專利名稱：新的山油柑堿化合物、其制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的山油柑堿化合物、其制備方法以及包含它們的藥物組合物。
山油柑堿是一種已經(jīng)實驗?zāi)Ｐ妥C實具有抗腫瘤活性的生物堿(J．Pharmacol．Sci．，1966，55(8)，758-768)。然而，盡管山油柑堿具有廣譜活性，但其低溶解性限制了它的生物利用率，從而不可能以注射給藥形式使用。
為此，人們對其分子進行了各種化學(xué)改性(例如見文獻J．Med．Chem．1996，39，4762-4766中所述)，并在某種程度上解決了化合物的溶解性問題。
本發(fā)明化合物(同樣為新的)具有良好的加溶特性，從而使得化合物適合以液體形式給藥。而且令人驚奇的是，它們還顯示出遠遠高于迄今所觀測到的體外和體內(nèi)活性。因此，本申請人發(fā)現(xiàn)的新類似物具有抗腫瘤特性，進而使得它們特別適合用于治療癌癥，尤其是實體瘤。
更具體講，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽 其中X和Y可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，巰基，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基，氨基(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，而其中的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身也任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或被式-NR7R8基團取代，其中的R7和R8可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，或者X和Y一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2代表-氫原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-任選被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基*式-NR7R8基團，其中R7和R8可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基，*或具有5-7個環(huán)原子且含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，-或氨基，該氨基任選被下述基團取代*一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基，該基團最終被式NR7R8基團取代，其中的R7和R8定義如上，*式-R9-NR7R8基團，其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且R7和R8可以相同或不同，彼此獨立地代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基，*直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，該基團被具有5-7個環(huán)原子且含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代，*或下式基團 其中R9如上定義，且R10代表羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R3和R4可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，A代表-CH=CH-基團或式-CH(R5)-CH(R6)-的亞乙基，其中R5和R6可以相同或不同，且彼此獨立地代表-氫原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，-芳基羰氧基，-任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或被直鏈或支鏈(C1-C6)酰基取代的氨基，-巰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基或芳硫基，或者R5和R6一起形成-基團 其中Z代表氧原子或硫原子，--O-(CH2)n-O-基團，其中n為整數(shù)1-4，包括1和4在內(nèi)，-基團 -或基團 或 其中B′代表單鍵，直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)亞鏈烯基，或者R5和R6與負載它們的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷基團或氮丙啶基團，其中氮原子被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基任選取代，其中術(shù)語“芳基”表示任選含有一個或多個相同或不同的選自如下的取代基的苯基或萘基羥基，鹵素，羧基，硝基，氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基，直鏈或支鏈二-(C1-C6)烷基氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)酰基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基。
關(guān)于可藥用酸，可提及的非限制性實例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸，乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
關(guān)于可藥用堿，可提及的非限制性實例有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R3和R4為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，且R3和R4可以相同或不同。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R2為直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或為被一個或兩個上面定義的取代基任選取代的氨基，而且有利地為被式-R9-NR7R8基團取代的氨基，其中R9如上定義，R7和R8可以相同或不同，并代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
有利地是，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為這樣一些式(Ⅰ)化合物，其中A代表-CH=CH-基團，或式-CH(R5)-CH(R6)-基團，其中R5和R6代表羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，或者R5和R6一起形成基團 特別適宜的本發(fā)明優(yōu)選化合物為下述式(Ⅰ)化合物*-(±)順式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮，*-順式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮，*-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，*-6-(二乙基氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，*-(±)-順式-二乙酰氧基-6-(二乙基氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
