，上述化合物中，R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、烷氧基、雜脂環(huán)基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個(gè)位置的取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、氨基、-NR4R5取代；X為選自-O-，-NR7-；R4和R5獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，或者R4和R5合起來(lái)形成一個(gè)雜脂環(huán)基；R6選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基；R7選自氫、C1-C8烷基；R1選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代；R2選自三鹵烷基、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、芳基、雜芳基、-NR4R5取代；R3選自氫、C1-C8烷基；Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、氰基、硝基、雜脂環(huán)基、-NR4R5、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基取代，其中兩個(gè)相鄰位置的取代基可以合起來(lái)形成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。更優(yōu)選地，上述化合物中，R選自苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、烷氧基、雜脂環(huán)基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中兩個(gè)相鄰取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換；X為-O-；R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、-NR4R5取代；R2選自三鹵烷基、C1-C8烷基；R3選自氫、C1-C6烷基；Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基取代，其中兩個(gè)相鄰位置的取代基可以合起來(lái)形成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。更優(yōu)選地，上述化合物中，R選自苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、烷氧基、雜脂環(huán)基、C1-C8烷基取代，其中兩個(gè)相鄰取代基可以合起來(lái)構(gòu)成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述C1-C8烷基中的任選-CH2-被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換；X為-O-；R4和R5獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基；R6選自氫、C1-C8烷基；R1選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-NR4R5取代；R2選自三鹵甲基、C1-C6烷基；R3選自氫、甲基、乙基；Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的-CH2-任選可被一個(gè)或兩個(gè)以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵素原子、甲基、乙基、丙基取代，其中兩個(gè)相鄰位置的取代基可以合起來(lái)形成脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。除非另有說(shuō)明，在權(quán)利要求書和說(shuō)明書中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有下面討論的含義：本申請(qǐng)書中提到的基團(tuán)碳原子個(gè)數(shù)表示方法，例如C1-C10，是指該基團(tuán)可以含1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，直至包含10個(gè)碳原子；烷基指的是飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈烴基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；亞烷基指的是二價(jià)烷基；鏈烯基指的是由至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的不飽和的直鏈或支鏈烴基，非限制性地包括乙烯、丙烯、異丙烯、丁烯、異丁烯、叔丁烯、正戊烯、異戊烯、正己烯等；亞鏈烯基指的是二價(jià)鏈烯基；炔基指的是由一個(gè)或兩個(gè)以上碳-碳參鍵組成的不飽和的直鏈或支鏈烴基，非限制性地包括乙炔基、丙炔、異丙炔、丁炔、異丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔；亞炔基指的是二價(jià)炔基；環(huán)烷基指全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)(稠合環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與系統(tǒng)中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全連接的π電子系統(tǒng)，環(huán)烷基的實(shí)例非限制性地包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)庚二烯和環(huán)庚三烯等；烷氧基指的是通過(guò)氧鍵連接的烷基或環(huán)烷基；芳氧基表示-O-芳基和-O-雜芳基，包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物；取代的苯基指的是被一個(gè)或兩個(gè)以上取代基取代的苯基，其中取代基非限制性地包括C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、羥基、羧基、過(guò)氧羥基、脲基、氨基甲?；奔柞；?、羰基、氨基、羥氨基、甲酰氨基、甲?；?、脒基、氰基、氰氨基、異氰基、異氰酸基、重氮基、疊氮基、肼基、三氮烷基、次氮基、硝基、亞硝基、異亞硝基、亞硝氨基、亞氨基、亞硝亞氨基、氧代、C1-C6烷硫基、磺氨基、氨磺?；喲趿蚧?、巰基、亞硫?；?、磺基、磺?；?、硫代烷氧基、氰硫基、異氰硫基、硫代甲酰氨基、鹵代、鹵代烷基、亞氯氧基、氯氧基、高氯酸基、三氟甲基、亞碘?；⒌怩；?、膦基、氧膦基、二氧磷基、膦?；?、胂基、硒烷基、乙硅烷基，甲硅烷氧基、甲硅烷基、亞甲硅烷基和碳環(huán)及雜環(huán)部分；“芳基”指的是有一個(gè)或兩個(gè)以上閉環(huán)的環(huán)狀芳烴部分，非限制性地包括苯基、芐基、萘基、蒽基、菲基、聯(lián)苯基等；芳基可以是取代的或未取代的；當(dāng)被取代時(shí)優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，取代基獨(dú)立地選自(不局限于)鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、雜脂環(huán)基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、單或二烷基氨基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基等；“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的π電子系統(tǒng)；未取代的雜芳基非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；雜芳基可以是取代的或未取代的，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，獨(dú)立地選自(不局限于)鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、雜脂環(huán)基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、單或二烷基氨基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基等；雜脂環(huán)基表示單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子選自N、O或S(O)m的雜原子，其中m是0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子是C，這些環(huán)可以具有零條、一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)；未取代的雜脂環(huán)基非限制性地包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基等；雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)以上，更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，非限制性地包括低級(jí)烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、?；?、硫代?；-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；優(yōu)選地，雜脂環(huán)基可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基非限制性地包括鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；鹵素原子指氟、氯、溴或碘基團(tuán)；三鹵烷基表示-CX3基團(tuán)，其中X是如上定義的鹵素原子；脂肪環(huán)表示3到9個(gè)碳原子組成的環(huán)狀基團(tuán)，環(huán)可以具有零條、一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)；脂肪環(huán)可以是取代的或未取代的，取代基優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)以上，更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立選自(不局限于)鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、雜脂環(huán)基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、單或二烷基氨基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基等。雜環(huán)表示在環(huán)中具有5到9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子選自N、O或S(O)m的雜原子，其中m是0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子是C，這些環(huán)可以具有零條、一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)；未取代的雜環(huán)非限制性地包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌嗪等；雜環(huán)可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)以上，更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，非限制性地包括低級(jí)烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、?；⒘虼；?、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；優(yōu)選地，雜環(huán)可選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基非限制性地包括鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；芳環(huán)表示有一個(gè)或兩個(gè)以上閉環(huán)的環(huán)狀芳烴部分，非限制性地包括苯、萘、蒽、菲等；芳環(huán)可以是取代的或未取代的；當(dāng)被取代時(shí)優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，取代基獨(dú)立地選自(不局限于)鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、?