優(yōu)選化合物的異構(gòu)體、N-氧化物以及如果合適的話它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽構(gòu)成了本發(fā)明的完整部分。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)的3-氨基-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定義同式(Ⅰ)，與式(Ⅲ)的間苯三酚化合物反應(yīng) 其中R代表氫原子，羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， 其中X、Y和R的定義如上，隨后將所得的式(Ⅳ)化合物在堿性條件下在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中用式(Ⅴ)的炔處理 其中Hal代表鹵原子，且R3和R4如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ／a)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R，R3和R4定義如上，·或者使式(Ⅵ)的3-鹵代-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定義同式(Ⅰ)，且Hal代表鹵原子，如氯或溴，與式(Ⅶ)的氨基-苯并吡喃化合物反應(yīng) 其中R3和R4如式(Ⅰ)所定義，且R的定義同上，同樣得到式(Ⅰ／a)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R，R3和R4如上定義，式(Ⅰ／a)化合物中氮原子通過與烷基鹵或硫酸二烷基酯在脫質(zhì)子試劑(如氫化鈉)存在下在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)進行任意取代，由此得到式(Ⅰ／b)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R，R3和R4如上定義，而R′1則代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／b)化合物可以與烷基化劑(如硫酸二烷基酯)、?；瘎?如乙酸酐)反應(yīng)，或者在弗瑞德-克來福茨反應(yīng)條件下處理，從而產(chǎn)生式(Ⅰ／c)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R′1，R3和R4定義如上，且R′2代表被式(Ⅰ)中定義的式NR7R8基團任選取代的烷氧基，或者R′2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，式(Ⅰ／c)化合物例如當R′2代表烷氧基時，可任意地用式(Ⅷ)的氨基化合物進行處理HNRaRb(Ⅷ)其中Ra代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，Rb代表烷基，基團R9-NR7R8(其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基)，雜環(huán)亞烷基(其中術(shù)語亞烷基和雜環(huán)的含義同式(Ⅰ))，或 其中R9和R10如式(Ⅰ)中所定義，產(chǎn)生式(Ⅰ／d)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R′1，R3，R4，Ra和Rb如上定義，式(Ⅰ／a)-(Ⅰ／d)化合物的總和構(gòu)成了式(Ⅰ／e)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4的含義與式(Ⅰ)中的一般定義相同，式(Ⅰ／e)化合物可以a)⇒]]>與還原劑反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(Ⅰ／f)化合物，其為式Ⅰ化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，b)⇒]]>或者在極性介質(zhì)中，在4-甲基嗎啉N-氧化物存在下與四氧化鋨反應(yīng)，得到式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，所述式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物也可以如下所述分別得到以化合物(Ⅰ／e)為原料，使用被金雞納生物堿二取代的吡啶或酞嗪型手性配位體(如二氫奎寧及其右旋非對映異構(gòu)體二氫奎尼定)進行手性合成，尤其是進行不對稱順式二羥基化，式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物的總和構(gòu)成了式(cis-Ⅰ／h)的順式-二醇化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，該式(cis-Ⅰ／h)的順式-二醇化合物任意地在2-丁酮存在下與N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生式(cis-Ⅰ／i)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，而Z代表氧原子或硫原子，c)⇒]]>或者在極性介質(zhì)中與高錳酸鉀反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅸ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，將式(Ⅸ)化合物置于例如存在NaBH4的還原條件下，從而產(chǎn)生式(Ⅰ／j)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，式(Ⅰ／j)和(cis-Ⅰ／h)化合物的總和構(gòu)成了式(Ⅰ／k)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，式(Ⅰ／k)化合物*與式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反應(yīng) 其中B′如式(Ⅰ)所定義，且W代表鹵原子或羥基，產(chǎn)生式(Ⅰ／l)化合物 它為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，*或者與直鏈(C1-C6)烷基二鹵化物反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／m)化合物， 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和n如上定義，*或者與式R11-OH的醇反應(yīng)，其中R11代表支鏈或直鏈(C1-C6)烷基，得到式(Ⅰ／n)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R1定義如上，在弱堿如吡啶存在下，用式(R12CO)2O的酸酐(其中R12代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或上面定義的芳基)酯化式(Ⅰ／n)化合物的醇官能團，得到式(Ⅰ／o)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R11和R12如上定義，*或者在銀鹽存在下與式R′11-Ⅰ的烷基碘反應(yīng)，其中R′11代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，從而得到式(Ⅰ／p)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R′1定義如上，式(Ⅰ／p)化合物的醇官能團用式(R′12CO2)O的酸酐(其中R′12代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或上面定義的芳基)酯化，產(chǎn)生式(Ⅰ／q)化合物， 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R′1和R′12如上定義，*或者在堿如三乙胺存在下與式(R12CO2)O的酸酐直接反應(yīng)，以便得到式(Ⅰ／r)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R12如上定義，該化合物可在相同操作條件下再與式(R′12CO2)O的酸酐反應(yīng)，得到式(Ⅰ／s)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R12和R′12如上定義，R12和R′12這兩個基團彼此相同或不同，*或者在酸介質(zhì)中脫水，得到式(Ⅻ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，在NaBH4存在下還原式(Ⅻ)化合物，產(chǎn)生式(Ⅰ／t)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3和R4如定義，d)⇒]]>或者與過酸如間-氯過苯甲酸反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／u)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，用氫氧化銨或伯或仲胺任選地處理式(Ⅰ／u)化合物，根據(jù)所用試劑性質(zhì)生成式(Ⅰ／v)和／或(Ⅰ／v′)化合物，它們?yōu)槭?Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Rc和Rd代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／v′)化合物也可以按如下得到直接以式(Ⅰ／k)化合物為原料，通過用NaN3處理產(chǎn)生中間體疊氮化物，繼而在鈀存在下進行氫化，從而得到其中Rc和Rd代表氫原子的式(Ⅰ／v′)化合物，式(Ⅰ／v)和(Ⅰ／v′)化合物可以*當Rc和Rd代表氫原子時，例如，與N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，分別產(chǎn)生式(Ⅰ／w)和(Ⅰ／w′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Z代表氧原子或硫原子(這取決于所用試劑性質(zhì))，*或者與上述式(Ⅺ)WO2C-B′-CO2W的化合物反應(yīng)，分別生成式(Ⅰ／x)和(Ⅰ／x′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，*或者在三乙胺存在下與二溴化三苯膦反應(yīng)，生成式(Ⅰ／y)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Re代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，e)⇒]]>或者在過氧化氫存在下與NaN3反應(yīng)，接著用例如三正丁基氫化錫還原，產(chǎn)生式(Ⅰ／z)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，式(Ⅰ／z)化合物隨后可任意地在亞磷酸二苯酯存在下與二氧化碳反應(yīng)，以得到式(Ⅰ／aa)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，式(Ⅰ／a-z)，(Ⅰ／g′)，(Ⅰ／v′-x′)，(Ⅰ／aa)和(cis Ⅰ／h-Ⅰ／i)的化合物構(gòu)成了本發(fā)明化合物的總和，如果合適的話，按照常規(guī)純化技術(shù)對它們加以純化，并且如果需要的話，可以按照常規(guī)分離方法分離成它們的各種異構(gòu)體，以及如果需要的話將它們轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物和如果合適的話轉(zhuǎn)化成它們與可藥用酸或堿的加成鹽。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物是市售化合物，或者按照常規(guī)有機合成方法制得，并且對于式(Ⅶ)化合物，可以根據(jù)Chem．Ber．1978，191，439中所述條件制備。有關(guān)式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物間縮合反應(yīng)的闡述尤其可參見綜述《雜環(huán)》，1992，34(4)，799-806。
式(Ⅰ)化合物具有特別有價值的抗腫瘤性質(zhì)。它們對多種細胞系顯示出優(yōu)越的體外細胞毒性，并對細胞周期具有作用，而且它們也是體內(nèi)活性的。還有，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新化合物的活性和效力大大高于參比化合物山油柑堿。此外，它們還具有可溶特性，從而能夠通過靜脈途徑施用。這些化合物的特有性能使得它們能夠在醫(yī)療上作為抗腫瘤劑使用。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其僅包括作為活性成分的至少一種式(Ⅰ)化合物、其旋光異構(gòu)體、N-氧化物或與可藥用酸或堿的加成鹽，或者還包括一種或多種惰性無毒的可藥用賦形劑或載體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可特別提及的為適合口服、非腸道(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、鼻內(nèi)、直腸、舌下、眼內(nèi)或呼吸道途徑給藥的那些，尤其是片劑、糖錠劑、舌下片劑、軟明膠膠囊、硬膠囊劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮用凝膠劑、可注射或可飲用制劑、氣霧劑、眼用或鼻用滴劑等。
所用劑量根據(jù)患者的年齡和體重、給藥方式、疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及任何相關(guān)治療而變化，其范圍為每天0．5mg-500mg，可單劑量或多劑量給藥。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但它們并不以任何方式限制本發(fā)明。
所用起始物質(zhì)是已知產(chǎn)物或用已知方法制得。
各實施例和制備例中所述化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)按照常規(guī)分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振等)進行了測定。實施例16-羥基-3，3-二甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步驟A1，3-二羥基-5，12-二氫-苯并[b]吖啶-12-酮將3．5g 1，3，5-三羥基苯和62．5mg對-甲苯磺酸加到5g 3-氨基-2-萘甲酸的50ml庚-1-醇溶液內(nèi)。攪拌下，利用迪安-斯塔克裝置保持混合物回流48小時，然后真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物通過硅膠層析(洗脫劑環(huán)己烷／丙酮90／10)。分離出的產(chǎn)物用環(huán)己烷／丙酮混合物結(jié)晶，得到5．2g預(yù)期產(chǎn)物。步驟B6-羥基-3，3-二甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮惰性氣氛下，2g無水碳酸鉀加到2g步驟A產(chǎn)物在50ml無水二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)。65℃攪拌15分鐘后，加入2．4g無水碘化鉀和4．4g 3-氯-3-甲基-1-丁炔，并在65℃維持反應(yīng)混合物24小時，然后在130℃維持1小時30分鐘。冷卻后，水解溶液，接著用二氯甲烷萃取。合并的有機相依次用水和1M氫氧化鉀溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析后(環(huán)己烷／丙酮90／10洗脫)，分離得到1．10g預(yù)期產(chǎn)物。熔點225℃。實施例26-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步驟C0℃及惰性氣氛下，向0．5g實施例1產(chǎn)物在20ml無水二甲基甲酰胺的溶液內(nèi)緩慢加入0．16g氫化鈉，15分鐘后，再加入0．65 ml硫酸二甲酯(6當量)。1小時后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用硫酸鈉干燥，隨后真空蒸發(fā)。硅膠層析(環(huán)己烷／丙酮98／2)分離得到0．42g預(yù)期產(chǎn)物。熔點188℃。實施例36-羥基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例2步驟C的方法，僅使用1．5當量氫化鈉和2當量硫酸二甲酯。熔點138℃實施例4(±)-順式-1，2-二羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮將溶在3．8ml 2-甲基-2-丙醇內(nèi)的2．5％四氧化鋨加到2g實施例2產(chǎn)物和0．9g 4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物在40ml叔丁醇／四氫呋喃／水混合物(10／3／1)的溶液內(nèi)。室溫反應(yīng)2天后，加入105mlNaHSO3飽和溶液，攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。硅膠層析(二氯甲烷／甲醇95／5)分離得到1．