；?、雜脂環(huán)基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、單或二烷基氨基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基等；雜芳環(huán)表示表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的π電子系統(tǒng)；未取代的雜芳環(huán)非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，獨(dú)立地選自(不局限于)鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、酰基、雜脂環(huán)基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、氨基、單或二烷基氨基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基等。本發(fā)明提供的化合物還包含該化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物可以包含藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、代謝物、前藥或等排物中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的鹽包含本發(fā)明所提供化合物的酸式鹽或堿式鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽具有該化合物的藥學(xué)活性，且在生物學(xué)上和實(shí)際應(yīng)用中均符合需要。本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的酸式鹽非限制性地包括醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、己二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，藥學(xué)上可接受的堿式鹽可以包含銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿所成的鹽如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D葡糖胺鹽，與和氨基酸如精氨酸和賴氨酸所成的鹽。優(yōu)選地，含堿性氮基團(tuán)可被下述試劑季銨化，非限制性地包括低級(jí)烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如苯基溴化物。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的化合物在藥學(xué)上可接受的等價(jià)物中，前藥指的是本發(fā)明化合物的衍生物，在表現(xiàn)其藥理學(xué)效用之前需要經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，如代謝。前藥由改善化學(xué)穩(wěn)定性、改善患者接受和依從度、改善生物利用度、延長(zhǎng)作用時(shí)間、改善了器官選擇性、改善制劑如增強(qiáng)水溶解性，或減少副作用如毒性的物質(zhì)配制而成。前藥可由本發(fā)明化合物用常規(guī)方法制備而成，見BURGER′SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY，第5版，Vo1.1，pp.172-178，949-982(1995)。在本發(fā)明中，等排物指的是具有不同的分子式但顯示出相似的或同樣的物理特性的元素、官能團(tuán)、取代基、分子或離子。例如，四唑是羧酸的等排物，因?yàn)樗信c羧酸相似的性質(zhì)，即使它們有不同的分子式。典型地，兩個(gè)等排的分子有相似的或同樣的大小和形狀。理想地，等排的分子將是同構(gòu)的和能夠共同結(jié)晶。等排物分子其它物理性質(zhì)通常都包括沸點(diǎn)、密度、粘性和熱傳導(dǎo)性。然而，因?yàn)橥獠寇壍揽梢圆煌仉s化，故某些性質(zhì)可能會(huì)不同：偶極力矩、極性、極化作用、大小和形狀。等排物包括生物等排物。生物等排物之間，除了物理的相似性之外，共有某些生物學(xué)性質(zhì)。典型地，生物等排物與之相同的識(shí)別部位相互作用或廣泛地產(chǎn)生相似的生物學(xué)作用。在本發(fā)明中，有效量指的是產(chǎn)生預(yù)想的效果的必須的量，所述效果例如：調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，治療涉及鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)的疾病，治療心血管疾病、中風(fēng)或癡呆或者抑制乙酰膽堿酯酶或L-型鈣通道。在本發(fā)明中，代謝物指的是由代謝或由代謝過(guò)程產(chǎn)生的物質(zhì)。本發(fā)明提供了1，4-二氫-萘啶衍生物在制備鈣離子通道抑制劑藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了1，4-二氫-萘啶衍生物在制備調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、治療心血管疾病、腦血管疾病或治療癡呆藥物中的應(yīng)用。其中，所述癡呆優(yōu)選為阿爾茨海默病或血管性癡呆。在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人利用膜片鉗技術(shù)及高內(nèi)涵篩選分析儀檢測(cè)了1，4-二氫-萘啶衍生物對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1，4-二氫-萘啶衍生物對(duì)L-型Ca2+通道普遍具有較強(qiáng)的阻滯活性，且其活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物Nifedipine和Nimodipine。在本發(fā)明的實(shí)施例中，發(fā)明人檢測(cè)了1，4-二氫-萘啶衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1，4-二氫-萘啶衍生物能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明中的化合物是一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣通過(guò)鈣通道流入細(xì)胞的化合物，具有雙重活性。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基R為芳基或雜芳基時(shí)，芳基或雜芳基的環(huán)上任意位置被鹵素原子、羥基、氰基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基等取代基取代或成環(huán)，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。其中，烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基上的任意位置也可被取代基取代或其任意-CH2-被置換。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基R1為氫、羥基、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基時(shí)，C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置換，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基R2為氫、鹵素原子、硝基、氨基、羥基、三鹵烷基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基時(shí)，C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置換，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基R3為氫、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基時(shí)，C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置換，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基Y為C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基時(shí)，C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置換或任意兩個(gè)位置成環(huán)，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。根據(jù)本發(fā)明的制備和效果實(shí)施例及本領(lǐng)域的知識(shí)，可以推斷出本發(fā)明通式中取代基X為-O-或-NR7-時(shí)，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制備方法簡(jiǎn)單易行。其中，R7為氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含1，4-二氫-萘啶衍生物、藥學(xué)上可接受的等價(jià)物或其混合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明通式化合物可經(jīng)過(guò)以下路線合成：具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了1，4-二氫-萘啶衍生物及其藥物組合物和用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明實(shí)施例中所制備的化合物如下：化合物1：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S1所示化合物2：5-氨基-2，7-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S2所示化合物3：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸異丙酯，如S3所示化合物4：5-氨基-4-(3-三氟甲基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S4所示化合物5：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S5所示化合物6：5-氨基-4-(3-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S6所示化合物7：5-氨基-4-苯基-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S7所示化合物8：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸異丙酯，如S8所示化合物9：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸環(huán)丁酯，如S9所示化合物10：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲氧基乙酯，如S10所示化合物11：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸環(huán)丙甲酯，如S11所示化合物12：5-氨基-2，7-二甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S12所示化合物13：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-乙基-1，4，6，7，8，9-六氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S13所示化合物14：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-丙基-1，4，6，7，8，9-六氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S14所示化合物15：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，9-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S15所示化合物16：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，8-四氫噻吩并[3，4-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S16所示化