3g預(yù)期產(chǎn)物。熔點194℃實施例5(±)-順式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮將0．33g實施例4的產(chǎn)物加到0．82ml吡啶和0．82 ml乙酸酐的冷溶液內(nèi)。室溫下放置6天后，將反應(yīng)混合物倒在冰上。有沉淀形成并將其濾出，水洗，然后在真空下干燥。得到0．36g預(yù)期產(chǎn)物。熔點163℃．實施例6(±)-順式-1，2-二苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用苯甲酸酐作為反應(yīng)試劑。實施例7順式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮0．24g N，N′-羰基二咪唑加到0．12g實施例4的產(chǎn)物在5ml 2-丁酮的溶液內(nèi)。在氫氣氛下回流3小時后，用5％碳酸鈉水溶液水解反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮。硅膠層析(二氯甲烷／丙酮∶2／1)分離得到0．75g預(yù)期產(chǎn)物。熔點176℃實施例86-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮將4ml N，N-二甲基乙二胺加到0．15g實施例2的產(chǎn)物中。在惰性氣氛和70℃下反應(yīng)5天后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得殘留物通過硅膠層析(環(huán)己烷／乙酸乙酯80／20)，從而分離得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點油狀物質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z428(M+H)+實施例96-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用N，N-二甲基丙二胺作為反應(yīng)試劑。熔點油狀物質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z442(M+H)+實施例106-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用N，N-二乙基丙二胺作為反應(yīng)試劑。熔點油狀物質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z470(M+H)+實施例116-[(3-嗎啉-4-基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用4-(3-氨基丙基)嗎啉作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z484(M+H)+實施例126-[(2-嗎啉-4-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用4-(2-氨基乙基)嗎啉作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z470(M+H)+實施例136-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用1-(2-氨基乙基)哌啶作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z468(M+H)+實施例14(±)-反式-1，2-二羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步驟D1-氧代-2-羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮室溫下，將8．1g高錳酸鉀稀釋在30ml水中的溶液緩慢加到3．5g實施例2產(chǎn)物的50ml丙酮溶液內(nèi)。2小時后，減壓濃縮溶液。然后將殘留物與硅膠混合，并通過硅膠層析(二氯甲烷／甲醇98／2)，使其中存在的少量實施例4化合物與預(yù)期產(chǎn)物分離。步驟E(±)-反式-1，2-二羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮0．45g NaBH4加到1g步驟D所得化合物在30ml甲醇的溶液內(nèi)。0℃反應(yīng)1小時后，升溫反應(yīng)混合物至室溫，蒸除溶劑，殘留物通過硅膠層析(二氯甲烷／甲醇95／5)，分離得到預(yù)期產(chǎn)物。實施例15(±)-順式-1，2-二羥基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例8的化合物作為反應(yīng)底物。實施例16(±)-順式-9-甲氧基-6，6，17-三甲基-3，4，5a，10，17，17c-六氫-2H，6H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚烯并(dioxepino)[2′，3′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，4，10-三酮依照實施例5的方法，使用實施例4的化合物作為反應(yīng)底物和使用?；６茸鳛榉磻?yīng)試劑。實施例17順式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例17的方法，使用實施例15的化合物作為反應(yīng)底物。實施例18(±)-順式-1，2-二羥基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例10的化合物作為反應(yīng)底物。實施例19(±)-順式-1，2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例18的化合物作為反應(yīng)底物。實施例20(±)-順式-1-羥基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮0．125g苯甲酸酐加到0．2g實施例4化合物在3ml吡啶的溶液中。室溫攪拌36小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物通過硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯／甲苯70／30)。實施例21(±)-順式-1-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮2．5ml乙酸酐加到0．1g實施例20的化合物在2．5ml吡啶中的溶液內(nèi)。室溫反應(yīng)12小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷)分離得到預(yù)期產(chǎn)物。實施例22(±)-1-氨基-2-羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步驟1(±)-1-疊氮基-2-羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮室溫下，將3ml三氟乙酸緩慢加到0．15g實施例4化合物和0．5gNaN3在6ml氯仿中的溶液內(nèi)。攪拌12小時后，加入一當量NaN3，在室溫下進一步反應(yīng)12小時。然后依次用水和氯化鈉飽和溶液洗滌反應(yīng)混合物，并用硫酸鈉干燥。硅膠層析(二氯甲烷／甲醇95／5)分離得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟2(±)-1-氨基-2-羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮將含0．2g步驟1的化合物、0．09gPd／C和5ml乙醇的溶液在氫氣氛下室溫攪拌48小時。然后濾除催化劑，在真空下濃縮濾液。硅膠層析(二氯甲烷／甲醇95／5)所得殘留物，分離得到所需產(chǎn)物。實施例237-甲氧基-4，4，15-三甲基-1，3a，4，8，15，15c-六氫-2H-苯并[b][1，3]噁唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例22的化合物作為反應(yīng)底物。