合物17：12-氨基-9-甲基-11-(3-硝基苯基)-5，6，8，11-四氫萘并[2，1-b][1，8]萘啶-10-羧酸甲酯，如S17所示化合物18：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7-四氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S18所示化合物19：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S19所示化合物20：5-氨基-7，7-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S20所示化合物21：5-氨基-9-氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S21所示化合物22：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S22所示化合物23：5-氨基-2-甲基-4-苯基-4，6，8，9-四氫-1H-硫代吡喃并[4，3-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S23所示化合物24：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S24所示化合物25：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-乙基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S25所示化合物26：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(嘧啶-5-基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸異丙酯，如S26所示化合物27：5-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S27所示化合物28：5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S28所示化合物29：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸-2-(二甲氨基)乙酯，如S29所示化合物30：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S30所示化合物31：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S31所示化合物32：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸異丙酯，如S32所示化合物33：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸異丙酯，如S33所示化合物34：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S34所示化合物35：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S35所示化合物36：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S36所示化合物37：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S37所示化合物38：5-氨基-4-(2-氯苯基)-1，2，7，7-四甲基-1，4，6，7，8，9-六氫苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S38所示實(shí)施例1：化合物S1的合成合成路線：步驟1原料A的合成將丙二腈6.64g(10.06mmol)及4.63g無(wú)水乙醇(10.06mmol)混合，在反應(yīng)瓶中室溫?cái)嚢杈鶆蚝?，在冰浴下加入鹽酸的乙醚溶液(10.39mmol)，升至室溫?cái)嚢?h后有大量固體析出，置于冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，洗滌，干燥即得A(12.1g)，收率80.4％ESI-MS：113.1[M+H]+；步驟2化合物C的合成將乙酰乙酸乙酯(13.0g，0.1mol)與醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴攪拌下加入硫酸(0.8mL)，再加入2-氯苯甲醛(14.1g，0.11mol)，固體緩慢溶解，攪拌1h后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分離得到產(chǎn)品C1淡黃色油狀物13.7g，收率50.4％。步驟3中間體D的合成將A(2.2g，0.015mol)，醋酸銨(3.3g，0.043mol)及10ml甲醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌，回流反應(yīng)30min，加入C1(3.6g，0.014mol)，繼續(xù)回流30min，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全，真空下濃縮，粗品硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黃色固體粉末D1(1.4g)，收率31％。步驟4將中間體D1(110mg，0.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4，4-二甲基環(huán)己酮(80mg，0.63mmol)和AlCl3(85mg0.63mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)，過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分離得到產(chǎn)品S1黃色油狀物58.6mg，收率40％。ESI-MS：426.0[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(1H，td，J＝1.2，8.0)，7.27(1H，td，J＝1.2，8.0)，7.18(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.10(1H，dd，J＝1.6，8.0)，5.44(1H，s)，4.62(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2)，2.72(2H，m)，2.46(3H，s)，2.07(2H，m)，1.57(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.2)，1.00(6H，s).實(shí)施例2：化合物S2的合成合成路線：步驟1中間體D2的合成準(zhǔn)確稱取對(duì)三氟甲基苯甲醛(174mg，1.0mmol)，中間體A(150mg，1.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(169mg，1.3mmol)和醋酸銨(100mg，1.3mmol)置于50mL圓底燒瓶中，加入10mL甲醇溶解，加熱回流下攪拌5h，冷卻至室溫，在真空下濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分離得到產(chǎn)品黃色固體C240mg，收率11％。ESI-MS：352.0[M+H]+.步驟2將中間體D2(35.1mg，0.1mmol)溶于3mL1，2-二氯乙烷中，向其中加入4-甲基環(huán)己酮(24.4mg，0.2mmol)和三氯化鋁(26.6mg，0.2mmol)，氬氣保護(hù)下加熱回流反應(yīng)6h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(10mL)中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分離得到產(chǎn)品黃色油狀物S240mg，收率90％。ESI-MS：446.0[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(4H，m)，5.09(1H，s)，4.12(4H，m)，2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，1.89(2H，m)，1.62(3H，m)，1.27(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例3：化合物S3的合成合成路線：步驟1參照實(shí)施例2中D2的合成方法，利用3-氟苯甲醛(1.5g，12.1mmol)，乙酰乙酸異丙酯(2.26g，15.7mmol)，中間體A(1.8g，12.1mmol)和醋酸銨(1.2g，15.7mmol)反應(yīng)得到目標(biāo)中間體D3，黃色固體200mg，收率6％。步驟2(微波反應(yīng)法)將中間體D3(80mg，0.254mmol)置于微波反應(yīng)管中，用3mL1，2-二氯乙烷溶解，向其中加入4，4-二甲基環(huán)己酮(64mg，0.508mmol)和三氯化鋁(67.5mg，0.508mmol)，置于微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，溫度T＝120℃，時(shí)間t＝1h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(10mL)中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分離得到產(chǎn)品S3黃色油狀物32mg，收率30％。ESI-MS：424.3[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(1H，s)，7.18(2H，m)，7.10(1H，m)，6.89(1H，m)，5.38(2H，brs)，5.01(1H，s)，4.81(1H，m)，2.56(2H，m)，2.28(3H，s)，2.14(1H，d，J＝16Hz)，2.02(1H，d，J＝16Hz)，1.48(2H，t，J＝6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(6H，s).實(shí)施例4：化合物S4的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1路線，準(zhǔn)確稱取乙酰乙酸乙酯(1.95g，0.015mol)溶于30ml甲苯中，加入間三氟甲基苯甲醛(2.61g，0.015mol)，攪拌中緩慢滴加哌啶3滴，攪拌2min，隨后滴入醋酸3滴，繼續(xù)攪拌，有大量白色煙霧產(chǎn)生，待反應(yīng)平穩(wěn)后，將上述反應(yīng)體系至于95℃油浴中加熱回流，TLC檢測(cè)，4h后停止反應(yīng)，冷卻，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到C4淡黃色油狀化合物3.4g，收率80％。步驟2參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用中間體C4(3.4g，0.012mol)，A(1.78g，0.012mol)，醋酸銨(2.77g，0.036mol)反應(yīng)得到D4中間體1.39g，收率33％，ESI-MS：352.1[M+H]+。步驟3參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D4(100mg，0.28mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(215mg，1.70mmol)和三氯化鋁(75mg，0.56mmol)反應(yīng)得到S4白色固體化合物60mg，收率42％。ESI-MS：460.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33～7.61(4H，m)，5.00(1H，s)，4.12(2H，m)，4.00(2H，s)，2.71(2H，m)，2.38(3H，s)，2.05(2H，m)，1.58(2H，t，J＝6.8)，1.26(3H，m)，0.99(6H，d，J＝3.2).實(shí)施例5：化合物S5的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中化合物D4的合成，利用乙酰乙酸烯丙酯(0.03mol)，3-硝基苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.072mol)和原料A(0.026mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D5黃色固體2.85g，總收率28％。步驟2參照實(shí)施例3中S3的合成，中間體D5(200mg，0.58mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(370mg，2.93mmol)與三氯化鋁(195mg，1.46mmol)微波反應(yīng)，得到化合物S5黃色固體100mg，收率38％。ESI-MS：449.2[M+H]+；ESI-MS：447.2[M-H]-；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(1H，m)，8.06(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.94(1H，m)，5.24(2H，m)，5.16(1H，s)，4.60(2H，m)，4.14(2H，s)，2.75(2H，m)，2.44(3H，s)，2.02-2.13(2H，m)，1.60(2H，t，J＝7.2)，1.02(6H，d，J＝2.0).實(shí)施例6：化合物S6的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中D1的合成方法，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，3-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.075mol)和原料A(0.025mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D6黃色固體2.85g，總收率30％，ESI-MS：316.1[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例3中S3的合成，中間體D6(150mg，0.47mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(300mg，2.36mmol)與三氯化鋁(125mg，0.94mmol)進(jìn)行微波反應(yīng)，得到化合物S6黃色固體73.3mg，收率40％。ESI-MS：391.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(1H，t，J＝1.6)，7.25(1H，dt，J＝1.6，7.2)，7.18(1H，m)，7.15(1H，m)，6.70(1H，s)，5.01(1H，s)，4.51(2H，m)，4.02(2H，s)，2.73(2H，m)，2.39(3H，s)，2.07(2H，m)，1.61(2H，m)，1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，1.30(3H，m).實(shí)施例7：化合物S7的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中D1的合成方法，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.069mol)和原料A(0.023mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D7黃色固體3.06g，總收率38％，ESI-MS：268.1[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D7(150mg，0.56mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(427mg，3.36mmol)與三氯化鋁(136mg，1.02mmol)反應(yīng)，得到化合物S7黃色固體95.0mg，收率45％。ESI-MS：378.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.67(1H，s)，7.25-7.34(5H，m)，5.00(1H，s)，4.73(2H，s)，3.69(3H，s)，2.85-2.92(2H，m)，2.46(3H，s)，2.09(1H，d，J＝15.6Hz)，1.99(1H，d，J＝15.6Hz)，1.59-1.64(2H，m)，1.03(6H，s).實(shí)施例8：化合物S8的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸異丙酯(0.03mol)，2-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D8黃色固體3.40g，總收率36％，ESI-MS：316.3[M+H]+；ESI-MS：313.9[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D8(150mg，0.48mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(363mg，2.86mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S8黃色固體178mg，收率88％。ESI-MS：424.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(1H，s)，7.01-7.36(4H，m)，5.16(1H，s)，5.04(2H，s)，4.74-4.77(1H，m)，2.50-2.52(2H，m)，2.33(3H，s)，1.98-2.18(2H，m)，1.48-1.51(2H，m)，1.18(3H，m)，0.94(9H，m).實(shí)施例9：化合物S9的合成合成路線：步驟1中間體B9的合成將2，2，6-三甲基-1，3-二惡英-4-酮(1.97g，13.9mmol)和環(huán)丁醇(1g，13.9mmol)溶于二甲苯(30mL)中，加熱至125℃，反應(yīng)攪拌過(guò)夜，待反應(yīng)完全后，真空下濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到產(chǎn)品B9無(wú)色液體1.5g，收率69％。步驟2采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸環(huán)丁酯(0.03mol)，2-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D9黃色固體3.40g，總收率36％，ESI-MS：328.2[M+H]+；ESI-MS：325.9[M-H]-。步驟3參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D9(150mg，0.46mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(116mg，0.92mmol)與三氯化鋁(122mg，0.92mmol)反應(yīng)，得到化合物S9黃色固體168mg，收率88％。ESI-MS：434.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(1H，s)，7.01-7.37(4H，m)，5.19(1H，s)，5.07(2H，s)，4.79-4.83(1H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.32(3H，s)，2.00-2.28(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.44-1.55(4H，m)，0.94(6H，m).實(shí)施例10：化合物S10的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸甲氧基乙酯(0.03mol)，2-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.078mol)和原料A(0.026mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D10黃色固體5.51g，總收率53％，ESI-MS：346.1[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D10(150mg，0.43mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(164mg，1.29mmol)與三氯化鋁(114mg，0.86mmol)反應(yīng)，得到化合物S10黃色固體147mg，收率75％。ESI-MS：456.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.07-7.51(4H，m)，6.92(1H，s)，5.45(1H，s)，4.52(2H，s)，4.17-4.23(2H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.33(3H，s)，2.61-2.78(2H，m)，2.44(3H，s)，1.92-2.18(2H，m)，1.50-1.51(2H，m)，0.99(6H，m).實(shí)施例11：化合物S11的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸環(huán)丙基甲酯(0.03mol)，2-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.069mol)和原料A(0.023mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D11黃色固體2.78g，總收率27％，ESI-MS：342.1[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D11(150mg，0.44mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(168mg，1.32mmol)與三氯化鋁(116mg，0.88mmol)反應(yīng)，得到化合物S11黃色固體109mg，收率55％。ESI-MS[M+H]+＝452.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.74(1H，s)，7.43-7.18(4H，m)，5.45-5.41(2H，m)，3.91-3.86(1H，m)，2.89-2.87(1H，m)，2.53(3H，s)，2.10-1.95(2H，m)，1.62-1.60(8H，m)，1.03(6H，m)，0.52-0.49(1H，m).實(shí)施例12：化合物S12的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D7(150mg，0.56mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(126mg，1.12mmol)與三氯化鋁(149mg，1.12mmol)反應(yīng)，得到化合物S12黃色固體88mg，收率43％。ESI-MS：365.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-7.35(5H，m)，6.82(1H，s)，5.05(1H，s)，3.99(2H，s)，3.70(3H，s)，3.31(1H，d，J＝13.6Hz)，3.14(1H，d，J＝13.6Hz)，2.70-2.89(4H，m)，2.49(3H，s)，2.39(3H，s).實(shí)施例13：化合物S13的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，3-硝基苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.045mol)和原料A(0.015mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D13黃色固體1.03g，總收率11％，ESI-MS：313.1[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，N-乙基-4-哌啶酮(122mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S13黃色固體52.7mg，收率26％。ESI-MS：424.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(1H，t，J＝1.6)，8.04(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.64(1H，t，J＝8.0)，7.41(1H，d，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.13(2H，s)，3.69(3H，s)，3.15(2H，m)，2.85(2H，m)，2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，1.26(2H，m)，1.17(3H，m).實(shí)施例14：化合物S14的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，N-丙基-4-哌啶酮(135mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S14黃色固體21mg，收率10％。ESI-MS：438.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(1H，t，J＝1.6)，8.04(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.64(1H，t，J＝8.0)，7.41(1H，d，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.13(2H，s)，3.69(3H，s)，3.30(2H，m)，2.78(4H，m)，2.53(2H，m)，2.36(3H，s)，1.61(2H，m)，0.92(3H，m).