實施例246-(二乙氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用N，N-二乙基氨基乙基胺作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z456(M+H)+實施例256-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮氮氣氛下，將一當量氫化鈉和一當量2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽加到0．2g實施例3的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)。70℃反應(yīng)48小時后，冷卻反應(yīng)混合物，然后倒入80ml冰水內(nèi)，用二氯甲烷萃取。經(jīng)洗滌和MgSO4干燥后，減壓蒸發(fā)溶液。硅膠層析(乙酸乙酯／環(huán)己烷80／20)分離得到預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z429(M+H)+實施例266-(二甲氨基丙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例25的方法，使用3-氯-N，N′-二甲基丙胺鹽酸鹽作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z443(M+H)+實施例276-(二乙氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例25的方法，使用2-二乙氨基乙基氯鹽酸鹽作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z457(M+H)+實施例286-[(2-嗎啉-4-基)乙氧基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例25的方法，使用4-(2-氯乙基)嗎啉的鹽酸鹽作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z471(M+H)+實施例296-[(甲氧基羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并B]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮氬氣氛下，將含200mg實施例2化合物和10當量2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽以及15m1二甲基甲酰胺的溶液的溫度控制在70℃。3天后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠層析所得殘留物(乙酸乙酯／環(huán)己烷85／15)，從而分離得到預(yù)期產(chǎn)物。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z429(M+H)+實施例306-[(乙氧羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例29的方法，使用2-氨基乙酸乙酯作為反應(yīng)試劑。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z443(M+H)+實施例316-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例29的方法，使用4-氨基丁酸作為反應(yīng)試劑。然后將如此得到的產(chǎn)物置于有甲醇鈉存在的酯化條件下。質(zhì)譜(DIC／NH3)m／z457(M+H)+實施例326-[(甲氧羰基)丁基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例31的方法，使用5-氨基戊酸作為第一反應(yīng)試劑。實施例33順式-6-(二甲氨基丙基氨基)-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例9的化合物作為反應(yīng)底物。實施例34順式-6-[(2-嗎啉-4-基)乙基氨基]-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例12的化合物作為反應(yīng)底物。實施例35順式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例13的化合物作為反應(yīng)底物。實施例36反式-6-(二甲氨基乙基氨基)-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例14，步驟D和E的方法，使用實施例8的化合物作為反應(yīng)底物。實施例37順式-6-(二甲氨基乙氧基)-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例25的化合物作為反應(yīng)底物。實施例38順式-6-(二甲氨基丙氧基)-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例26的化合物作為反應(yīng)底物。實施例39順式-6-[(2-嗎啉-4-基)乙氧基]-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例28的化合物作為反應(yīng)底物。實施例40順式-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-1，2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例29的化合物作為反應(yīng)底物。實施例41順式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-1， 2-二羥基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例31的化合物作為反應(yīng)底物。實施例42順式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例33的化合物作為反應(yīng)底物。實施例43順式-1， 2-二乙酰氧基-6-[(2-嗎啉-4-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例34的化合物作為反應(yīng)底物。實施例44(順式)-1， 2-二乙酰氧基-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例35的化合物作為反應(yīng)底物。實施例45(反式)-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例36的化合物作為反應(yīng)底物。實施例46順式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例37的化合物作為反應(yīng)底物。實施例47順式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙氧基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例38的化合物作為反應(yīng)底物。實施例48順式-1，2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例40的化合物作為反應(yīng)底物。實施例49順式-1，2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例41的化合物作為反應(yīng)底物。實施例50順式-7-(二甲氨基丙基氨基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例33的化合物作為反應(yīng)底物。實施例51順式-6-[(2-嗎啉-4-基)乙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例34的化合物作為反應(yīng)底物。實施例52順式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例35的化合物作為反應(yīng)底物。實施例53順式-6-(二甲氨基乙氧基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例37的化合物作為反應(yīng)底物。實施例54順式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照實施例7的方法，使用實施例41的化合物作為反應(yīng)底物。