實(shí)施例15：化合物S15的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，2-甲基環(huán)己酮(107mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S15黃色固體41mg，收率21％。ESI-MS：409.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(1H，t，J＝2.0)，8.04(1H，dt，J＝1.2，7.4)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.13(1H，s)，5.15(1H，s)，4.09(2H，s)，3.68(3H，s)，2.79(1H，m)，2.41(3H，s)，2.33(1H，m)，2.25(1H，m)，1.92(2H，m)，1.76(1H，m)，1.58(1H，m)，0.89(3H，s).實(shí)施例16：化合物S16的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，四氫噻酚-3-酮(98mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S16黃色固體23mg，收率12％。ESI-MS：399.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，d，J＝1.4)，8.06(1H，dd，J＝1.4，8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.44(1H，t，J＝8.0)，7.10(1H，s)，5.18(1H，s)，4.04(2H，s)，3.70(3H，s)，3.41(2H，m)，3.27(2H，m)，2.42(3H，s).實(shí)施例17：化合物S17的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，2-四氫萘酮(140mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S17黃色固體46.7mg，收率22％。ESI-MS：443.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(1H，t，J＝1.0)，8.00(1H，dt，J＝1.0，8.0)，7.78(1H，d，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.27(1H，d，J＝6.8)，7.21(1H，t，J＝7.6)，7.11(1H，d，J＝7.6)，5.86(2H，s)，5.42(1H，s)，3.58(3H，s)，2.72(2H，m)，2.62(2H，m)，2.35(3H，s).實(shí)施例18：化合物S18的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，3-甲基-2-環(huán)己烯酮(106mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S18黃色固體76.0mg，收率39％。ESI-MS：407.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6)，7.68(1H，d，J＝7.2)，7.42(1H，t，J＝7.6)，7.25(1H，s)，6.15(1H，s)，5.18(1H，s)，4.05(2H，s)，3.70(3H，s)，2.56(2H，m)，2.39(3H，s)，2.32(2H，m)，1.94(3H，s).實(shí)施例19：化合物S19的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例2的路線，參照實(shí)施例2中中間體D2的合成，利用苯甲醛(0.03mol)，原料A(0.03mol)，乙酰乙酸甲酯(0.039mol)及醋酸銨(0.039mol)反應(yīng)得到中間體D19黃色固體2.75g，總收率28％，ESI-MS：327.2[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D19(150mg，0.46mmol)，4，4-二氟環(huán)己酮(123mg，0.92mmol)與三氯化鋁(149mg，0.92mmol)反應(yīng)，得到化合物S19黃色固體127mg，收率62％。ESI-MS：445.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(1H，t，J＝2.0)，8.08(1H，dt，J＝2.0，8.0)，7.67(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.44(1H，t，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.15(2H，m)，4.07(2H，s)，2.97(2H，m)，2.78(2H，m)，2.43(3H，s)，2.27(2H，m)，1.31(3H，m).實(shí)施例20：化合物S20的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D19(150mg，0.46mmol)，4，4-二氯環(huán)己酮(153mg，0.92mmol)與三氯化鋁(149mg，0.92mmol)反應(yīng)，得到化合物S20黃色固體114mg，收率52％。ESI-MS：477.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(1H，t，J＝2.0)，8.04(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.67(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.08(1H，s)，5.16(1H，s)，4.13(2H，m)，4.08(2H，s)，3.30(2H，m)，3.00(2H，m)，2.63(2H，m)，2.39(3H，s)，1.28(3H，m).實(shí)施例21：化合物S21的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，2-氯環(huán)己酮(127mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S21黃色固體81.6mg，收率39％。ESI-MS：429.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(1H，t，J＝1.6)，8.03(1H，d，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.15(1H，s)，4.31(2H，s)，3.67(3H，s)，3.30(2H，m)，3.01(2H，m)，1.74(2H，m)，2.42(3H，s)，1.46(2H，m).實(shí)施例22：化合物S22的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(150mg，0.48mmol)，3-甲基環(huán)己酮(107mg，0.96mmol)與三氯化鋁(127mg，0.96mmol)反應(yīng)，得到化合物S22黃色固體152.7mg，收率78％。ESI-MS：409.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(1H，d，J＝1.6)，8.05(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.67(1H，dd，J＝1.6，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.15(1H，s)，4.18(2H，s)，3.70(3H，s)，2.74(1H，m)，2.42(3H，s)，2.38(4H，m)，1.37(2H，m)，1.09(3H，s).實(shí)施例23：化合物S23的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D7(150mg，0.56mmol)，四氫噻喃-4-酮(130mg，1.12mmol)與三氯化鋁(149mg，1.12mmol)反應(yīng)，得到化合物S23黃色固體108.9mg，收率53％。ESI-MS：368.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.36(5H，m)，6.88(1H，s)，5.03(1H，s)，4.15(2H，s)，3.69(3H，s)，3.45(1H，d，J＝15.2Hz)，3.36(1H，d，J＝15.2Hz)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，2.89(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40(3H，s).實(shí)施例24：化合物S24的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例2的路線，參照實(shí)施例2中D2的合成方法，3-硝基苯甲醛(1.51g，0.01mol)，三氟乙酰乙酸乙酯(2.4g，0.013mol)，中間體A(1.5g，0.01mol)和醋酸銨(0.92g，0.012mol)反應(yīng)得到目標(biāo)中間體D24，黃色固體760mg，收率20％。步驟2將中間體D24(120mg，0.314mmol)置于微波反應(yīng)管中，用3mL1，2-二氯乙烷溶解，向其中加入4，4-二甲基環(huán)己酮(237mg，1.88mmol)和三氯化鋁(84mg，0.628mmol)，置于微波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，溫度T＝120℃，時(shí)間t＝1h，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(10mL)中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分離得到產(chǎn)品S24黃色油狀物60mg，收率40％。ESI-MS：491.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，5.99(2H，brs)，5.32(1H，s)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，2.62-2.58(2H，m)，2.18(1H，d，J＝16.4Hz)，1.97(1H，d，J＝16.0Hz)，1.51-1.48(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-0.94(6H，m).實(shí)施例25：化合物S25的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例2的路線，參照實(shí)施例2中D2的合成方法，3-硝基苯甲醛(1.51g，10mmol)，丙酰乙酸甲酯(1.69g，13mmol)，中間體A(1.5g，10mmol)和醋酸銨(0.92g，12mmol)反應(yīng)得到目標(biāo)中間體D25，黃色固體760mg，收率23％。步驟2參照實(shí)施例3中S3的合成方法，利用中間體C8(120mg，0.366mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(277mg，2.196mmol)和三氯化鋁(97mg，0.732mmol)進(jìn)行微波反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)品S25黃色固體30mg，收率19％。ESI-MS：437.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(1H，s)，8.28(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，5.59(2H，brs)，5.25(1H，s)，3.54(3H，s)，2.82-2.70(2H，m)，2.61-2.55(2H，m)，2.20-1.95(2H，m)，1.50-1.47(2H，m)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-0.94(6H，m).實(shí)施例26：化合物S26的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用乙酰乙酸異丙酯(0.03mol)，5-嘧啶甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.045mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D26黃色固體2.87g，總收率32％，ESI-MS：297.9[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D26(125mg，0.42mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(53mg，0.42mmol)與AlCl3(84mg，0.63mmol)反應(yīng)，得到化合物S26黃色固體34mg，收率29.4％。。ESI-MS：408.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(1H，s)，8.91(1H，s)，8.71(2H，s)，5.61(2H，s)，5.06(1H，s)，4.82(1H，m)，2.57(2H，m)，2.32(3H，s)，1.49(2H，t，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(6H，s)，0.88(2H，m).實(shí)施例27：化合物S27的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，2，3-二氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.045mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D27黃色固體3.04g，總收率30％，ESI-MS：337.9[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D27(150mg，0.44mmol)，4-甲基環(huán)己酮(98mg，0.88mmol)與AlCl3(117mg，0.88mmol)反應(yīng)，得到化合物S26黃色固體152mg，收率80％。。ESI-MS：432.0[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.41-7.30(2H，m)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz)，6.93(1H，s)，5.48(1H，s)，4.58(2H，brs)，3.65(3H，s)，2.74-2.69(2H，m)，2.45(3H，s)，1.82-1.60(5H，m)，1.11-1.05(3H，m).實(shí)施例28：化合物S28的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，2-甲氧基苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D28黃色固體3.74g，總收率39％，ESI-MS：312.0[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D28(150mg，0.48mmol)，4-甲基環(huán)己酮(98mg，0.88mmol)與AlCl3(117mg，0.88mmol)反應(yīng)，得到化合物S28黃色固體127mg，收率65％。ESI-MS：408.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.16(1H，t，J＝8.0)，7.10(1H，d，J＝8.0)，6.88(1H，d，J＝8.0)，5.30(1H，s)，3.88(3H，s)，3.86(2H，m)，2.64(2H，m)，2.36(3H，s)，1.98(1H，m)，1.78(2H，m)，1.32(2H，m)，1.03(6H，m).實(shí)施例29：化合物S29的合成合成路線：步驟1將2，2，6-三甲基-1，3-二惡英-4-酮(1.97g，13.9mmol)和N，N-二甲基乙醇(1.23g，13.9mmol)溶于二甲苯(30mL)中，加熱至125℃，反應(yīng)攪拌過(guò)夜，待反應(yīng)完全后，真空下濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到產(chǎn)品B29無(wú)色液體1.99g，收率83％。步驟2參照實(shí)施例1中中間體D1的合成，利用B29(0.03mol)，苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D29黃色固體6.3g，總收率65％，ESI-MS：327.2[M+H]+；ESI-MS：325.2[M-H]-。步驟3參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D29(150mg，0.46mmol)，4，4-二氟環(huán)己酮(98mg，0.88mmol)與AlCl3(117mg，0.88mmol)反應(yīng)，得到化合物S29黃色固體104mg，收率51％。ESI-MS：443.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.16-7.39(5H，m)，6.93(1H，s)，5.10(1H，s)，4.19-4.25(4H，m)，2.57-2.96(6H，m)，2.43(3H，s)，2.31(6H，s)，2.17-2.33(2H，m).實(shí)施例30：化合物S30的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D13(314mg，1.0mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S30黃色固體223.6mg，收率53％。ESI-MS：423.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.04(1H，s)，8.20(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6)，7.67(1H，d，J＝7.6)，7.42(1H，t，J＝7.6)，5.15(1H，s)，4.38(2H，s)，3.68(3H，s)，2.62-2.75(2H，m)，2.42(3H，s)，1.94-2.13(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，0.99(6H，s).實(shí)施例31：化合物S31的合成合成路線：參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D19(177mg，0.54mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(136.1mg，1.08mmol)與三氯化鋁(143mg，1.08mmol)反應(yīng)，得到化合物S31黃色固體108.3mg，收率46％。ESI-MS：437.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(1H，m)，8.05(1H，d，J＝7.6)，7.68(1H，d，J＝7.6)，7.43(1H，t，J＝7.6)，6.78(1H，s)，5.15(1H，s)，4.15(2H，m)，4.04(2H，s)，2.71-2.78(2H，m)，2.42(3H，s)，2.01-2.13(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.31(1H，t，J＝7.1)，1.02(6H，s).實(shí)施例32：化合物S32的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸異丙酯(0.05mol)，2-氯苯甲醛(0.05mol)及醋酸銨(0.10mol)和原料A(0.03mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D30黃色固體3.09g，總收率28％，ESI-MS：332.1[M+H]+；ESI-MS：330.9[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D30(331mg，1.0mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S32黃色固體276.6mg，收率63％。ESI-MS：424.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(1H，s)，7.15-7.36(4H，m)，5.18(1H，s)，5.01(2H，s)，4.79-4.84(1H，m)，2.50-2.52(2H，m)，2.30(3H，s)，1.96-2.17(2H，m)，1.49-1.52(2H，m)，1.20(3H，m)，0.94(9H，m).實(shí)施例33：化合物S33的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸異丙酯(0.03mol)，3-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D30黃色固體2.12g，總收率32％，ESI-MS：332.1[M+H]+；ESI-MS：330.9[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D31(331mg，1.0mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S33黃色固體258.0mg，收率61％。ESI-MS：424.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(1H，s)，7.47(1H，s)，7.11-7.22(3H，m)，5.40(2H，s)，5.01(1H，s)，4.79-4.84(1H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.28(3H，s)，2.16(1H，d，16.4)，1.98(1H，d，16.4)，1.46-1.50(2H，m)，1.22(3H，d，6.4)，1.09(3H，d，6.0)，0.94(6H，m).實(shí)施例34：化合物S34的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中中間體D4的合成，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，3-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.06mol)和原料A(0.02mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D32黃色固體2.17g，總收率36％，ESI-MS：302.1[M+H]+；ESI-MS：300.4[M-H]-。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D32(150.5mg，0.5mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(126mg，1.0mmol)與三氯化鋁(132mg，1.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S34黃色固體147.2mg，收率72％。ESI-MS：410.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22-7.31(1H，m)，7.14(1H，d，6.0)，7.09(1H，m)，6.88(1H，m)，5.05(1H，s)，4.10-4.23(2H，m)，4.05(2H，s)，2.68-2.73(2H，m)，2.40(3H，s)，2.01-2.15(2H，m)，1.61(2H，t，6.8)，1.28(3H，t，7.2)，1.03(3H，6，7.2).實(shí)施例35：化合物S35的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例1的路線，參照實(shí)施例4中化合物D4的合成，利用乙酰乙酸烯丙酯(0.03mol)，3-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸銨(0.072mol)和原料A(0.026mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D33黃色固體1.87g，總收率23％。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D33(313mg，1mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S35黃色固體138.9mg，收率33％。ESI-MS：422.2[M+H]+；ESI-MS：420.2[M-H]-；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.29(1H，m)，7.15(1H，m)，7.05(1H，d，J＝10.0)，6.95(1H，s)，6.87(1H，t，J＝8.0)，5.90-6.01(1H，m)，5.22-5.29(2H，m)，5.07(1H，s)，4.61(2H，m)，4.05(2H，s)，2.71-2.76(2H，m)，2.41(3H，s)，2.01-2.14(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝6.8).實(shí)施例36：化合物S36的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例29的路線，參照實(shí)施例29中化合物D29的合成，利用2，2，6-三甲基-1，3-二惡英-4-酮(0.05mol)，炔丙醇(0.05mol)，3-氟苯甲醛(0.045mol)及醋酸銨(0.08mol)和原料A(0.035mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D34黃色固體2.29g，總收率21％。