實施例55順式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-2-硫代(thioxo)-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照實施例7的方法，使用N，N′-硫代羰基二咪唑作為反應(yīng)試劑。實施例56順式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4，4，15-三甲基-2-硫代-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照實施例55的方法，在第一步中使用實施例15的化合物作為反應(yīng)底物。實施例571，2-二氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮該產(chǎn)物是實施例22化合物合成過程中形成的聯(lián)產(chǎn)品，在硅膠層析實施例22產(chǎn)物時分離得到。實施例587-甲氧基-4，4，15-三甲基-1，2，3，3a，4，8，15，15c-八氫-苯并[b]咪唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮按照四面體通訊(Tetrahedron Lett．)1974，1191中所述的條件處理實施例57的化合物。實施例597-甲氧基-4，4，15-三甲基-2-硫代-1，3a，4，8，15，15c-六氫-2H-苯并[b][1，3]噁唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照實施例55的方法，使用實施例22的化合物作為反應(yīng)底物。實施例609-甲氧基-6，6，17-三甲基-1， 3，4，5a，6，10，17，17c-八氫-2H-苯并[b][1，4]氧氮雜庚因并(oxazepino)[3′，2′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，4，10-三酮依照實施例16的方法，使用實施例22的化合物作為反應(yīng)底物。實施例6110，11-二氯-6-羥基-3，3-二甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例1，步驟A和B的方法，在步驟A中使用3-氨基-6，7-二氯-2-萘甲酸作為反應(yīng)底物。實施例6210，11-二氯-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例2的方法，使用實施例61的化合物作為反應(yīng)底物。實施例63順式-10，11-二氯-1， 2-二羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例62的化合物作為反應(yīng)底物。實施例646-羥基-9，12-二甲氧基-3，3-二甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例1，步驟A和B的方法，在步驟A中使用3-氨基-5，8-二甲氧基-萘甲酸作為反應(yīng)底物。實施例656，9，12-三甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例2的方法，使用實施例64的化合物作為反應(yīng)底物。實施例6610，11-二叔丁基-6-羥基-3，3-二甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例1，步驟A和B的方法，在步驟A中使用3-氨基-6，7-二叔丁基萘甲酸作為反應(yīng)底物。實施例6710，11-二叔丁基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例2的方法，使用實施例66的化合物作為反應(yīng)底物。實施例68順式-10，11-二叔丁基-1，2-二羥基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例4的方法，使用實施例67的化合物作為反應(yīng)底物。實施例69順式-1，2-二乙酰氧基-10，11-二叔丁基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例5的方法，使用實施例68的化合物作為反應(yīng)底物。實施例7010，11-二叔丁基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照實施例8的方法，使用實施例67的化合物作為反應(yīng)底物。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究抗腫瘤活性以％T／C表示
表2示出了最佳劑量時所獲得的抗腫瘤活性。表2對P388細胞系的抗腫瘤活性
實施例7的產(chǎn)物在此模型中的活性甚高，而山油柑堿則僅有少量活性。2-對人結(jié)腸癌HT29的抗腫瘤活性HT29細胞系由ATCC(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，USA)提供。通過皮下途徑將腫瘤細胞接種于雌性裸Swiss小鼠(每只動物107個細胞)。然后取出腫瘤并切成碎片，通過皮下途徑移植到裸小鼠上。當腫瘤體積達到50-100mm3后，將小鼠分成含8只動物(對照組)或6只動物(處理組)的實驗組(第0天)。通過i．v．途徑給藥產(chǎn)物，每周一次，連續(xù)三周。每周測量腫瘤兩次，并按下式計算腫瘤體積體積(mm3)=長度(mm)x寬度2(mm2)／2結(jié)果表示如下
其中V0和Vt分別表示初始體積和測量時間t時的體積。
表3示出了實施例5化合物在最佳劑量時所獲得的抗腫瘤活性表3對HT29細胞系的抗腫瘤活性
實施例5的化合物能夠抑制HT29腫瘤的生長，這種腫瘤對抗腫瘤劑一般不太敏感。所述化合物在此模型中具有很高活性，第32天(即第一次給藥后18天)時的抑制率為83％。實施例73藥物組合物片劑每片含10mg的1000片片劑配方
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽 其中X和Y可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，巰基，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基，氨基(任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，而其中的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身也任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或被式-NR7R8基團取代，其中的R7和R8可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，或者X和Y一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2代表-氫原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-任選被下列基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基*式-NR7R8基團，其中R7和R8可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基，*或具有5-7個環(huán)原子且含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，-或氨基，該氨基任選被下述基團取代*一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基，該基團最終被式-NR7R8基團取代，其中的R7和R8定義如上，*式-R9-NR7R8基團，其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且R7和R8可以相同或不同，彼此獨立地代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基，*直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，該基團被具有5-7個環(huán)原子且含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)取代，*或下式基團 其中R9如上定義，且R10代表羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R3和R4可以相同或不同，且彼此獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，A代表-CH=CH-基團或式-CH(R5)-CH(R6)-的亞乙基，其中R5和R6可以相同或不同，且彼此獨立地代表-氫原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，-芳基羰氧基，-任選被一個或兩個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或被直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈陌被?