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D34(311mg，1mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S36黃色固體108.9mg，收率26％。ESI-MS：420.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16-7.28(2H，m)，7.09(1H，d，J＝10.0)，6.93(1H，s)，6.89(1H，t，J＝10.0)，5.06(1H，s)，4.69-4.72(2H，m)，4.04(2H，s)，2.71-2.74(2H，m)，2.40-2.43(1H，m)，2.42(3H，s)，2.01-2.14(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝6.4).實(shí)施例37：化合物S37的合成合成路線：步驟1采用實(shí)施例29的路線，參照實(shí)施例29中化合物D29的合成，利用2，2，6-三甲基-1，3-二惡英-4-酮(0.05mol)，炔丙醇(0.05mol)，3-硝基苯甲醛(0.045mol)及醋酸銨(0.08mol)和原料A(0.035mol)經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體D35黃色固體2.25g，總收率19％。步驟2參照實(shí)施例1中S1的合成，中間體D35(338mg，1mmol)，4，4-二甲基環(huán)己酮(252mg，2.0mmol)與三氯化鋁(264mg，2.0mmol)反應(yīng)，得到化合物S37黃色固體138.3mg，收率31％。ESI-MS：447.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(1H，s)，8.04-8.07(1H，m)，7.71(1H，d，J＝10.0)，7.43(1H，t，J＝10.0)，7.02(1H，s)，5.16(1H，s)，4.73-4.77(2H，m)，4.06(2H，s)，2.72-2.77(2H，m)，2.14-2.48(1H，m)，2.47(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝1.6).實(shí)施例38：化合物S38的合成合成路線：準(zhǔn)確稱取S1(425mg，1.0mmol)、KOH(112mg，2.0mmol)溶于10ml二氯甲烷/乙腈(2∶1)中，接著向其緩慢滴加碘甲烷(170mg，1.2mmol)，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，分離得到產(chǎn)品S38淡黃色油狀物122.9mg，收率28％。ESI-MS：440.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.36(1H，dd，J＝1.6，7.6)，7.31(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.14-7.21(2H，m)，5.29(1H，s)，5.18(2H，s)，3.98-4.02(2H，m)，3.49(3H，s)，2.57-2.63(2H，m)，2.58(3H，s)，1.99-2.15(2H，m)，1.49(2H，t，6.4)，1.14(3H，t，J＝6.8)，0.93(6H，s).實(shí)施例39：利用膜片鉗技術(shù)檢測(cè)化合物對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性根據(jù)膜片鉗技術(shù)，依照以下方法，測(cè)量大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的鈣電流，由此測(cè)定本發(fā)明實(shí)施例1-38中部分化合物對(duì)L型鈣離子通道的抑制活性。實(shí)驗(yàn)方法：背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)：試劑：D-MEM/F-12Medium，Gibco；胎牛血清即FBS，Gibco；膠原酶，Sigma；聚左旋賴氨酸，Sigma；胰蛋白酶，Invitrogen；胰蛋白酶抑制劑，Sigma；背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)液：90％D-MEM/F-12、10％FBS、P/S100U/Ml；消化液，實(shí)驗(yàn)前新鮮配制：5MlD-MEM/F-12、5mg膠原酶、2.5mg胰蛋白酶。儀器：Multiclamp700B放大器，MolecularDevices，美國(guó)；DigiData1440A/DD/A轉(zhuǎn)換器，MDC，美國(guó)；Pclamp10軟件，MolecularDevices，美國(guó)；倒置顯微鏡，NikonTi-S，日本；程控微量吸管制作器DMZ-UniversalPuller，德國(guó)；程控微量吸管制作器，DMZ-UniversalPuller，德國(guó)。大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的調(diào)制方法：在戊巴比妥麻醉下將2只，140g的Wister大鼠斷頭，迅速?gòu)募棺抵蟹蛛x腰部L4-L6背根神經(jīng)節(jié)，置于解剖液PBS中；剔除神經(jīng)節(jié)上的結(jié)締組織和隔膜，將神經(jīng)節(jié)切成若干片段，置于消化液中在37℃、5％CO2的條件下處理25-30min，加入胰蛋白酶抑制劑終止消化；將消化后的細(xì)胞懸濁液在1000rpm下離心2min，移去上清液并加入培養(yǎng)液，混合均勻后處理后，再次在1000rpm下離心2min，移去上清液并加入培養(yǎng)液；將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到涂布35mm25μg/Ml的聚左旋賴氨酸的培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)2h，得到背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞供膜片鉗實(shí)驗(yàn)。分別稱取10mmol、100mmolS1、S19、S27、S29，在室溫下溶于濃度為100％的DMSO，制得濃度為100mmol/L、1000mmol/L的溶液。然后將上述DMSO溶液按照1∶1000的比例稀釋，得到最終的測(cè)試溶液。膜片鉗測(cè)試液分為細(xì)胞外溶液和習(xí)慣溶液，配比見表1、表2。表1細(xì)胞外溶液配比用CsOH調(diào)Ph7.4，滲透壓305-310毫滲量。表2吸管溶液配比用CsOH調(diào)節(jié)Ph7.3，滲透壓290-295毫滲量。吸管溶液分成若干份，用前保存于-20℃。膜片鉗測(cè)試：測(cè)試在室溫下進(jìn)行，使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，通過(guò)Multiclamp700B放大器、DigiData1440A/DD/A轉(zhuǎn)換器、1kHz的濾器，使用Pclamp10軟件控制。測(cè)試的細(xì)胞不間斷的通過(guò)灌注系統(tǒng)——生物快速溶液轉(zhuǎn)換器，RSC-160，灌注洗浴液1-2Ml/min，此過(guò)程在倒置顯微鏡下進(jìn)行，灌注點(diǎn)通過(guò)手工插入。使用程控微量吸管制作器拉出硼硅玻璃毛細(xì)管(BF150-86-10，SutterInstrumentCo.)。吸管端電阻為2-4MΩ。電壓控制序列，從-60Mv保持電位經(jīng)300ms達(dá)到0Mv，再經(jīng)60ms降回-60Mv。在測(cè)試過(guò)程中每10s重復(fù)一次此電壓控制序列。在初始記錄期間，當(dāng)峰電流達(dá)到穩(wěn)定即＜5％變化，5-10個(gè)記錄點(diǎn)時(shí)，以低濃度加入待測(cè)化合物直到峰電流再次達(dá)到穩(wěn)定5個(gè)記錄點(diǎn)，若峰電流一直沒有變化就等待5min。必要時(shí)再加入高濃度的化合物測(cè)試。每個(gè)化合物測(cè)試兩個(gè)細(xì)胞。使用Clampfit(V10.2，MolecularDevices)，Excel2003(Microsoft)和SigmaPlot進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和曲線擬合。測(cè)試化合物的抑制率。計(jì)算公式如下：[(空白電流-加入化合物后的剩余電流)/空白電流]×100％100nmol/L和1μmol/L化合物的抑制效果見表3：表3本發(fā)明提供的化合物對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物對(duì)L-型Ca2+通道有明顯的阻滯活性，部分化合物的活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物Nifedipine。實(shí)施例40：利用高內(nèi)涵篩選分析儀檢測(cè)化合物對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性利用高內(nèi)涵篩選分析儀(HCS)平臺(tái)，實(shí)時(shí)熒光法測(cè)定化合物(@10Mm，@50Mm)對(duì)KCl誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞電壓門控鈣離子內(nèi)流抑制活性，從而評(píng)價(jià)實(shí)施例1-38所制備的部分化合物對(duì)鈣離子通道抑制活性。實(shí)驗(yàn)采用Fluo-4-AM鈣離子探針在生理?xiàng)l件下，對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行負(fù)載，然后利用KCl誘導(dǎo)電壓門控鈣通道開發(fā)，鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜鈣通道內(nèi)流，與熒光探針結(jié)合產(chǎn)生熒光信號(hào)；于此同時(shí)，高內(nèi)涵記錄細(xì)胞內(nèi)實(shí)時(shí)熒光信號(hào)，反映鈣流自內(nèi)流強(qiáng)度。Fluo-4-AM本身不能被激發(fā)產(chǎn)生熒光，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞后被胞漿內(nèi)酯酶切割成Fluo-4，再與鈣離子結(jié)合后，經(jīng)488nm光激發(fā)產(chǎn)生強(qiáng)烈綠色熒光。KCl作為電壓門控鈣離子通道的激動(dòng)劑：當(dāng)K+達(dá)到一定濃度時(shí)，電壓門控鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞，與染料結(jié)合產(chǎn)生熒光。如果鈣通道被化合物抑制，則進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，熒光強(qiáng)度降低，降低程度與化合物對(duì)鈣離子通道的抑制程度相關(guān)。L型鈣離子通道屬于電壓門控鈣離子通道。本實(shí)驗(yàn)中采用的SH-SY5Y細(xì)胞，其細(xì)胞膜表面電壓門控鈣離子通道以L-型為主，故KCl誘導(dǎo)產(chǎn)生的鈣流信號(hào)大多為L(zhǎng)-型鈣通道信號(hào)。材料與儀器：1640+10％FBS+1％P/S培養(yǎng)液、胰酶均購(gòu)自Gibico。SH-SY5Y細(xì)胞來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)研究室。Fluo-4DirectTMCalciumAssayKits：購(gòu)自Invitrogen，貨號(hào)F10471。高內(nèi)涵篩選分析儀(HCS)：MolecularDevices公司，型號(hào)：Imagexpress。96孔黑板：Corning3603。KCL無(wú)機(jī)試劑(分析純)：購(gòu)自sigma，使用時(shí)配制成1M儲(chǔ)液，使用時(shí)候稀釋成250Mm應(yīng)用液。實(shí)驗(yàn)步驟染料配制過(guò)程：完全按照Fluo-4DirectTMCalciumAssayKits(Invitrogen，貨號(hào)F10471)說(shuō)明書配制好染料應(yīng)用液，簡(jiǎn)介如下：一瓶組分A(染料固體)加入10Ml組分C(緩沖液)溶解，一管組分B(Probenecid)加入1Ml組分C(緩沖液)；然后向溶解好的組分A染料中加入200μL組分B即得到2×Fluo-4-AM應(yīng)用液；按照與細(xì)胞孔對(duì)應(yīng)的孔每孔加入100μL染料應(yīng)用液到一塊新的96孔板(Corning3599)并放入HCS儀器待用。2×化合物溶液配制過(guò)程：本實(shí)驗(yàn)測(cè)定所有化合物在高濃度50μM以及低濃度10μM時(shí)對(duì)鈣通道的抑制率，具體的配藥過(guò)程如下：先將所有化合物用DMSO配制成0.01M的儲(chǔ)液，然后每個(gè)化合物用DMSO稀釋成5000μM以及1000μM兩個(gè)濃度，每個(gè)濃度再用1640完全培養(yǎng)液稀釋50倍(以DMSO作為純?nèi)軇?duì)照)即得到2×化合物溶液備用。