，-巰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基或芳硫基，或者R5和R6一起形成-基團 或 其中Z代表氧原子或硫原子，--O-(CH2)n-O-基團，其中n為整數(shù)1-4，包括1和4在內(nèi)，-基團 -或基團 或 其中B′代表單鍵，直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)亞鏈烯基，或者R5和R6與負載它們的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷基團或氮丙啶基團，其中氮原子被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基任選取代，其中術(shù)語“芳基”表示任選含有一個或多個相同或不同的選自如下的取代基的苯基或萘基羥基，鹵素，羧基，硝基，氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基，直鏈或支鏈二-(C1-C6)烷基氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)?；椭辨溁蛑ф?C1-C6)烷基羰氧基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征是R3和R4可以相同或不同，且代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征是R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，或為被一個或兩個權(quán)利要求1中所定義的取代基任選取代的氨基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或3的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征是R2代表被式-R9-NR7R8基團取代的氨基，其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、N-氧化物、以及它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征為A代表-CH=CH-基團或式-CH(R5)-CH(R6)-的基團，其中R5和R6代表羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，或者R5和R6一起形成基團
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(Ⅰ)化合物，所述化合物為(±)-順式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(Ⅰ)化合物，所述化合物為順式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氫-4H-苯并[b][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(Ⅰ)化合物，所述化合物為6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(Ⅰ)化合物，所述化合物為6-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氫-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(Ⅰ)化合物，所述化合物為(±)-順式-二乙酰氧基-6-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氫-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
11．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征是·使式(Ⅱ)的3-氨基-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定義同式(Ⅰ)，與式(Ⅲ)的間苯三酚化合物反應(yīng) 其中R代表氫原子，羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(Ⅳ)化合物 其中X、Y和R的定義如上，隨后將所得的式(Ⅳ)化合物在堿性條件下在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中用式(Ⅴ)的炔處理 其中Hal代表鹵原子，且R3和R4如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ／a)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R，R3和R4定義如上，·或者使式(Ⅵ)的3-鹵代-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定義同式(Ⅰ)，且Hal代表鹵原子，如氯或溴，與式(Ⅶ)的氨基-苯并吡喃化合物反應(yīng) 其中R3和R4如式(Ⅰ)所定義，且R的定義同上，同樣得到式(Ⅰ／a)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 式(Ⅰ／a)化合物中氮原子通過與烷基鹵或硫酸二烷基酯在脫質(zhì)子試劑如氫化鈉存在下在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)進行任意取代，由此得到式(Ⅰ／b)化合物， 其中X，Y，R，R3和R4如上定義，而R′1則代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／b)化合物可以與烷基化劑如硫酸二烷基酯、?；瘎┤缫宜狒磻?yīng)，或者在弗瑞德-克來福茨反應(yīng)條件下處理，從而產(chǎn)生式(Ⅰ／c)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R′1，R3和R4定義如上，且R′2代表被式(Ⅰ)中定義的式NR7R8基團任選取代的烷氧基，或者R′2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰氧基，式(Ⅰ／c)化合物例如當R′2代表烷氧基時，可任意地用式(Ⅷ)的氨基化合物進行處理HNRaRb(Ⅷ)其中Ra代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，Rb代表烷基，基團R9-NR7R8(其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基)，雜環(huán)亞烷基(其中的術(shù)語亞烷基和雜環(huán)具有與式(Ⅰ)中相同的含義)，或 