細(xì)胞操作過(guò)程：將匯合度為90％左右的SH-SY5Y細(xì)胞胰酶消化，以20000個(gè)/孔接入96孔黑板中；培養(yǎng)24h后去掉培養(yǎng)液，每孔加入45μL上述不同濃度的2×化合物溶液(以DMSO作為純?nèi)軇?duì)照)，每個(gè)濃度設(shè)置4個(gè)復(fù)孔，具體96孔設(shè)置如表4所示：表496孔設(shè)置設(shè)置HCS自動(dòng)加樣的程序，儀器自動(dòng)每孔依次加入45μL完全按照說(shuō)明書配置好的2×Fluo-4-AM應(yīng)用液，設(shè)置參數(shù)使每孔加入染料的時(shí)間與每孔的檢測(cè)所需要的時(shí)間相同，同時(shí)使所有孔加完染料所需要的時(shí)間與染料孵育的時(shí)間相同(本實(shí)驗(yàn)染料孵育時(shí)間為30min)設(shè)置HCS程序，按照加染料的孔的順序，每孔依次加入(保證每孔染料孵育的時(shí)間相同)30μL濃度為250Mm的KCl溶液，并實(shí)時(shí)掃描每孔的熒光強(qiáng)度變化，加入KCl之前掃描10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度，F(xiàn)1、F2、F3、...F10；加入KCl之后再掃描40個(gè)時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度：F11、F12、F13、...、F50。結(jié)果處理，結(jié)果見表5取F1、F2、...F10的平均值F0，取F11、F12、F13、...F50中的最大值Fmax，記錄Δ＝Fmax-F0抑制率＝100％＊(Δ對(duì)照組-Δ給藥組)/Δ對(duì)照組表5本發(fā)明提供的化合物對(duì)L-型Ca2+通道阻滯活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物對(duì)L-型Ca2+通道有明顯的阻滯活性，部分化合物的活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物Nimodipine。實(shí)施例41：化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制活性的檢測(cè)樣品：實(shí)施例1-38所制備的部分化合物材料與儀器：AmplexRRedAcetylcholine/AcetylcholinesteraseAssayKit，A12217，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；InfiniteM200酶標(biāo)檢測(cè)儀，Tecan公司。試劑盒儲(chǔ)備液配置：一支AmplexRedreagent，ComponentA，加入200MlDMSO，ComponentB，-20℃避光保存；5×buffer，ComponentE使用時(shí)根據(jù)所需要的體積用去離子水稀釋到1×，即為1×ReactionBuffer；一支hrp，ComponentC，加入1Ml1×ReactionBuffer，分裝后-20℃保存；5Ml3.3％的H2O2，ComponentD，加入到234.1Ml去離子水中，得到20mmol/L的H2O2工作液，現(xiàn)配現(xiàn)用；一支CholineOxidase，加入600Ml1×ReactionBuffer，分裝后-20℃保存；5mgAch-cl，Componentg，加入275Ml去離子水的比例配置100mmol/LAch應(yīng)用液，現(xiàn)稱現(xiàn)配現(xiàn)用；一支AchE，加入600Ml1×ReactionBuffer，分裝后-20℃保存。化合物的配置：根據(jù)樣品質(zhì)量及分子量將化合物用DMSO配置成0.01mol/L的儲(chǔ)液；配制100×化合物濃度：即先用DMSO將化合物儲(chǔ)液配置成1000μmol/L、200μmol/L、40μmol/L、8μmol/L、1.6μmol/L、0.32μmol/L、0.064μmol/L的濃度梯度。4×AchE應(yīng)用液的配置：根據(jù)實(shí)際需要的體積按照1∶250的比例將AchE儲(chǔ)備液用1×ReactionBuffer稀釋。2×工作液的配置：根據(jù)實(shí)際需要的體積按照200μLAmplexRedreagent∶100MlHorseradishperoxidas∶100MlCholineOxidase∶10MlAch∶9590Ml1×ReactionBuffer的比例將各儲(chǔ)備液進(jìn)行混合得到2×工作液。操作過(guò)程：在設(shè)計(jì)好的96孔黑板的化合物測(cè)定孔中每孔先加入48Ml的1×ReactionBuffer，以每孔2Ml的量加入100×化合物濃度的溶液于上述化合物測(cè)定孔中，化合物每個(gè)濃度設(shè)置2個(gè)復(fù)孔；陽(yáng)性對(duì)照孔加入2MlDMSO+48Ml1×ReactionBuffer，陽(yáng)性驗(yàn)證孔直接加入100Ml20Mm的H2O2工作液，陰性對(duì)照孔加入2MlDMSO+98Ml1×ReactionBuffer，每孔均設(shè)置兩個(gè)復(fù)孔；化合物測(cè)定孔與陽(yáng)性對(duì)照孔每孔加入50Ml4×AchE應(yīng)用液，所有的孔以每孔100Ml加入2×工作液，混勻，啟動(dòng)酶促反應(yīng)，總反應(yīng)體系為200Ml，這樣得到的化合物終濃度分別為10μmol/L、2μmol/L、0.4μmol/L、0.08μmol/L、0.016μmol/L、0.0032μmol/L、0.00064μmol/L；室溫孵育30-45min。熒光檢測(cè)：在InfiniteM200酶標(biāo)檢測(cè)儀下檢測(cè)各孔在激發(fā)波長(zhǎng)540nm，發(fā)射波長(zhǎng)590nm下的熒光值，參數(shù)設(shè)置gain值選擇optimal。數(shù)據(jù)處理：計(jì)算所有給藥組和對(duì)照組的平均值，按如下公式計(jì)算抑制率：求出給藥濃度以10為底的對(duì)數(shù)值，以該對(duì)數(shù)值為橫坐標(biāo)，抑制率為縱坐標(biāo)，在origin6.0中畫圖，擬合出一條藥理學(xué)量效關(guān)系S形曲線，求出對(duì)應(yīng)50％抑制率時(shí)的藥物濃度，即為此化合物抑制乙酰膽堿酯酶活性的IC50值?；衔飳?duì)乙酰膽堿酯酶抑制活性的檢測(cè)結(jié)果見表6。表6本發(fā)明化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制活性的檢測(cè)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1，4-二氫-萘啶衍生物能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性。實(shí)施例42：化合物對(duì)原代神經(jīng)元毒性、神經(jīng)元形態(tài)及tau蛋白磷酸化的影響、實(shí)驗(yàn)試劑：神經(jīng)元完全培養(yǎng)基：Neurobasal培養(yǎng)基+B27(2％)+L-Glutamine(0.5mM)+P/S(1％)實(shí)驗(yàn)儀器：凝膠成像儀(FluorChemTM)：AlphaInnotech酶標(biāo)儀(PHERAstarFS)：BMGLABTECH酶標(biāo)板：12孔板，Costa#3513顯微鏡：OlmpusIX70實(shí)驗(yàn)方法：原代皮層神經(jīng)元細(xì)胞準(zhǔn)備頸椎脫懷孕18天的SD孕大鼠，分離的E18胎鼠的大腦皮層，剪碎腦組織成＜1mm3小粒，預(yù)冷DMEM清洗，1000rpm離心5min，棄上清；用預(yù)熱胰酶37℃消化10min，20％FBS終止消化；1000rpm離心5min，棄上清；用神經(jīng)元完全培養(yǎng)基重懸，1000rpm離心5min，棄上清；再用神經(jīng)元完全培養(yǎng)基重懸，過(guò)200目細(xì)胞篩。用神經(jīng)元完全培養(yǎng)基稀釋過(guò)篩的細(xì)胞懸液至2x105細(xì)胞/mL，接種1mL細(xì)胞懸液至預(yù)包被PDL的12孔培養(yǎng)板中，第二天半量換液，之后隔天半量換一次液，體外培養(yǎng)至第7天神經(jīng)元分化成熟，即可用于實(shí)驗(yàn)。對(duì)比化合物：已知化合物A1、A2、A3、A4的合成，合成路線參照J(rèn).Med.Chem.2009，52，2724-2732化合物配制DMSO溶解化合物，儲(chǔ)存液濃度為0.01M，-20℃保存；臨用前用DMSO依次稀釋至合適濃度，然后再用神經(jīng)元完全培養(yǎng)基稀釋成終濃度為0.01、0.1、1μM(DMSO含量0.1％)?；衔飳?duì)神經(jīng)元形態(tài)的影響神經(jīng)元體外培養(yǎng)至第7天，棄去細(xì)胞培養(yǎng)液，加入上述配好的化合物1mL/孔(12孔板)，孵育24小時(shí)后(同時(shí)設(shè)DMSO對(duì)照組)，在顯微鏡下觀察神經(jīng)元形態(tài)并拍攝神經(jīng)元形態(tài)。神經(jīng)元毒性實(shí)驗(yàn)化合物孵育24小時(shí)后，按照CellTiter-Glo說(shuō)明書加入100μL/孔試劑，震蕩10分鐘，在多功能讀板儀PHERAstarFS上讀取化合物發(fā)光值，計(jì)算神經(jīng)元相對(duì)活力，計(jì)算公式如下：神經(jīng)元相對(duì)活力(％)＝(給藥組-本底組)/(DMSO組-本底組)＊100％WesternBlot樣品制備及測(cè)定化合物孵育24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，預(yù)冷PBS清洗1次，裂解細(xì)胞，加入SDSloadingbuffer后沸水中煮10分鐘，離心待用。將上述收集的樣品進(jìn)行SDS-PAGE電泳，轉(zhuǎn)膜(NC膜)，5％脫脂牛奶室溫封閉1h，TBST洗3次，每次5min；過(guò)夜孵育一抗(1∶1000)，TBST洗3次，每次5min；孵育二抗(1∶5000)，TBST洗3次，每次5min。最后，在Alpha凝膠成像系統(tǒng)(FluorChemTM)ECL曝光成像。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物對(duì)神經(jīng)元的毒性由表7，化合物S15對(duì)原代神經(jīng)元的毒性較小，僅在1μM表現(xiàn)出細(xì)胞毒性；S1、S3、S6、S8、S32在所設(shè)置的濃度內(nèi)，未表現(xiàn)出明顯毒性；而A1、A2、A3和A4表現(xiàn)毒性較強(qiáng)外，并且A2、A3和A4在0.01μM濃度下已經(jīng)表現(xiàn)很強(qiáng)的神經(jīng)元毒性。表7化合物對(duì)原代神經(jīng)元活力的影響化合物對(duì)神經(jīng)元形態(tài)的影響由圖1，無(wú)神經(jīng)元細(xì)胞毒性化合物(如S1)在0.01～1μM濃度范圍內(nèi)，對(duì)神經(jīng)元形態(tài)沒有影響，而具較強(qiáng)細(xì)胞毒性的化合物(如A2)給藥24h后，0.1和1μM濃度條件下，神經(jīng)元軸突/樹突發(fā)生斷裂，胞體皺縮；1μM濃度條件下，神經(jīng)元形態(tài)全無(wú)。圖1化合物對(duì)原代神經(jīng)元形態(tài)的影響化合物對(duì)神經(jīng)元胞內(nèi)tau磷酸化的影響WesternBlot實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)神經(jīng)元細(xì)胞毒性化合物S1、S3、S6、S8、S15(除1μM濃度表現(xiàn)毒性外，見表1)、S32，能降低神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白磷酸化(見圖2S1、S15)。而毒性很強(qiáng)的化合物A2、A3和A4，因?yàn)閷?duì)神經(jīng)元很強(qiáng)的毒性，細(xì)胞1μM濃度時(shí)大都發(fā)生死亡，胞內(nèi)蛋白急劇減少(如圖2-A1)。圖2化合物對(duì)原代神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白磷酸的調(diào)節(jié)作用結(jié)論：綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明中的化合物是一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣通過(guò)鈣通道流入細(xì)胞的化合物，具有雙重活性。本發(fā)明化合物在對(duì)原代神經(jīng)元毒性方面，較已知化合物有明顯的優(yōu)勢(shì)，且對(duì)于老年癡呆疾病的重要生物標(biāo)記物Tau蛋白的磷酸化具有顯著的下調(diào)作用，具有重要的潛在治療價(jià)值。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。