其中R9和R10如式(Ⅰ)中所定義，產(chǎn)生式(Ⅰ／d)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R′1，R3，R4，Ra和Rb如上定義，式(Ⅰ／a)-(Ⅰ／d)化合物的總和構(gòu)成了式(Ⅰ／e)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4的含義與式(Ⅰ)中的一般定義相同，式(Ⅰ／e)化合物可以a)⇒]]>與還原劑反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／f)化合物，其為式Ⅰ化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，b)⇒]]>或者在極性介質(zhì)中，在4-甲基嗎啉N-氧化物存在下與四氧化鋨反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，所述式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物也可以如下所述分別得到以化合物(Ⅰ／e)為原料，使用被金雞納生物堿二取代的吡啶或酞嗪型手性配位體，如二氫奎寧及其右旋非對映異構(gòu)體二氫奎尼定進行手性合成，尤其是進行不對稱順式二羥基化，式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物的總和構(gòu)成了式(cis-Ⅰ／h)的順式-二醇化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，該式(cis-Ⅰ／h)的順式-二醇化合物任意地在2-丁酮存在下與N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，產(chǎn)生式(cis-Ⅰ／i)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，而Z代表氧原子或硫原子，c)⇒]]>或者在極性介質(zhì)中與高錳酸鉀反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅸ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，將式(Ⅸ)化合物置于例如存在NaBH4的還原條件下，從而產(chǎn)生式(Ⅰ／j)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，式(Ⅰ／j)和(cis-Ⅰ／h)化合物的總和構(gòu)成了式(Ⅰ／k)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，式(Ⅰ／k)化合物*與式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反應(yīng) 其中B′如式(Ⅰ)中定義，且W代表鹵原子或羥基，產(chǎn)生式(Ⅰ／l)化合物 它為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，*或者與直鏈(C1-C6)烷基二鹵化物反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／m)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和n如上定義，*或者與式R11-OH的醇反應(yīng)，其中R11代表支鏈或直鏈(C1-C6)烷基，得到式(Ⅰ／n)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R1定義如上，在弱堿如吡啶存在下，用式(R12CO)2O的酸酐(其中R12代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或上面定義的芳基)酯化式(Ⅰ／n)化合物的醇官能團，得到式(Ⅰ／o)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R11和R12如上定義，*或者在銀鹽存在下與式R′11-Ⅰ的烷基碘反應(yīng)，其中R′11代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，從而得到式(Ⅰ／p)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R′1定義如上，式(Ⅰ／p)化合物的醇官能團用式(R′12CO2)O的酸酐(其中R′12代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或上面定義的芳基)酯化，產(chǎn)生式(Ⅰ／q)化合物， 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R′1和R′12如上定義，*或者在堿如三乙胺存在下與式(R12CO2)O的酸酐直接反應(yīng)，以得到式(Ⅰ／r)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R12如上定義，該化合物可在相同操作條件下再與式(R′12CO2)O的酸酐反應(yīng)，得到式(Ⅰ／s)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R12和R′12如上定義，R12和R′12這兩個基團彼此相同或不同，*或者在酸介質(zhì)中脫水，得到式(Ⅻ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，在NaBH4存在下還原式(Ⅻ)化合物，產(chǎn)生式(Ⅰ／t)化合物 其為式(Ⅰ)化合物的一種特例，其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，d)⇒]]>或者與過酸如間-氯過苯甲酸反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／u)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，用氫氧化銨或伯或仲胺任意地處理式(Ⅰ／u)化合物，根據(jù)所用試劑性質(zhì)生成式(Ⅰ／v)和／或(Ⅰ／v′)化合物，它們?yōu)槭?Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Rc和Rd代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／v′)化合物也可以按如下得到直接以式(Ⅰ／k)化合物為原料，通過用NaN3處理產(chǎn)生中間體疊氮化物，繼而在鈀存在下進行氫化，從而得到其中Rc和Rd代表氫原子的式(Ⅰ／v′)化合物，式(Ⅰ／v)和(Ⅰ／v′)化合物可以*當Rc和Rd代表氫原子時，例如，與N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，分別產(chǎn)生式(Ⅰ／w)和(Ⅰ／w′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Z代表氧原子或硫原子，這取決于所用試劑的性質(zhì)，*或者與上述式(Ⅺ)WO2C-B′-CO2W的化合物反應(yīng)，分別生成式(Ⅰ／x)和(Ⅰ／x′)化合物，它們是式(Ⅰ)化合物的特例 其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，*或者在三乙胺存在下與二溴化三苯膦反應(yīng)，生成式(Ⅰ／y)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，且Re代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，e)⇒]]>或者在過氧化氫存在下與NaN3反應(yīng)，接著用例如三正丁基氫化錫還原，產(chǎn)生式(Ⅰ／z)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，式(Ⅰ／z)化合物隨后可任意地在亞磷酸二苯酯存在下與二氧化碳反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ／aa)化合物，其為式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定義，式(Ⅰ／a-z)，(Ⅰ／g′)，(Ⅰ／v′-x′)，(Ⅰ／aa)和(cis Ⅰ／h-Ⅰ／i)的化合物構(gòu)成了本發(fā)明化合物的總和，如果合適的話，按照常規(guī)純化技術(shù)對它們加以純化，并且如果需要的話，可以按照常規(guī)分離方法分離成它們的各種異構(gòu)體，以及如果需要的話將它們轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物和如果合適的話轉(zhuǎn)化成它們與可藥用酸或堿的加成鹽。
12．藥物組合物，僅包括作為活性成分的權(quán)利要求1-10中任一項的至少一種化合物，或者還包括一種或多種惰性無毒的可藥用賦形劑或載體。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，包括至少一種用于治療癌癥的權(quán)利要求1-10中任一項的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中X和Y代表氫原子,鹵原子,羥基,巰基,氰基,硝基,烷基,烷氧基,三鹵代烷基,任選取代的氨基,亞甲二氧基或亞乙二氧基,R
文檔編號C07D498/14GK1282332SQ9881242
公開日2001年1月31日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者M·考奇, F·蒂爾萊奎因, S·米歇爾, G·阿塔西, A·皮埃爾, B·裴弗, P·里納德 申請人:阿迪爾公司